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un signe numérique (#) est utilisé avec cette entrée car le syndrome de Wolf-Hirschhorn (WHS) est un syndrome de délétion de gène contigu associé à une délétion hémizygote du chromosome 4p16.3.,

Le syndrome de Wolf-Hirschhorn est un syndrome de malformation congénitale caractérisé par un déficit de croissance pré – et postnatal, une déficience développementale de degré variable, des caractéristiques craniofaciales Caractéristiques (Apparence du nez »casque guerrier grec », front haut, glabelle proéminente, hypertélorisme, sourcils arqués, yeux saillants, plis épicanthaux, philtrum court, bouche distincte avec et micrognathia), et un trouble convulsif (Battaglia et al., 2008).,

le syndrome de Wolf-Hirschhorn est caractérisé par un retard de croissance sévère et un défaut mental, une microcéphalie, un faciès « casque grec » et des défauts de fermeture (fente labiale ou palatine, colobome de l’œil et défauts septaux cardiaques) (Hirschhorn et al., 1965; Wolf et coll., 1965).

chez 2 sœurs mentalement retardées et 2 autres patients non apparentés (1 Homme, 1 femme), Pitt et al. (1984) ont signalé un syndrome apparemment distinctif: retard de croissance intra-utérin avec nanisme subséquent et faciès caractéristique inhabituel., La lèvre supérieure courte, les yeux proéminents et obliques, le telecanthus, la bouche large et la microcéphalie ont été décrits. Donnai (1986) et Oorthuys et Bleeker-Wagemakers (1989) ont décrit des cas similaires uniques. Lizcano-Gil et al. (1995) ont décrit un cas similaire de ce qui était alors appelé le « syndrome de Pitt-Rogers-Danks (PRDS) » ou « syndrome de Pitt », avec la caractéristique supplémentaire de l’atrophie optique. Le père avait 37 ans, ce qui a incité Lizcano-Gil et al. (1995) pour suggérer une nouvelle mutation dominante avec effet d’âge paternel. Clemens et coll., (1995, 1996) ont décrit un patient soupçonné d’être atteint du syndrome de Pitt chez lequel l’analyse d’hybridation in situ par fluorescence à l’aide de la sonde D4S96 spécifique pour la région WHS à 4p16.3 a révélé une microdélétion dans 20 des 20 cellules de métaphase testées. Donnai (1996) et Lindeman-Kusse et coll. (1996) ont également trouvé des microdélétions de 4p16.3 chez 4 patients précédemment diagnostiqués comme atteints du syndrome de Pitt. De plus, 2 sœurs rapportées à l’origine par Pitt et al. (1984) a montré 46,XX,-4 +der 4 t(4;8) (p16.3;p23.1) pat. Bien que Donnai (1996)et Zollino et al., (1996) ont noté que les suppressions de 4p n’avaient pas été démontrées dans tous les cas de syndrome de Pitt, la possibilité demeurait que ces cas avaient de petites suppressions dans la région critique de WHS.

Wittwer et coll. (1996) ont signalé une famille dans laquelle 3 mâles apparentés en tant que cousins germains par l’intermédiaire de sœurs porteuses auraient un nouveau syndrome de retard mental lié à L’X., Les caractéristiques typiques comprenaient un retard de croissance prénatal et postnatal sévère, une cécité due à une microphtalmie ou une atrophie optique, une perte auditive modérée à sévère, des caractéristiques dysmorphiques, une épilepsie et un retard mental sévère avec absence de parole. Des anomalies urogénitales, une malrotation de l’intestin et une segmentation anormale des poumons ont également été observées. Wieland et coll. (2003) ont réexaminé cette famille et ont conclu qu’il y avait aussi des changements squelettiques typiques. Chez 1 patient, l’examen radiographique a montré des lésions dysplasiques dans les fémurs proximaux et les vertèbres., Ces lésions étaient progressives et ont été supposées être présentes chez un autre patient car des modifications de type ostéochondrome ont été mentionnées dans les rapports cliniques. Les patients n’ont jamais réussi à marcher. Ils avaient également des cheveux blancs dans la petite enfance, ce qui contrastait avec la couleur des cheveux de leurs parents. L’analyse et l’investigation des haplotypes avec des marqueurs microsatellites et EST ont suggéré un locus de la maladie dans une région de Xp22, mais aucune preuve de délétion indiquant un syndrome de délétion de gène contigu n’a été trouvée., Dans une réévaluation clinique et génétique des 2 sibs vivants touchés dans cette famille, Wieland et al. (2014) ont conclu que le trouble, précédemment appelé syndrome de Wittwer, est une variante du syndrome de Wolf-Hirschhorn (voir cytogénétique).

