Abstract
achtergrond en doel. Progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML) is een slopende ziekte van het centrale zenuwstelsel veroorzaakt door het alomtegenwoordige polyomavirus JC (JCV) in immunogecompromitteerde gastheren. In de afgelopen jaren is een nieuwe subpopulatie van patiënten met een risico op PML ontstaan, als gevolg van het groeiende gebruik van immunomodulerende of immunosuppressieve therapieën bij auto-immuunziekten zoals multiple sclerose (MS)., De anti – JCV antilichaamindex wordt gebruikt als stratificatiehulpmiddel bij het beoordelen van het risico om PML te ontwikkelen. Het doel van deze studie was de prevalentie van anti-JCV-antilichamen in de MS-populatie in Cyprus retrospectief te beschrijven. Methode. We verzamelden retrospectief de demografische gegevens van 214 MS-patiënten in Cyprus die werden gescreend op anti-JCV-antilichamen met behulp van de STRATIFY JCV™ assay tussen September 2011 en juni 2018., Logistische regressieanalyse werd gebruikt om het effect van demografische variabelen op seropositiviteit te onderzoeken, en bivariate tests werden gebruikt om de associatie tussen demografische kenmerken en JCV AI index te beoordelen. Resultaat. In totaal werden 214 MS-patiënten in Cyprus getest. De algemene prevalentie van anti-JCV-antilichamen was 45,8% (95% betrouwbaarheidsinterval 37,2% -55,8%). We konden geen significant verband leggen tussen seropositiviteit en toenemende leeftijd of geslacht. In de subgroepanalyse van met natalizumab behandelde patiënten was het jaarlijkse seroconversiepercentage 4,5%. Conclusie., De totale seroprevalentie van anti-JCV-antilichamen bij MS-patiënten in Cyprus die gebruik maakten van de STRATIFY JCV-assay was lager dan het wereldwijd gerapporteerde gemiddelde. Hoewel eerder gemeld, in onze studie, was de seropositiviteit van het anti-JCV-antilichaam niet geassocieerd met toenemende leeftijd of geslacht.
1. Progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML) is een verwoestende ziekte van het centrale zenuwstelsel, die voor het eerst werd beschreven bij patiënten met hematologische maligniteiten in 1958 . In 1971, werd het polyomavirus JC (JCV) geïdentificeerd als etiologische agent .,
JCV is een alomtegenwoordig virus, waarbij de seroprevalentie van anti-JCV-antilichamen varieert van 39% tot 91%, afhankelijk van de steekproefgrootte, de methodologie van de assay en de demografische gegevens van de bestudeerde populatie . JCV is zeer specifiek voor mensen. Er is slechts één belangrijk serotype, maar er zijn minstens zeven belangrijke genotypen .
de mechanismen van JCV-infectie bij mensen zijn niet volledig begrepen, maar aangenomen wordt dat het virus een subklinische infectie veroorzaakt en in een latente toestand blijft bij gezonde proefpersonen ., Echter, in de immuungecompromitteerde gastheer, zoals bij patiënten met HIV of lymfoïde maligniteiten, kan JCV-reactivering een lytische vernietiging van oligodendrocyten veroorzaken, resulterend in PML .
De JCV virusdeeltjes worden verondersteld te worden ingenomen of geïnhaleerd en infecteren aanvankelijk de endotheelcellen van de nier, waardoor een aanhoudende of latente subklinische infectie ontstaat. Op een gegeven moment kan JCV ontsnappen in de perifere circulatie en cellen van hematopoëtische afstamming infecteren, zoals B-cellen., Met behulp van hematogene routes kan JCV dan het centrale zenuwstelsel binnendringen en een lytische infectie van de oligodendrocyten veroorzaken . JCV kan ook worden gedetecteerd in reactieve astrocyten en macrofagen. Het meest prominente kenmerk van de JCV-infectie in de hersenen is demyelinisatie .
de grootste populatie met risico op PML is de HIV+ – patiënten. Hoewel de introductie van gecombineerde antiretrovirale therapie leidde tot een significante afname van de incidentie van PML, werd ongeveer 80% van de 9675 PML-gevallen in de Verenigde Staten tussen 1998 en 2005 toegeschreven aan HIV., De op een na grootste populatie, bestaande uit ongeveer 10% van de PML-gevallen in dezelfde periode, was patiënten met hematologische maligniteiten .
