12 klinische farmacologie
12.1 werkingsmechanisme
Alfuzosine is een selectieve antagonist van post-synaptische alfa1-adrenoreceptoren, die zich bevinden in de prostaat, blaasbasis, blaashals, prostaatcapsule en prostaat urethra.
12.2 farmacodynamiek
de symptomen geassocieerd met benigne prostaathyperplasie (BPH) zoals urinefrequentie, nycturie, zwakke stroom, aarzeling en onvolledige lediging zijn gerelateerd aan twee componenten, anatomisch (statisch) en functioneel (dynamisch)., De statische component is gerelateerd aan de prostaatgrootte. De grootte van de prostaat alleen correleert niet met de ernst van de symptomen. De dynamische component is een functie van de gladde spiertonus in de prostaat en de capsule, de blaashals en de blaasbasis evenals de prostaatplasbuis. De gladde spiertonus wordt gereguleerd door alfa-adrenerge receptoren. Alfuzosine vertoont selectiviteit voor alfa1-adrenerge receptoren in de onderste urinewegen., Blokkade van deze adrenoreceptoren kan leiden tot gladde spieren in de blaashals en prostaat te ontspannen, wat resulteert in een verbetering van de urinestroom en een vermindering van de symptomen van BPH.
cardiale elektrofysiologie
het effect van 10 mg en 40 mg alfuzosine op het QT-interval werd geëvalueerd in een dubbelblind, gerandomiseerd, placebo en actief-gecontroleerd (moxifloxacine 400 mg), 4-weg cross-over single dose studie bij 45 gezonde blanke mannelijke proefpersonen in de leeftijd van 19 tot 45 jaar. Het QT-interval werd gemeten ten tijde van de piekplasmaconcentraties van alfuzosine., De dosis van 40 mg alfuzosine werd gekozen omdat deze dosis hogere bloedspiegels oplevert dan die welke worden bereikt bij gelijktijdige toediening van 400 mg UROXATRAL en ketoconazol. Tabel 3 geeft een samenvatting van het effect op niet-gecorrigeerde QT en het gemiddelde gecorrigeerde QT-interval (QTc) met verschillende correctiemethoden (Fridericia, populatiespecifieke en onderwerpspecifieke correctiemethoden) op het moment van de piekplasmaconcentraties van alfuzosine. Van geen van deze correctiemethoden is bekend dat zij valider zijn. De gemiddelde verandering van de hartslag geassocieerd met een dosis van 10 mg alfuzosine in dit onderzoek was 5.,2 slagen / minuut en 5,8 slagen / minuut met 40 mg alfuzosine. De verandering in hartslag met moxifloxacine was 2,8 slagen/minuut.
het QT-effect bleek groter voor 40 mg in vergelijking met 10 mg alfuzosine. Het effect van de hoogste dosis alfuzosine (vier maal de therapeutische dosis) die werd onderzocht, bleek niet zo groot als dat van de actieve controlemoxifloxacine bij de therapeutische dosis. Deze studie was echter niet bedoeld om directe statistische vergelijkingen te maken tussen de geneesmiddelen of de dosisniveaus., Er is geen signaal van Torsade de Pointes in de uitgebreide post-marketing ervaring met alfuzosine buiten de Verenigde Staten.
