bloedplaatjes zijn kleine (2-3 µm in diameter) anucleaire, zeer gespecialiseerde cellen die het best bekend zijn voor hun rol in hemostase en trombose. Zij nemen in een diverse waaier van pathofysiologische processen, met inbegrip van angiogenese, tumorgroei en metastase, ingeboren en adaptieve immune reacties, en chronische ontsteking–geassocieerde pathologieën zoals atherosclerosis1 deel. Bloedplaatjes spelen een belangrijke rol in alle stadia van atherosclerotische laesieontwikkeling: initiatie, progressie en stabiliteit2., Met name, hebben deze cellen een cruciale rol in atherotrombose en de daaropvolgende scherpe cardiovasculaire gebeurtenissen die door plaquebreuk of erosie worden veroorzaakt. Controle van de reactiviteit van bloedplaatjes wordt beschouwd als een belangrijk doel bij de preventie van acute cardiovasculaire voorvallen en wordt momenteel bereikt door remming van de activering, aggregatie of beide van bloedplaatjes2,3.,
bloedplaatjes worden geproduceerd door middel van een uniek en zeer ongebruikelijk proces waarbij de zeer grote (tot 50-60 µm in diameter) polyploïde precursor cel, de zogenaamde megakaryocyt, schuurt (of, volgens een alternatieve hypothese, desintegreert in) bloedplaatjes. Dit proces komt vooral in beendermerg voor, waar megakaryocyten lange cytoplasmic processen in vasculaire sinusoids4 uitbreiden. Normaal gesproken zijn megakaryocyten goed voor een zeer laag percentage beenmergcellen. De verhoogde vraag naar bloedplaatjes stimuleert de megakaryocytenproductie in het beenmerg, wat leidt tot een verhoogde bloedplaatjesgeneratie., De veranderingen die tot dysregulation van megakaryocyte productie leiden kunnen tot of overproductie van bloedplaatjes, zoals in essentiële trombocytose, of strenge trombocytopenie in Voorwaarden zoals aangeboren amegakaryocytic trombocytopenia leiden 5. Beide voorwaarden kunnen levensbedreigend zijn: trombocytopenie kan leiden tot de dood als gevolg van een verhoogd risico op bloeden, en trombocythemie kan de dood door een verhoogd risico van myocardiaal infarct en occlusieve beroerte veroorzaken. Wegens zijn vertalend potentieel, is de verordening van megakaryocyte productie een zeer actief gebied van onderzoek., De productie van megakaryocyten wordt geregeld door meerdere groeifactoren, waarvan trombopoietin het signaleren via zijn receptor c-MPL het bekendste en waarschijnlijk het belangrijkste is.
terwijl trombocytemie een minder bekende risicofactor voor trombose is, is een verstoord lipoproteïne-en cholesterolmetabolisme een belangrijke risicofactor voor atherosclerose-geassocieerde trombose. Cholesterol is een belangrijke component van het celmembraan, en zijn concentratie daar heeft een diepgaand effect op de membraanassemblage van signalerende eiwitcomplexen en, bijgevolg, op celfunctie., Dienovereenkomstig, hebben zoogdiercellen complexe terugkoppelmechanismen geëvolueerd om een voldoende levering van cholesterol te verzekeren maar zijn bovenmatige accumulatie te verhinderen. Bij dyslipidemie en / of chronische ontsteking, falen deze homeostatische mechanismen in cellen zoals macrofagen in atherosclerotische laesies. Dit kan leiden tot een accumulatie van macrofagen in de slagaderwand en tot atherosclerotische laesie progressie, daaropvolgende uiteindelijke breuk of erosie—waardoor atherotrombose., Interessant genoeg is ook aangetoond dat dyslipidemie het risico op fatale trombotische voorvallen verhoogt door de reactiviteit van bloedplaatjes via verschillende mechanismen2 te verhogen.
in dit nummer van Nature Medicine, Murphy et al.6 verbind nu twee schijnbaar afzonderlijke onderzoeksgebieden, plaatjesproductie en cholesterolmetabolisme, en openbaart een eerder onbekend mechanisme waardoor megakaryopoiese wordt geregeld., Zij tonen aan dat een verstoord cholesterolmetabolisme in megakaryocyten-precursorcellen kan leiden tot hun verhoogde proliferatie, de uitbreiding van de megakaryocytenpool en trombocytemie in omstandigheden waarin de concentratie van low-density lipoproteïne (LDL, een drager van ‘slechte’ cholesterol) in de circulatie aanzienlijk wordt verhoogd. Dit resulteert in een verhoogd risico op trombose en versnelde ontwikkeling van atherosclerose in een muismodel van de ziekte.