In de afgelopen jaren is een nieuwe populatie ontstaan die risico loopt op het ontwikkelen van PML als gevolg van het toenemende gebruik van immunosuppressieve en immunomodulerende behandelingen voor auto-immuunziekten . Hoewel van een significant aantal geneesmiddelen bekend is dat ze PML veroorzaken , wordt natalizumab, een monoklonaal antilichaam dat wordt gebruikt bij de behandeling van relapsing-remitting multiple sclerose en van de ziekte van Crohn met een matig tot ernstig risico, geassocieerd met een bijzonder hoog risico ., De risicofactoren voor het ontwikkelen van natalizumab-geassocieerde PML zijn een langere duur van de behandeling met natalizumab, voorafgaand gebruik van immunosuppressiva en een hoge anti-JC-virus antilichaamindex .
in de grootste tot op heden multinationaal epidemiologisch onderzoek (JEMS-onderzoek) naar de seropositiviteit van anti-JCV-antilichamen bij MS met in totaal 7724 MS-patiënten uit 10 landen, was de algemene prevalentie van anti-JCV-antilichamen 57,1%. De prevalentie nam toe met de leeftijd en was lager bij vrouwen. Hoewel de prevalentie per land verschilde, kon geen duidelijk geografisch patroon worden opgewekt ., Een recente systematische beoordeling van de wereldwijde prevalentie van JCV-antilichamen bij MS-en neuromyelitis optica-patiënten, interessant, vond ook prevalentie 57,1% .
het primaire doel van de huidige studie is het beschrijven van de prevalentie van anti-JCV-antilichamen bij MS-patiënten in Cyprus.
2. Methoden
De studie werd goedgekeurd door het Cyprus National Bioethics Committee.,
we beoordeelden retrospectief de database van MS-patiënten die werden gescreend op anti-JCV-antilichamen in het Cyprus Institute of Neurology and Genetics (CING) in Cyprus gedurende de periode tussen September 2011 en juni 2018. De CING is een tertiair verwijzingscentrum voor MS in Cyprus, waar de meerderheid van MS-patiënten op het eiland worden opgevolgd.
Anti-JCV antilichaamtest werd uitgevoerd met behulp van de tweestaps enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA), STRATIFY JCV™, die als de gouden standaard wordt beschouwd . Demografische gegevens (leeftijd en geslacht) en antilichaamindex werden ook geëvalueerd., De prevalentie van Anti-JCV-antilichamen werd geschat als het aantal patiënten met aantoonbaar anti-JCV-antilichaam als percentage van alle geteste patiënten.
beschrijvende statistieken werden berekend voor het hele cohort en onafhankelijk voor de seropositieve patiënten. De prevalentie van JCV-seropositiviteit werd algemeen en voor verschillende demografische groepen geschat. Univariate logistic regression analysis with anti-JVC seropositivity as the outcome werd gebruikt om het effect van demografische variabelen op seropositivity te onderzoeken., Ook werd de associatie tussen demografische kenmerken en JCV AI index onderzocht met behulp van de Kruskal–Wallis test voor continue variabelen en Fisher ‘ s exacte test voor categorische variabelen. Voor alle statistische tests werd de nominale significantie ingesteld op . Ten slotte werd het seroconversiepercentage berekend voor patiënten die met natalizumab werden behandeld, voor de gehele duur van hun klinische follow-up (van hun baseline JCV AI-index tot de laatst geregistreerde afspraak).
3. Resultaten
in totaal werden 214 MS-patiënten getest., De indicatie voor screening was om het risico te stratificeren voor patiënten die op het punt stonden of al behandeld werden met natalizumab of andere immunomodulerende behandelingen.
de totale prevalentie van anti-JCV-antilichamen was 45,8% (95% betrouwbaarheidsinterval (BI): 37,2% -55,8%). De gemiddelde leeftijd van alle patiënten was 38,5 jaar. Het percentage vrouwelijke geteste patiënten was 67,3% (Tabel 1). Vanwege onvolledige gegevens werden vier patiënten uitgesloten van alle leeftijdsgerelateerde statistieken en analyses.,
de prevalentie van anti-JCV-antilichamen nam niet significant toe met de leeftijd toen de leeftijd werd behandeld als een continue variabele (gemiddelde leeftijd ± Sdnegatief vs.positief: 37,7 ± 10,9 vs. 39,6 ± 10,4;). Er was echter een significant verschil wanneer de <29-jarige leeftijdsgroep werd vergeleken met de 40-49-jarige leeftijdsgroep () (figuur 1). Een seropositiviteitspercentage van 35,6% werd waargenomen in de groep patiënten <29 jaar oud en 36,4% in de groep patiënten >60 jaar oud., Het hoogste percentage seropositiviteit werd gedocumenteerd in de groep patiënten tussen 40 en 49 jaar oud met 57,4%. De prevalentie van anti-JCV-antilichamen was hoger bij vrouwen dan bij mannen (47,9% vs.41,4%), maar dit was niet statistisch significant (figuur 1).