Kant et coll. (1997) ont étudié les patients atteints du syndrome de Pitt rapportés par Lindeman-Kusse et al. (1996) et Oorthuys et Bleeker-Wagemakers (1989) ainsi qu’un patient supplémentaire. Ils ont démontré que dans chaque cas, il y avait une suppression de 4p16 qui chevauchait et s’étendait au-delà de la région critique du WHS dans chaque direction., La région supprimée minimale chez ces 4 patients s’étendait de D4S126 au télomère, la plus grande suppression étant de D4S394 au télomère. À la suite de leur étude, Kant et al. (1997) ont estimé qu’il était probable que les syndromes Pitt et Wolf-Hirschhorn résultent d’une délétion dans la même région de 4p16.

Wright et coll. (1998) sont arrivés à une conclusion similaire à partir de l’analyse d’un patient avec WHS et de 2 patients avec PRDS. Ils ont analysé les patients au niveau moléculaire, en utilisant une série de cosmides à travers une région de 4,5 Mo de 4p16.3., Ils ont constaté que les défauts moléculaires associés aux 2 syndromes présentent un chevauchement considérable. Ils ont conclu que les 2 conditions résultent de l’absence de segments génétiques similaires, sinon identiques, et ont proposé que les différences cliniques observées entre eux sont probablement le résultat de la variation allélique dans l’homologue restant. Battaglia et Carey (1998) ont également soutenu que le syndrome de Pitt-Rogers-Danks est essentiellement le même que le syndrome de Wolf-Hirschhorn, c’est-à-dire un syndrome de délétion 4p. Wright et coll., (1999) ont également défendu la conclusion selon laquelle le SHH et le PRDS représentent une variation clinique d’un seul trouble. Ils ont conclu que le WHS et le PRDS ne devraient plus être considérés séparément, mais plutôt désignés sous le nom de WHS (le nom original). Le pronostic pour les patients sera déterminé par la gamme et la gravité des symptômes présents dans les cas individuels.

Battaglia et coll. (1999) ont évalué 15 patients atteints du syndrome 4p (12 femmes, 3 hommes) dans 3 centres. Un suivi de 16 ans a été réalisé dans 4 des cas., Treize cas ont été détectés par cytogénétique (bandes G régulières dans 10 cas; bandes haute résolution dans 3 cas), tandis que les 2 autres ont nécessité une hybridation in situ par fluorescence. Parmi les 15 patients, 5 (33,3%) présentaient des lésions cardiaques; 7 (47%) présentaient des fentes orofaciales; 13 (87%) présentaient un trouble convulsif qui avait tendance à disparaître avec l’âge; et les 15 présentaient un retard de développement sévère/profond. Un patient Italien présentait une surdité neurosensorielle et un patient de L’Utah présentait une fracture de la main droite., Il est à noter que 2 patients de L’Utah ont pu marcher avec soutien (à 4 et 12 ans, respectivement), tandis que 3 Patients italiens et 1 patient de L’Utah ont pu marcher sans assistance (à 4, 5, 5 ans 9 mois et 7 ans, respectivement). Deux des 3 Patients italiens ont également atteint le contrôle du sphincter de jour. Huit patients recevant des études d’électroencéphalogramme en série ont montré des anomalies assez distinctives, dépassant généralement les crises. Un progrès lent, mais constant dans le développement a été observé dans tous les cas au cours de la période de suivi.