in een afzonderlijke postmarketing QT-studie werd het effect geëvalueerd van de gelijktijdige toediening van 10 mg alfuzosine met een geneesmiddel met een vergelijkbaar QT-effect. In dit onderzoek was de gemiddelde placebo-gecorrigeerde QTcF-verhoging van alfuzosine 10 mg alleen 1,9 msec (upperbound 95% BI, 5,5 msec). De gelijktijdige toediening van de twee geneesmiddelen toonde een verhoogd QT-effect in vergelijking met elk geneesmiddel alleen. Deze QTcF-verhoging was niet meer dan additief., Hoewel deze studie niet bedoeld was om directe statistische vergelijkingen tussen geneesmiddelen te maken, bleek de QT-toename bij beide geneesmiddelen samen lager te zijn dan de QTcF-toename bij de positieve controle moxifloxacine 400 mg . De klinische impact van deze QTc-veranderingen is onbekend.farmacokinetiek
12.3 farmacokinetiek
De farmacokinetiek van UROXATRAL is geëvalueerd bij volwassen gezonde mannelijke vrijwilligers na eenmalige en/of meervoudige toediening met dagelijkse doses variërend van 7,5 mg tot 30 mg, en bij patiënten met BPH in doses van 7,5 mg tot 15 mg.,
absorptie
de absolute biologische beschikbaarheid van UROXATRAL 10 mg tabletten onder gevoede omstandigheden is 49%. Na meervoudige dosering van 10 mg UROXATRAL onder gevoede omstandigheden is de tijd tot maximale concentratie 8 uur. Cmax en AUC0–24 zijn respectievelijk 13,6 (SD = 5,6) ng/mL en 194 (SD = 75) ng h h/mL. UROXATRALE vertoont lineaire kinetiek na enkelvoudige en meervoudige dosering tot 30 mg. Steady-state plasmaspiegels worden bereikt met de tweede dosis UROXATRALE toediening. Steady-state alfuzosine plasmaconcentraties zijn 1,2-tot 1.,6 maal hoger dan die waargenomen na één enkele toediening.
Effect van voedsel
zoals geïllustreerd in Figuur 1, is de mate van absorptie 50% lager onder nuchtere omstandigheden. Daarom moet UROXATRAL onmiddellijk na een maaltijd worden ingenomen .,
figuur 1 – Gemiddelde (SEM) Alfuzosine plasmaconcentratie-Tijdsprofielen na eenmalige toediening van UROXATRAL 10 mg tabletten aan 8 gezonde mannelijke vrijwilligers van middelbare leeftijd in gevoede en nuchtere toestand
distributie
Het distributievolume na intraveneuze toediening bij gezonde mannelijke vrijwilligers van middelbare leeftijd was 3,2 L / kg. Uit de resultaten van in vitro onderzoeken blijkt dat alfuzosine matig gebonden is aan humane plasma-eiwitten (82% tot 90%), met lineaire binding over een breed concentratiebereik (5 tot 5.000 ng/mL).,
metabolisme
Alfuzosine wordt extensief gemetaboliseerd door de lever, waarbij slechts 11% van de toegediende dosis onveranderd in de urine wordt uitgescheiden. Alfuzosine wordt gemetaboliseerd door drie metabolische wegen: oxidatie, O-demethylatie, en N-dealkylatie. De metabolieten zijn niet farmacologisch actief. CYP3A4 is het belangrijkste leverenzym dat betrokken is bij het metabolisme.
excretie
Na orale toediening van 14C-gelabelde alfuzosine-oplossing was de terugwinning van radioactiviteit na 7 dagen (uitgedrukt als percentage van de toegediende dosis) 69% in feces en 24% in urine., Na orale toediening van UROXATRAL 10 mg tabletten is de schijnbare eliminatiehalfwaardetijd 10 uur.
specifieke populaties
ouderen: in een farmacokinetische beoordeling tijdens klinische fase 3-onderzoeken bij patiënten met BPH was er geen verband tussen piekplasmaconcentraties van alfuzosine en leeftijd. De dalconcentraties waren echter positief gecorreleerd met de leeftijd. De concentraties bij personen ≥75 jaar waren ongeveer 35% hoger dan bij personen jonger dan 65 jaar.,
nierfunctiestoornis: de farmacokinetische profielen van UROXATRAL 10 mg tabletten bij proefpersonen met een normale nierfunctie (CLCR>80 mL/min), lichte nierfunctiestoornis (clcr 60 tot 80 mL/min), matige nierfunctiestoornis (CLCR 30 tot 59 mL/min) en ernstige nierfunctiestoornis (CLCR minder dan 30 mL/min) werden vergeleken. Deze openingen werden berekend met de Cockcroft-Gault formule. Ten opzichte van personen met een normale nierfunctie waren de gemiddelde Cmax-en AUC-waarden met ongeveer 50% verhoogd bij patiënten met een lichte, matige of ernstige nierfunctiestoornis .,
leverfunctiestoornis: de farmacokinetiek van UROXATRAL is niet onderzocht bij patiënten met een lichte leverfunctiestoornis. Bij patiënten met matige of ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh categorieën B en C) was de schijnbare plasmaklaring (Cl/F) verminderd tot ongeveer een derde tot een vierde van de bij gezonde proefpersonen waargenomen klaring. Deze afname in klaring resulteert bij deze patiënten in drie-tot viervoudige hogere plasmaconcentraties van alfuzosine in vergelijking met gezonde proefpersonen. Daarom is UROXATRAL gecontra-indiceerd bij patiënten met matige tot ernstige leverinsufficiëntie .,
geneesmiddelinteracties
metabole interacties
CYP3A4 is het belangrijkste leverenzym dat betrokken is bij het metabolisme van alfuzosine.