De nieuwe bevindingen van Murphy et al.,6 zijn gebaseerd op studies uit de afgelopen twee decennia die hebben geleid tot een beter begrip van de mechanismen van reverse cholesterol transport en cellulaire cholesterol efflux, en dus van cholesteroloverbelasting in cellen, met name in macrofagen7. In het bijzonder impliceerden deze studies meerdere leden van een familie van sterk geconserveerde cellulaire transmembrane proteã nen, ATP-bindende cassette (ABC) transporters, in cellulaire lipidenhandelproces8,9., Bijvoorbeeld, zijn twee proteã nen van deze familie, ABCA1 en ABCG1, verantwoordelijk voor het grootste deel van de efflux van de macrofaagcholesterol aan of eiwitacceptoren zoals apoA-I en apoE of high-density lipoprotein (HDL, een drager van ‘goed’ cholesterol). De cruciale rol van ABC transporters in de celfunctie en fysiologie is duidelijk uit de pathologieën geassocieerd met mutaties van genen die coderen leden van deze familie.,
een ander lid van de familie, ABCG4, kan de efflux van cellulair cholesterol naar HDL bevorderen, maar tot voor kort had niemand overtuigend de biologische rol van ABCG4 aangetoond. Murphy et al.6 Nu bieden nieuwe inzichten in de functie van ABCG4, en deze bevindingen zijn afkomstig van een andere recente interessante ontdekking. Een halve eeuw lang was bekend dat er een sterk klinisch verband bestaat tussen een hoog aantal leukocyten in het bloed en een negatief resultaat van cardiovasculaire gebeurtenissen10., Hoewel deze verbinding theoretisch kan worden verklaard door leukocytose gewoon een marker van ontsteking, studies in dieren suggereren dat leukocytose kan worden veroorzaakt door dyslipidemie en dan direct bijdragen aan atherosclerose en trombose. Enkele jaren geleden begonnen Alan Tall en zijn collega ‘ s het verband te ontrafelen tussen hypercholesterolemie, cellulaire cholesterol efflux en leukocytose., In een reeks elegante studies, toonden zij aan dat deficiënte die cholesterolefflux door de afwezigheid van uitdrukking van ABCA1 en ABCG1 wordt veroorzaakt tot uitgesproken leukocytose toe te schrijven aan een dramatische uitbreiding van de stam en de vooroudercelpopulatie in het bot marrow11,12 leidt. Deze studies leidden tot de conclusie dat de traditionele rollen van HDL en ABC transporters in cholesterol efflux mechanistisch verbonden zijn met bekende anti-inflammatoire en immunosuppressieve functies van HDL.
Murphy et al.,6 tonen nu aan dat een defect in cholesterol efflux veroorzaakt door ABCG4 deficiëntie in het beenmerg leidt tot trombocytose, een protrombotisch fenotype en versnelde atherosclerose bij atherosclerose-gevoelige hyperlipidemische LDL receptor–deficiënte muizen. Verrassend genoeg was ABCG4 afwezig in bloedplaatjes en in atherosclerotische laesies. In plaats daarvan, vonden de auteurs dat ABCG4 hoogst in beenmerg megakaryocyte voorlopercellen werd uitgedrukt., In de afwezigheid van ABCG4 vertoonden deze cellen een defecte uitstroom van cholesterol naar HDL, verhoogde celoppervlakexpressie van de trombopoietinreceptor (C-MPL), verhoogde proliferatie en megakarypoiese (Fig. 1). Mechanistisch toonden de auteurs aan dat deze effecten kunnen worden verklaard door de verminderde activiteit van de cholesterol – gevoelige Src familie kinase Lyn en onderbreking van een negatieve-feedback lus onderdrukken expressie van c-MPL in de afwezigheid van ABCG4. Van klinisch belang, Murphy et al.,6 toonde aan dat HDL–infusies het aantal bloedplaatjes bij LDL-receptordeficiënte muizen en in een muismodel van myeloproliferatief neoplasma op een abcg4-afhankelijke manier verminderden, wat sterk suggereert dat HDL-infusies een nieuwe aanpak kunnen bieden voor het beheersen van trombocytose en het voorkomen van trombotische voorvallen die gepaard gaan met verhoogde trombocytenproductie.
ABCG4 in megakaryocytenvoorlopercellen controleert de celproliferatie door middel van cholesterolefflux. Murphy et al.,6 tonen nu aan dat ABCG4 cholesterol efflux naar HDL bevordert in megakaryocyten voorloper cellen (MPC ‘ s), vermindert de concentratie van cholesterol in hun membranen en voorkomt trombopoietin (TPO)–C-MPL signalering door het bevorderen van C-MPL afbraak. In afwezigheid van ABCG4 zijn trombopoietineexpressie en MPC-proliferatie verhoogd, wat leidt tot overproductie van megakaryocyten en bloedplaatjes. Dit bevordert op zijn beurt atherosclerose en versnelde trombose.
Deze studie kan ook een nieuwe benadering suggereren voor de behandeling van trombocytengerelateerde cardiovasculaire voorvallen., De huidige strategieën zijn meestal gebaseerd op de directe remming van de bloedplaatjesfunctie en omvatten bloedplaatjes cyclo-oxygenase-1-remmer, bloedplaatjes ADP-receptorantagonisten en antagonisten van bloedplaatjes fibrinogeenreceptorintegrine aIIbß3. Er is echter nog steeds behoefte aan alternatieve benaderingen die meer gebaseerd zijn op de inductie van veranderingen in plaatjesproductie en fysiologie, wat belangrijke gebeurtenissen zijn die leiden tot coronaire arteriële occlusie2, 3. Het nadeel van de aanpak voorgesteld door het werk van Murphy et al.,6 is dat het een intraveneuze infusie van recombinant HDL of lipidenvrije apoA-I vereist, die in de circulatie snel wordt omgezet in HDL. Echter, nieuwe experimentele orale medicijnen, hetzij die stimuleren apoA-I productie of apoA-I mimetica, worden al getest in menselijke proeven en kunnen deze beperking te overwinnen. Een andere interessante mogelijkheid is om het effect van tolimidon, een oraal biologisch beschikbare allosterische lyn kinase activator, op trombocytose bij patiënten te beoordelen., Aangezien ABCG4 een beperkt weefselexpressiepatroon heeft, kan het ook van belang zijn om te testen of de omgekeerde benadering, namelijk de remming van de ABCG4-functie door specifieke blokkerende antilichamen, megakaryopoëse kan bevorderen en het aantal bloedplaatjes kan verhogen bij patiënten met trombocytopenie bij wie behandeling met recombinant humaan trombopoietine geen voordeel toonde. Het valt nog te bezien of deze ‘goede cholesterol’ behandeling kan worden toegepast buiten zijn potentiële rol in atherosclerose regressie.