Shannon et coll., (2001) ont rapporté une étude portant sur 159 cas de Sho. Sur les 146 cas dans lesquels il a été possible de recueillir le statut, 96 étaient vivants, 37 étaient morts, et 13 ont été détectés sur les tests de diagnostic prénatal. Les auteurs ont estimé une incidence minimale de naissance de 1 sur 95 896. Le taux brut de mortalité infantile était de 23 sur 132 (17%) et au cours des 2 premières années de vie, le taux de mortalité était de 28 sur 132 (21%). Les cas avec des délétions de novo importantes (proximales à p15, 2 inclus) étaient plus susceptibles d’être décédés que ceux avec des délétions plus petites (odds ratio = 5,7; intervalle de confiance à 95% de 1,7 à 19,9)., Une comparaison des courbes de survie pour les délétions et les translocations de novo n’a pas montré de différence statistiquement significative. Shannon et coll. (2001) ont conclu que le taux de mortalité pour le WHS était plus faible que précédemment rapporté et qu’il existait une relation statistiquement significative entre la taille de la délétion et le risque global de décès dans les cas de délétion de novo.

enquête téléphonique auprès de 27 adultes atteints de WHS âgés de 17 à 40 ans et de leurs parents, Worthington et coll. (2008) ont constaté que la plupart des patients avaient cessé les crises dans l’enfance., Aucune crise ne s’était produite depuis 3 ans chez 18 patients (66%), et l’âge moyen de la dernière crise chez ceux qui n’avaient pas de crise était de 11,3 ans. En outre, de nombreux parents ont commenté que les crises étaient déclenchées par la fièvre. Worthington et coll. (2008) ont noté que ces résultats peuvent avoir une pertinence dans le conseil génétique.

Verbrugge et coll. (2009) ont signalé 2 patients non apparentés présentant un WHS génétiquement confirmé associé à un retard de croissance, à des anomalies craniofaciales, à des malformations cardiaques et à d’autres anomalies. L’IRM a montré une moelle épinière attachée chez les deux patients., Une revue de la littérature de 22 rapports de résultats de neuroimagerie dans WHS a indiqué que les résultats les plus courants étaient des anomalies du corps calleux (71%), des anomalies du signal focal de la substance blanche (46%), un élargissement latéral et du troisième ventricule (42%), des réductions du volume de la substance blanche (42%) et des kystes périventriculaires (29%). Les kystes périventriculaires étaient associés à la première année de vie, mais semblaient ensuite fusionner avec les cornes frontales à la fin de la petite enfance avec l’élargissement des cornes frontales.

Diagnostic Prénatal

Tachdjian et coll., (1992) ont décrit le diagnostic prénatal de 5 cas de SHS étudiés en raison d’un retard de croissance intra-utérin sévère détecté lors d’une échographie de routine. À l’autopsie, les fœtus présentaient une dysmorphie craniofaciale typique sans microcéphalie. L’hypoplasie rénale majeure était la seule anomalie viscérale constante. Des défauts de fusion de la ligne médiane ont été trouvés chez tous, allant d’anomalies mineures telles que défaut du cuir chevelu, hypertélorisme, isomérie pulmonaire, mésentère commune, hypospadias et fossette sacrée, à la fente palatine, agénésie du corps calleux, défaut septal ventriculaire et hernie diaphragmatique., L’âge osseux retardé était présent dans tous.

la zone critique pour le développement de WHS est située distale du marqueur G8 (D4S10) lié à la maladie de Huntington. Bien que Gusella et coll. (1985) ont constaté une délétion apparente de D4S10 lorsqu’ils ont testé 7 patients non apparentés atteints de WHS, McKeown et al. (1987) ont signalé une famille dans laquelle 2 enfants atteints de WHS conservaient le locus D4S10 sur le chromosome supprimé., Le WHS dans les 2 Sib était le résultat d’une ségrégation déséquilibrée d’une translocation réciproque 4;12 chez la mère.