krachtige CYP3A4-remmers
herhaalde orale toediening van 400 mg / dag ketoconazol, een krachtige CYP3A4-remmer, verhoogde de Cmax van alfuzosine met een factor 2,3 en de AUClast met een factor 3,2, na een eenmalige dosis alfuzosine van 10 mg.
in een ander onderzoek verhoogde herhaalde orale toediening van een lagere (200 mg/dag) dosis ketoconazol de Cmax van alfuzosine met een factor 2,1 en de AUClast met een factor 2,5, na een eenmalige dosis alfusie van 10 mg.,
matige CYP3A4-remmers
Diltiazem: herhaalde gelijktijdige toediening van 240 mg / dag diltiazem, een matig-krachtige remmer van CYP3A4, met 7,5 mg/dag (2,5 mg driemaal daags) alfuzosine (equivalent aan de blootstelling aan UROXATRAL) verhoogde de Cmax en AUC0–24 van alfuzosine respectievelijk met een factor 1,5 en een factor 1,3. Alfuzosine verhoogde de Cmax en AUC0–12 van diltiazem met een factor 1,4., Hoewel er in dit onderzoek geen veranderingen in de bloeddruk werden waargenomen, is diltiazem een antihypertensivum en de combinatie van UROXATRALE en antihypertensiva kan bij sommige patiënten hypotensie veroorzaken .
in humane levermicrosomen remde alfuzosine de CYP1A2 -, 2A6 -, 2C9 -, 2C19 -, 2D6-of 3A4-iso-enzymen niet bij concentraties die worden bereikt met de therapeutische dosis. In de primaire cultuur van humane hepatocyten induceerde alfuzosine geen CYP1A -, 2A6-of 3A4-iso-enzymen.,
andere interacties
warfarine: meervoudige toediening van een tabletformulering met onmiddellijke afgifte van alfuzosine 5 mg tweemaal daags gedurende zes dagen aan zes gezonde mannelijke vrijwilligers had geen invloed op de farmacologische respons op een enkelvoudige orale dosis van 25 mg warfarine.
digoxine: herhaalde gelijktijdige toediening van UROXATRAL 10 mg tabletten en digoxine 0,25 mg / dag gedurende 7 dagen had geen invloed op de steady-state farmacokinetiek van beide geneesmiddelen.
Cimetidine: herhaalde toediening van 1 g / dag cimetidine verhoogde zowel de Cmax-als AUC-waarden van alfuzosine met 20%.,
Atenolol: eenmalige toediening van 100 mg atenolol met een enkele dosis van 2,5 mg van een alfuzosine-tablet met onmiddellijke afgifte bij acht gezonde jonge mannelijke vrijwilligers verhoogde de Cmax-en AUC-waarden van alfuzosine met respectievelijk 28% en 21%. Alfuzosine verhoogde de Cmax-en AUC-waarden van atenolol met respectievelijk 26% en 14%. In dit onderzoek veroorzaakte de combinatie van alfuzosine met atenolol significante verlagingen van de gemiddelde bloeddruk en de gemiddelde hartslag. .
hydrochloorthiazide: eenmalige toediening van 25 mg hydrochloorthiazide wijzigde de farmacokinetische parameters van alfuzosine niet., Er was geen bewijs voor farmacodynamische interactie tussen alfuzosine en hydrochloorthiazide bij de 8 patiënten in deze studie.