Anti-mitochondriale autoantilichamen (AMA) zijn een kenmerkende autoantilichaam van primaire galcholangitis (PBC), formeel bekend als primaire biliaire cirrose (1), en worden gedetecteerd in sera van 95% van de patiënten met PBC, terwijl ze nauwelijks worden gevonden bij patiënten met andere aandoeningen, waaronder auto-immuunziekten (2,3). Op basis van deze hoge specificiteit en gevoeligheid van AMA voor de diagnose van PBC, klinische praktijk richtlijnen uit de VS, Europa en Japan zijn het sterk eens met de diagnosecriteria van PBC (4-6)., Namelijk, kan de diagnose van PBC worden gemaakt als een patiënt minstens twee van drie punten ontmoet; chronische verhoging van cholestatische enzymen, aanwezigheid van AMA, en histologische bevindingen consistent met PBC. Zelfs bij patiënten bij wie AMA niet wordt aangetroffen in sera met routinemethode zoals indirecte immunofluorescentie met behulp van rattenlever -, nier-en maagweefselsecties, kan AMA worden gedetecteerd met andere methoden met een hoge gevoeligheid zoals ELISA of immunoblotting met behulp van recombinante mitochondriale eiwitten als antigenen (7,8)., Aldus, is de opsporing van AMA een robuust keurmerk van PBC, en daarom is het niet verwonderlijk dat de onderzoekers worden verleid om te overwegen dat AMA geen eenvoudige biomarker van PBC is maar nauw met etiologie van de ziekte verwant is.
AMA zijn gericht tegen mitochondriale eiwitten bekend als 2-oxozuurdehydrogenase complexe familie, gelegen aan de binnenmembraan, voornamelijk bestaande uit pyruvaat dehydrogenase complex-E2 (PDC-E2), vertakte keten 2-oxozuurdehydrogenase complex-E2 (BCOADC-E2), en oxoglutaraat dehydrogenase-E2 (OGDC-E2) (9,10)., De productie van AMA wijst duidelijk op tolerantieafbraak tegen deze autoantigenen op zowel B-cel als T-celniveau. PDC-E2-specifieke CD4+ T-cellen worden geaccumuleerd in de lever van patiënten met PBC (11). Bovendien worden mitochondriale antigeenspecifieke T-cellen gedetecteerd bij AMA-negatieve PBC-patiënten, wat suggereert dat afbraak van tolerantie tegen mitochondriale autoantigenen aanwezig is ongeacht de AMA-status (12)., Aan de andere kant, mitochondrial autoantigens alomtegenwoordig bestaan over het hele lichaam en zijn verborgen in celmembranen, terwijl het goed wordt erkend dat kleine tot middelgrote gal epitheliale cellen (BECs) uitsluitend worden beschadigd door auto-immuunreacties in PBC. Waarom zijn b-en T-cellen specifiek gericht op mitochondriale antigenen verantwoordelijk voor galgang letsel, niet het opwekken van andere weefselschade?
in 2009, Lleo et al. een sleutel verstrekt om dit mysterie met betrekking tot weefselspecificiteit op te lossen (13)., Zij vonden immunologisch actieve PDC-E2 werd gevonden om ongewijzigd binnen apoptotic blebs van menselijke intrahepatische BECs te lokaliseren, maar niet binnen blebs van diverse andere epitheliaale cellijnen. Aldus AMA zijn toegankelijk voor de mitochondrial autoantigens binnen apoptotic blebs, zonder penetratie in de cel. Later toonden ze ook aan dat contact van AMA met PDC-E2 binnen apoptotische blebs (apotopen) resulteerde in duidelijk intense ontstekingscytokines productie met behulp van macrofagen (14)., Deze geavanceerde experimenten gaven duidelijk een aanwijzing om de ontbrekende schakel tussen de aanwezigheid van AMA en etiologie van PBC te ontrafelen.