Altherr et coll. (1991) ont décrit une délétion moléculaire dans 4p due à une translocation subtile et héréditaire entre les chromosomes 4 et 19, conduisant au phénotype du syndrome de Wolf-Hirschhorn.

Gandelman et coll. (1992) ont décrit une délétion subtile du 4p chez un patient atteint de WHS. En utilisant des sondes de 4p16. 3, ils ont démontré une délétion d’environ 2,5 Mo avec le point d’arrêt situé à environ 80 Ko distal à D4S43.

Dans 7 cas de WHS, Quarrell et coll., (1991) ont constaté qu’il y avait une délétion ou un réarrangement de novo de 4p; dans chaque cas, l’anomalie était apparue sur le chromosome paternel. Cependant, aucun effet sur l’âge paternel n’a été observé.

Anvret et coll. (1991) ont rapporté des études moléculaires chez 2 patients atteints de WHS qui ont montré que la région critique se situait dans 4p16.3. La délétion était d’origine maternelle chez un patient et d’origine paternelle chez l’autre.

Goodship et coll., (1992) ont décrit une fillette de 2 ans présentant un retard de développement et des caractéristiques dysmorphiques subtiles suggérant le syndrome de Wolf-Hirschhorn: hypertélorisme, glabelle proéminente, philtre court et bouche en forme de carpe. Bien que l’analyse chromosomique à haute résolution soit normale chez l’enfant et chez les deux parents, l’analyse moléculaire a indiqué que l’enfant n’avait pas hérité d’un allèle maternel de sondes de 4p16. Le diagnostic prénatal lors de la grossesse suivante a montré que le fœtus n’avait pas d’allèle maternel pour les sondes cartographiées à 4p16., L’hybridation in situ par Fluorescence (FISH) chez la mère a montré une translocation submicroscopique entre les chromosomes 4 et 10.

Estabrooks et coll. (1992) ont signalé 2 familles avec un bras court du chromosome 4 satellité. Les Satellites et les tiges se trouvent normalement sur les bras courts des chromosomes acrocentriques. Bien que des chromosomes non acrocentriques satellitaires, résultant vraisemblablement de la translocation d’un chromosome acrocentrique, aient été rapportés, il s’agissait du premier rapport d’implication de 4p., Par analyse Southern blot et FISH, la suppression de la cartographie matérielle d’environ 150 kb De 4pter a été découverte. Notamment, le phénotype était normal sans aucun signe de WHS. Estabrooks et coll. (1992) ont émis l’hypothèse que l’homologie entre les séquences de répétition subterminales sur 4p et les séquences sur les bras courts acrocentriques pourrait expliquer l’origine du réarrangement.

Thies et coll. (1992) ont signalé 3 cas de suppression apparemment de novo de WHS. Des études moléculaires ont indiqué que le segment supprimé était d’origine paternelle chez 2 et maternelle chez l’autre.

Partington et coll., (1997) ont signalé des individus de 3 familles dans lesquelles il y avait une translocation impliquant 4p16.3. Neuf individus présentaient des caractéristiques cliniques du syndrome de Pitt, et une délétion de 4p16.3 a été démontrée par une analyse d’hybridation in situ par fluorescence chez les 8 patients ainsi étudiés. Onze patients présentaient un « nouveau » syndrome consistant en une prolifération avec des traits du visage lourds et un retard mental léger à modéré. Une duplication de 4p16. 3 a été trouvée dans les 4 sujets étudiés. Partington et coll., (1997) ont suggéré que les anomalies de croissance dans ces 2 familles pourraient être expliquées par un effet de dosage du gène FGFR3 (134934), avec une dose unique menant à l’échec de la croissance et une dose triple à la prolifération physique.