(a)
b)
(a)
b)
De gemiddelde leeftijd van de seropositieve patiënten met anti-JCV-antilichamen was 39,6 jaar en 70,4% was vrouw (Tabel 2). Negenenveertig van de 98 seropositieve patiënten hadden een onbekende index. De meeste van de 49 overige patiënten (75,5%) hadden een hoge antilichaamindex met AI > 1,5 (Tabel 2); Er werd echter geen significant verband gevonden tussen de antilichaamindex en leeftijd of geslacht (Tabel 3).
in onze subgroepanalyse van 121 met natalizumab behandelde patiënten, 14 patiënten (11.,6%) seroconversie heeft ondergaan van negatief naar positief gedurende de hele follow-up periode (gemiddelde follow-up: 3,10 persoonsjaren, SDfollow-up: 1,96 persoonsjaren), wat overeenkomt met een jaarlijkse omrekeningskoers van 4,5%. Bovendien ondergingen 5 patiënten (4,1%) in dezelfde periode positieve tot negatieve seroconversie en vertoonden nog eens 5 patiënten (4,1%) alternatieve seroconversie (Tabel 4). Geen enkele patiënt in onze cohort ontwikkelde PML.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||
|
≠informatie niet beschikbaar, omdat verschillende voorvallen per patiënt (alternatieve seroconversies) het niet mogelijk maken een specifieke follow-up tijd toe te wijzen, waardoor de berekening van een jaarlijkse omrekeningskoers onmogelijk wordt.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||
4., Discussie
Dit is de eerste studie in een nieuwe populatie MS-patiënten in Cyprus. De totale prevalentie van 45,8% anti-JCV-antilichamen bij MS-patiënten in Cyprus is een van de laagst Geregistreerde in vergelijking met eerdere onderzoeken waarbij de JCV-seroprevalentie werd beoordeeld met behulp van de STRATIFY JCV-assay.
eerdere studies meldden een verband tussen seropositiviteit en toenemende leeftijd en mannelijk geslacht . In die studies verschilde de anti-JCV-prevalentie aanzienlijk per land, zonder identificeerbaar geografisch patroon., Ook leek de duur van de ziekte of het type en het behandelingsregime geen invloed te hebben op de anti-JCV-status. In onze studie werd geen significant verband tussen leeftijd en geslacht gevonden. Hoewel de geografische variatie in blootstelling aan JCV goed gedocumenteerd is, blijven de redenen voor de lage prevalentie in Cyprus onduidelijk en moeten verder worden onderzocht. Bovendien liet onze subgroepanalyse van met natalizumab behandelde patiënten een jaarlijks seroconversiepercentage van 4,5% zien dat significant lager is dan het gerapporteerde jaarlijkse percentage in de literatuur .
onze studie had verschillende beperkingen., Het aantal patiënten in onze studie (n = 214) is relatief klein om statistisch significante conclusies te trekken, die het gebrek aan associatie tussen leeftijd en geslacht kunnen verklaren dat eerder in de literatuur werd gerapporteerd. Echter, met ingang van 2013, De Cyprus populatie was 858.000 met een totaal van 1700 MS-patiënten; daarom, terwijl 214 patiënten is een kleine steekproef in absolute aantallen, het wordt beschouwd als representatief voor de MS-populatie van het hele eiland.,
ons onderzoek was ook gevoelig voor selectiebias omdat al onze patiënten voor of tijdens de behandeling met (meestal) natalizumab of andere immunomodulerende behandelingen werden getest op JCV-antilichamen op risicostratificatie en geen willekeurige steekproef waren die werd geselecteerd uit de gehele ms-Cypriotische cohort. We geloven echter niet dat de selectiebias de resultaten significant beïnvloedde, aangezien eerdere studies geen verband aan het licht brachten tussen de duur van de ziekte of andere klinische kenmerken en de JCV-prevalentie .,
hoewel ons begrip van JCV-en PML-pathogenese de afgelopen jaren aanzienlijk is toegenomen, zijn er nog steeds veel vragen onbeantwoord en is zeker meer onderzoek nodig. De nauwgezette studie van gastheergenetica en omgevingsfactoren in geografische regio ‘ s met verschillende JCV-seroprevalentie zou de identificatie van potentiële vermijdbare risicofactoren geassocieerd met JCV-infectie en bijgevolg met PML mogelijk kunnen maken.,
samengevat ligt de prevalentie van anti-JCV-antilichamen bij MS-patiënten in Cyprus aan de onderzijde van het spectrum in vergelijking met de prevalentie van de wereldpopulatie, maar binnen de eerder gemelde verwachte spreiding. Er is meer onderzoek nodig om de redenen te identificeren voor de verschillende JCV-prevalentie in verschillende geografische regio ‘ s, waaronder de lagere prevalentie in Cyprus.