dan zou een volgende vraag de volgende zijn: ontwikkelen alle individuen die AMA seropositief zijn PBC? Het is bekend dat AMA af en toe aantoonbaar is bij gezonde personen (15,16), of bij patiënten met andere auto-immuunziekten of niet-auto-immuunziekten (17,18). Als de aanwezigheid van AMA noodzakelijk en voldoende zou zijn om PBC uit te lokken, ontwikkelen deze gezonde individuen of patiënten met andere ziekten onvermijdelijk PBC op de lange termijn., De resultaten van de follow-up studie voor deze individuen en patiënten zijn tegenstrijdig geweest, mogelijk als gevolg van het ontwerp van de studies; vrij oude studie, retrospectieve aard, kleine populatie, en uitgevoerd in beperkt gebied.in een recent nummer van The Hepatology, Dahlqvist et al. publiceerde een grootschalige, prospectieve studie om longitudinale resultaten van AMA-positieve individuen te verduidelijken, zonder vastgestelde diagnose van PBC (19)., In dit werk voerden de auteurs een landelijk netwerk uit van 63 immunologische laboratoria in heel Frankrijk, en identificeerden 1.318 positieve AMA-tests bij 1.318 patiënten gedurende 1 jaar. Ze vroegen de voorschrijvende artsen om klinische gegevens van deze patiënten te sturen en uiteindelijk verkregen 720 patiënten met een exploiteerbare medische datasets. Van de 720 patiënten waren 216 (30%) patiënten al gediagnosticeerd met PBC, 275 (38%) nieuw gediagnosticeerd met PBC en 229 (32%) patiënten zonder vastgestelde diagnose van PBC., Hun belangrijkste aandacht werd besteed aan deze 229 patiënten, AMA-positief maar zonder PBC, en zij verkregen verder follow-upgegevens van 92 (40%) onder 229 patiënten . Zeer interessant is dat de ontwikkeling van PBC werd gemeld bij slechts 9 (10%) van de 92 patiënten, en het 5-jaars incidentiepercentage van het ontwikkelen van PBC was 16%. Terwijl geen enkele patiënt aan PBC overleed, was het 5-jaars totale overlevingspercentage echter 75%, significant slechter in vergelijking met 90% in een leeftijd/geslacht overeenkomende Franse controle (P<0,05).
natuurlijk zijn er verschillende kritieken met betrekking tot deze studie., Ten eerste werd bij 229 AMA-positieve patiënten zonder een diagnose van PBC leverbiopsie gedaan bij slechts 28 patiënten (19%). Zoals vermeld, vereist de diagnose van PBC minstens twee van de drie punten; chronische verhoging van cholestatische enzymen, ama positiviteit, en histologische bevindingen. Als AMA aantoonbaar is bij een bepaalde patiënt, maar de cholestatische leverenzymen in serum binnen de normale limiet liggen, zijn histologische bevindingen van de lever onvermijdelijk nodig om PBC te diagnosticeren of uit te sluiten., Onder 221 patiënten die seropositief voor AMA waren maar geen kans hadden om een histologische diagnose te stellen, kunnen patiënten met PBC aanwezig zijn. Ten tweede is dit een prospectieve studie, maar de follow-upgraad (40%) was zeer laag. Een verscheidenheid van vooroordelen kan gaan gemengd—sommige patiënten kunnen worden geraadpleegd naar tertiaire centra na vaststelling van de diagnose PBC, of zou kunnen sterven als gevolg van complicaties afgeleid van PBC. Ten derde werd, zoals de auteurs terecht hebben opgemerkt, de persistentie van AMA in de tijd niet geëvalueerd., In de klinische praktijk wordt detectie met hoge titers gevolgd door het verdwijnen van AMA af en toe waargenomen bij sommige patiënten, vooral tijdens het klinische verloop van infectieziekten. Het is redelijk om aan te nemen dat sommige patiënten die AMA seropositief waren bij het begin van de behandeling seronegatief werden tijdens de follow-up. PBC is een chronische en verraderlijke ziekte met een lange progressietijd en daarom is de observationele periode in deze studie (gemiddeld 4 jaar) mogelijk niet voldoende., De hogere sterfte van deze populaties, die een verband suggereert tussen de aanwezigheid van AMA en niet-leverziekten die tot sterfte leiden, is een ander mysterie.
niettemin levert deze grootschalige prospectieve studie ons belangrijke informatie op in termen van etiologie van PBC. Het relatief lage ontwikkelingspercentage van PBC, 16% na 5 jaar, geeft duidelijk aan dat de aanwezigheid van AMA absoluut noodzakelijk is, maar niet voldoende, voor de ontwikkeling van PBC. Het is waar dat AMA een cruciale rol speelt in de etiologie van PBC, maar er lijkt een ontbrekende schakel tussen AMA en PBC., Prospectieve, multicenter, grootschalige klinische studies, waarbij continu ama seropositieve patiënten die een tekort aan PBC aangetoond door leverbiopsie, worden ingeschreven, zijn noodzakelijk om dit verband te verduidelijken. Dit is ook belangrijk om de vraag op te lossen of de aanwezigheid van AMA echt geassocieerd is met niet-leversterfte, verhoogd uit de studie van Dahlqvist et al. in de hepatologie.