Wright et coll. (1997) ont présenté une carte de transcription de la région critique WHS (WHSCR1), une région d’environ 165 Ko (à environ 2 Mo du télomère, définie par D4S166 et D4S3327) qui est dense en gènes.

Zollino et coll. (2003) ont proposé une nouvelle région critique pour le WHS, un intervalle de 300 à 600 Ko sur 4p16.3 entre D4S3327 et D4S98 – D4S168 (WHSCR2; à 1.,9 Mo du télomère), contigu distalement avec le WHSCR1 défini par Wright et al. (1997).

Wieland et coll. (2014) ont réévalué les 2 mâles vivants de la famille rapportés par Wittwer et al. (1996) et Wieland et coll. (2003) dans lequel 3 mâles apparentés en tant que cousins germains par l’intermédiaire de sœurs porteuses ont été considérés comme ayant un nouveau syndrome de retard mental lié à L’X. Le caryotypage moléculaire basé sur une matrice a révélé un réarrangement génomique cryptique chez les deux patients impliquant une délétion d’environ 8,4 Mo sur 4p16.3p16.1 et une duplication d’environ 3,9 Mo sur 17q25. 3., FISH a confirmé les résultats du tableau et a identifié le chromosome dérivé der(4) t (4;17) chez les patients et la translocation équilibrée chez les deux femmes porteuses. Wieland et coll. (2014) ont noté que les principales caractéristiques des patients répondaient à la description du SHO, y compris des manifestations supplémentaires variables qui peuvent s’expliquer en partie par la taille de la délétion dans 4p16.3. Ils ont conclu que le trouble dans cette famille, précédemment appelé syndrome de Wittwer, relève du spectre phénotypique et génotypique du WHS.

Zollino et coll., (2000) ont rapporté les résultats chez 16 patients atteints du SHS. Chez 11 patients, l’hémizygosité de 4p16.3 a été détectée par analyse chromosomique prométaphase classique; chez 4 patients, elle a été détectée par des sondes moléculaires sur des chromosomes apparemment normaux. Un patient avait des chromosomes normaux sans délétion moléculaire détectable dans la région critique du WHS. Chez chaque patient avec une délétion, il a été démontré que la délétion était terminale par FISH. Le point d’arrêt proximal du réarrangement a été établi par analyse chromosomique prométaphase dans les cas de délétion visible. Le point d’arrêt était dans le 4p16.,1 bande chez 6 patients, apparemment coïncidant avec la moitié distale de cette bande chez 5 patients. Les auteurs ont utilisé un ensemble de clones cosmides superposés couvrant la région 4p16.3 pour établir l’étendue de chacune des 4 délétions submicroscopiques. Des Variations ont été constatées à la fois dans la taille des suppressions et dans la position des points d’arrêt. La définition précise du défaut cytogénétique a permis une analyse des corrélations génotype/phénotype dans le WHS, conduisant à la proposition d’un ensemble de critères diagnostiques minimaux. Suppression de moins de 3.,5 Mb ont entraîné un phénotype léger, dans lequel les malformations étaient absentes. L’absence de délétion moléculaire détectable était toujours compatible avec le diagnostic de WHS. Sur la base de ces observations, un phénotype WHS « minimal » a été déduit, dont les manifestations cliniques se limitent à l’apparence faciale typique, à un léger retard mental et de croissance et à une hypotonie congénitale.

la translocation t(4;8)(p16;p23), sous forme équilibrée ou non équilibrée, a été signalée à plusieurs reprises (Wieczorek et al., 2000). Giglio et coll., (2002) ont considéré que la translocation t(4;8) (p16;p23) peut ne pas être détectée dans la cytogénétique de routine, et ont suggéré qu’il pourrait s’agir de la translocation la plus fréquente après t(11Q;22q), qui est la translocation réciproque la plus courante chez l’homme (Kurahashi et al., 2000; voir 609029). Giglio et coll. (2002) ont montré que les sujets atteints de der(4) présentaient un WHS, tandis que les sujets atteints de der(8) présentaient un spectre plus doux de caractéristiques dysmorphiques. Deux paires des nombreux clusters de gènes de récepteurs olfactifs (OR) sont situées à proximité l’une de l’autre, à la fois sur 4p16 et 8p23. Giglio et coll., (2001) ont démontré qu’un polymorphisme d’inversion de la région OR à 8p23 joue un rôle crucial dans la génération de déséquilibres chromosomiques par des échanges méiotiques inhabituels. Leurs conclusions ont incité Giglio et al. (2002) pour déterminer si les polymorphismes d’inversion liés à ou à 4p16 et 8p23 pourraient également être impliqués dans l’origine de la translocation t(4;8)(p16;p23). Chez 7 sujets (dont 5 représentaient des cas de novo et étaient d’origine maternelle), y compris des personnes présentant des translocations déséquilibrées et équilibrées, Giglio et al., (2002) ont démontré que les points d’arrêt se situaient dans les groupes de gènes 4p et 8p ou. Des expériences FISH avec des sondes de chromosomes artificiels bactériens (BAC) ont détecté des inversions submicroscopiques hétérozygotes des régions 4p et 8P chez les 5 mères des sujets de novo. Des inversions hétérozygotes sur 4p16 et 8p23 ont été détectées chez 12,5% et 26% des sujets témoins, respectivement, alors que 2,5% d’entre eux ont été notés comme doublement hétérozygotes.

Pour définir le phénotype WHS distinctif et cartographier ses manifestations cliniques spécifiques, Zollino et al. (2003) ont étudié un total de 8 patients porteurs d’un 4p16.,3 microdélétion. L’étendue de chaque délétion a été établie par FISH, avec un Contig cosmide couvrant toute la région génomique de MSX1 (142983) dans la moitié distale de 4p16.1 au locus subtélomérique D4S3359. Les suppressions étaient de 1,9 à 3,5 Mo et toutes étaient terminales. Tous les patients présentaient un phénotype doux, dans lequel les malformations majeures étaient généralement absents. La circonférence de la tête était normale pour la hauteur chez les 2 patients présentant les plus petites délétions (1,9 et 2,2 mo). La région critique WHS acceptée jusqu’à présent, un intervalle de 165 Ko sur 4p16. 3 défini par les loci D4S166 et D4S3327 (Wright et al.,, 1997) a été entièrement conservé chez le patient avec la délétion de 1,9 Mb, malgré un phénotype WHS typique. La délétion chez ce patient s’étendait sur la région chromosomique de D4S3327 au télomère. Cliniquement, le phénotype WHS distinctif a été défini par la présence d’une apparence faciale typique, d’un retard mental, d’un retard de croissance, d’une hypotonie congénitale et de convulsions. Ces signes représentent les critères de diagnostic minimaux pour le WHS. Ce phénotype basique a été trouvé par Zollino et al. (2003) pour cartographier distal à la région critique acceptée à cette époque. Zollino et coll., (2003) ont proposé une nouvelle région critique pour le WHS, qu’ils ont désignée WHSCR2, comme un intervalle de 300 à 600 Ko sur 4p16.3 entre D4S3327 et D4S98 – D4S168, contigu distalement avec le WHSCR défini par Wright et al. (1997). Parmi les gènes candidats déjà décrits pour le WHS, les auteurs ont considéré que LETM1 (604407) était susceptible d’être pathogénétiquement impliqué dans les crises. Sur la base de l’analyse de corrélation génotype-phénotype, ils ont recommandé de diviser le phénotype WHS en 2 entités cliniques distinctes, une forme « classique » et une forme « légère ».

Nieminen et coll., (2003) ont examiné la dentition et la présence du gène MSX1 (HOX7) (142983) chez 8 patients Finlandais présentant des anomalies de 4p, dont 7 atteints de WHS. Cinq des patients atteints de WHS ont présenté une agénésie de plusieurs dents, ce qui suggère que l’oligodontie peut être une caractéristique commune, bien qu’auparavant mal documentée, du WHS. Par analyse FISH, les 5 patients atteints d’oligodontie n’avaient pas 1 copie de MSX1, alors que les 3 autres avaient les deux copies. L’un des patients de ce dernier groupe était le seul à avoir une fente palatine. Nieminen et coll., (2003) ont conclu que L’haploinsuffisance pour MSX1 Sert de mécanisme qui provoque une agénésie dentaire sélective, mais n’est pas suffisante à elle seule pour provoquer des fentes buccales.

Van Buggenhout et coll. (2004) ont signalé 6 patients présentant de petites délétions du chromosome 4P recouvrant ou flanquant la région critique du SHS, dont 5 présentaient des caractéristiques phénotypiques légères du SHS. Deux patients présentant de petites délétions interstitielles ont permis d’affiner davantage la carte phénotypique de la région. Ces analyses ont identifié l’hémizygosité du gène WHSC1 (602952) comme la cause de l’apparence faciale typique du WHS., Les résultats ont indiqué que les autres caractéristiques clés (microcéphalie, fente palatine et retard mental) résultent probablement de l’haploinsuffisance de plus d’un gène dans la région et sont donc de véritables phénotypes de syndrome génique contigus. Les points d’arrêt des 3 suppressions terminales identifiées dans cette étude coïncidaient avec des lacunes dans la séquence préliminaire du génome humain. Van Buggenhout et coll., (2004) ont démontré que 1 de ces lacunes contient un groupe de gènes de récepteurs olfactifs, suggérant que les répétitions à faible copie non seulement médient les recombinaisons méiotiques ectopiques, mais sont également des sites de sensibilité pour les délétions terminales.

Rodriguez et coll. (2005) ont signalé une fille de 4 ans avec une délétion subtélomérique de 4p16.3 qui avait une apparence faciale typique du WHS, un retard de croissance et psychomoteur et 2 épisodes de crises fébriles. Poisson a révélé que le 1.,La délétion de 9-Mb chez ce patient était du marqueur D4S3327 au télomère, supportant ainsi la région critique WHS plus distale (WHSCR2) proposée par Zollino et al. (2003).

Maas et al. (2008) ont utilisé l’hybridation génomique comparative à haute résolution pour analyser l’ADN de 21 patients WHS présentant des délétions pures de 4p, dont 8 avec une délétion cytogénétiquement visible et 13 avec une délétion submicroscopique. Huit patients avaient déjà été signalés. Six avaient des suppressions terminales 4P classiques allant de 1,9 à 30 Mo, mais 1 patient présentant des caractéristiques cliniques bénignes avait un 1.,Suppression de 4 Mo, la plus petite jamais signalée. Des délétions interstitielles ont été identifiées chez 4 patients. Par comparaison des phénotypes et des délétions, Maas et al. (2008) ont positionné les gènes responsables de la microcéphalie et du retard de croissance entre 0,3 et 1,4 Mb dans la région 4pter.

Kerzendorfer et coll. (2012) ont étudié 3 lignées cellulaires de patients WHS avec différentes délétions du chromosome 4p16., Les lignées cellulaires ont montré une délétion variable des gènes SLBP (602422) et/ou NELFA (606026), en fonction de la taille de la délétion, comme en témoignent les études d’expression des protéines. Ces deux gènes sont impliqués dans la biogenèse des histones. Toutes les lignées cellulaires de patients ont montré une progression retardée de la phase S à la phase M du cycle cellulaire ainsi qu’une réduction des niveaux d’histones associées à la chromatine après la réplication de l’ADN par rapport aux cellules de type sauvage, ce qui correspond à une sous-expression des gènes SLBP et NELFA. Cela a été associé à une expression accrue de l’histone chaperone H3 non associée à la chromatine (voir, par exemple,, HIST1H3A, 602810). Les cellules des patients ont également montré une réplication défectueuse de l’ADN et une sensibilité accrue à la camptothécine, qui induit des ruptures D’ADN double brin. Les résultats ont fourni un mécanisme d’altération de la progression du cycle cellulaire et d’altération de la réplication de l’ADN qui pourrait contribuer aux caractéristiques cliniques du SHH, telles que le retard de croissance et la microcéphalie.

Chez les souris, les homologues des gènes impliqués dans WHS carte sur le chromosome 5 dans une région de synténie avec l’homme 4p16.3. Naf et coll., (2001) ont généré et caractérisé 5 raies de souris portant des délétions induites par les radiations couvrant la région synténique de la RSCSN. Tout comme les patients atteints de SHH, ces animaux étaient retardés de croissance, sensibles aux convulsions et présentaient des anomalies de la ligne médiane (fermeture du palais, plis de la queue), craniofaciales et oculaires (colobomes, opacités cornéennes). D’autres phénotypes comprenaient une hypoplasie cérébelleuse et un cortex cérébral raccourci. L’Expression des caractères de type WHS était variable et influencée par le fond de la souche et la taille de la délétion.

Nimura et coll., (2009) ont montré que L’histone méthyltransférase Whsc1 (602952) spécifique à H3K36me3 fonctionne dans la régulation transcriptionnelle avec des facteurs de transcription développementaux dont les défauts se chevauchent avec la maladie humaine WHS. Nimura et coll. (2009) ont découvert que la souris Whsc1, 1 des 5 homologues putatifs Set2, gouvernait H3K36me3 le long de l’euchromatine en s’associant aux facteurs de transcription spécifiques au type cellulaire Sall1 (602218), Sall4 (607343) et Nanog (607937) dans les cellules souches embryonnaires, et Nkx2-5 (600584) dans les cœurs embryonnaires, régulant, Les souris déficientes en Whsc1 ont montré un retard de croissance et divers défauts de la ligne médiane de type WHS, y compris des anomalies cardiovasculaires congénitales. Les effets de L’haploinsuffisance Whsc1 ont été augmentés dans les cœurs Mutants hétérozygotes Nkx2-5, indiquant leur lien fonctionnel. Nimura et coll. (2009) ont proposé que WHSC1 fonctionne avec des facteurs de transcription développementaux pour empêcher la transcription inappropriée qui peut conduire à diverses physiopathologies.

McQuibban et coll., (2010) ont identifié le gène de la drosophile CG4589 comme étant l’orthologue de LETM1 (604407), qu’ils ont considéré comme un gène candidat pour les crises observées dans le WHS. Les auteurs ont analysé les effets de la régulation à la baisse du gène CG4589, qu’ils ont renommé DmLETM1, sur la fonction mitochondriale in vivo et in vitro. L’inactivation conditionnelle de la fonction DmLETM1 dans des tissus spécifiques a entraîné une rugosité de l’œil adulte, un gonflement mitochondrial et une létalité développementale chez les larves du troisième stade, peut-être le résultat d’une mitophagie dérégulée., La régulation à la baisse spécifique neuronale de DmLETM1 a entraîné une altération du comportement locomoteur chez la mouche et une réduction de la libération de neurotransmetteurs synaptiques. DmLETM1 a complété la croissance et l’activité Mitochondriale d’échange K+/H+ (KHE) dans la levure déficiente pour LETM1. Les auteurs ont proposé que DmLETM1 fonctionne comme un osmorégulateur mitochondrial par son activité d’échange K+/H+ mitochondrial et pourrait expliquer une partie du phénotype physiopathologique WHS.,

de Die-Smulders et Engelen (1996) ont décrit une femme de 50 ans atteinte de cyphoscoliose et de manifestations cliniques typiques du syndrome de Pitt qui présentait une duplication du segment 11q22-q23. Les autres membres de la famille n’étaient pas caryotypés.