les autoanticorps anti-mitochondriaux (AMA) sont un autoanticorps de signature de la cholangite biliaire primitive (CBP), officiellement connue sous le nom de cirrhose biliaire primitive (1), et sont détectés dans les sérums de 95% des patients atteints de CBP, alors qu’ils ne sont guère trouvés chez les patients atteints d’autres troubles, y compris les maladies auto-immunes (2,3). Sur la base de cette spécificité et de cette sensibilité élevées de L’AMA pour le diagnostic de la CBP, les directives de pratique clinique des États-Unis, de l’Europe et du Japon sont fortement en accord avec les critères de diagnostic de la CBP (4-6)., À savoir, le diagnostic de CBP peut être posé si un patient répond à au moins deux des trois éléments suivants: élévation chronique des enzymes cholestatiques, présence d’AMA et résultats histologiques compatibles avec la CBP. Même chez les patients chez qui L’AMA n’est pas trouvée dans les sérums avec une méthode de routine telle que l’immunofluorescence indirecte en utilisant des coupes de tissu hépatique, rénal et gastrique de rat, L’AMA peut être détectée avec d’autres méthodes à haute sensibilité telles que ELISA ou immunobloting en utilisant des protéines mitochondriales recombinantes comme antigènes (7,8)., Ainsi, la détection de L’AMA est une caractéristique robuste de la CBP, et il n’est donc pas surprenant que les chercheurs soient tentés de considérer que les AMA ne sont pas un simple biomarqueur de la CBP, mais sont étroitement liés à l’étiologie de la maladie.
Les AMA sont dirigées contre des protéines mitochondriales connues sous le nom de famille Complexe 2-oxoacide déshydrogénase, situées au niveau de la membrane interne, principalement constituées du complexe pyruvate déshydrogénase-E2 (PDC-E2), du complexe 2-oxoacide déshydrogénase à chaîne ramifiée-E2 (BCOADC-E2) et de l’oxoglutarate déshydrogénase-E2 (OGDC-E2) (9,10)., La Production D’AMA indique clairement une dégradation de la tolérance contre ces autoantigènes à la fois au niveau des cellules B et des cellules T. Les lymphocytes T CD4+ spécifiques de PDC-E2 sont accumulés dans le foie des patients atteints de CBP (11). De plus, des lymphocytes T spécifiques à l’antigène mitochondrial sont détectés chez des patients atteints de CBP AMA négatif, ce qui suggère que la dégradation de la tolérance à l’égard des autoantigènes mitochondriaux est présente indépendamment du statut AMA (12)., D’autre part, les autoantigènes mitochondriaux existent de manière ubiquitaire dans tout le corps et sont cachés dans les membranes cellulaires, alors qu’il est bien reconnu que les cellules épithéliales biliaires de petite à moyenne taille (bec) sont exclusivement endommagées par des réactions auto-immunes dans la CBP. Pourquoi les cellules B et T sont-elles spécifiquement ciblées sur les antigènes mitochondriaux responsables des lésions des voies biliaires, sans provoquer d’autres lésions tissulaires?
En 2009, Lleo et coll. fourni une clé pour résoudre ce mystère concernant la spécificité tissulaire (13)., Ils ont constaté que PDC-E2 immunologiquement actif se localisait non modifié dans les bleb apoptotiques des BECs intrahépatiques humains, mais pas dans les blebs de diverses autres lignées cellulaires épithéliales. Ainsi, les AMA sont accessibles aux autoantigènes mitochondriaux dans les blebs apoptotiques, sans pénétration dans la cellule. Plus tard, ils ont également démontré que le contact de L’AMA avec PDC-E2 au sein de blebs apoptotiques (apotopes) entraînait une production de cytokines inflammatoires nettement intense avec l’aide des macrophages (14)., Ces expériences sophistiquées ont clairement fourni un indice pour démêler le lien manquant entre la présence d’AMA et l’étiologie du CBP.
ensuite, une question suivante serait la suivante: est-ce que toutes les personnes séropositives à L’AMA développent par la suite une CBP? On sait que les AMA sont parfois détectables chez des individus sains (15,16), ou chez des patients atteints d’autres maladies auto-immunes ou non auto-immunes (17,18). Si la présence d’AMA est nécessaire et suffisante pour provoquer la CBP, ces personnes en bonne santé ou les patients atteints d’autres maladies développent inévitablement la CBP à long terme., Les résultats de l’étude de suivi pour ces personnes et ces patients ont été contradictoires, peut-être en raison de la conception des études; étude plutôt ancienne, nature rétrospective, petite population et réalisée en zone restreinte.
Dans un récent numéro de la Hépatologie, Dahlqvist et coll. a publié une étude prospective à grande échelle pour élucider les résultats longitudinaux des personnes AMA-positives, sans diagnostic établi de CBP (19)., Dans ce travail, les auteurs ont mené un réseau national de 63 laboratoires d’immunologie dans toute la France, et identifié 1 318 tests ama positifs chez 1 318 patients pendant 1 an. Ils ont demandé aux médecins prescripteurs d’envoyer des données cliniques de ces patients et ont finalement obtenu 720 patients avec un ensemble de données médicales exploitables. Parmi les 720 patients, 216 (30%) étaient des patients déjà diagnostiqués comme atteints de CBP, 275 (38%) ont été nouvellement diagnostiqués comme atteints de CBP et 229 (32%) étaient des patients sans diagnostic établi de CBP., Leur attention principale a été portée sur ces 229 patients, AMA-positifs mais sans CBP, et ils ont en outre obtenu des données de suivi de 92 (40%) parmi 229 patients . Fait très intéressant, le développement de la CBP n’a été rapporté que chez 9 (10%) des 92 patients, et le taux d’incidence de la CBP sur 5 ans était de 16%. Néanmoins, alors qu’aucun patient n’est décédé de la CBP, le taux de survie globale à 5 ans était de 75%, significativement pire que 90% chez un témoin Français apparié âge/sexe (P<0,05).
Il y a bien sûr plusieurs critiques concernant cette étude., Premièrement, parmi les 229 patients ama positifs sans diagnostic de CBP, une biopsie du foie n’a été réalisée que chez 28 patients (19%). Comme mentionné, le diagnostic de CBP nécessite au moins deux éléments sur trois; élévation chronique des enzymes cholestatiques, positivité AMA et résultats histologiques. Si les AMA sont détectables chez un patient donné, mais que les enzymes hépatiques cholestatiques sériques sont dans la limite normale, des résultats histologiques du foie sont inévitablement nécessaires pour diagnostiquer ou exclure la CBP., Parmi les patients 221 qui étaient séropositifs AMA mais qui n’avaient pas la possibilité d’avoir un diagnostic histologique, des patients atteints de CBP pourraient être présents. Deuxièmement, cette étude est prospective, mais le taux de suivi (40%) était très faible. Une variété de biais peut aller mixte—certains patients pourraient être consultés dans des centres tertiaires après l’établissement du diagnostic de CBP, ou pourraient mourir en raison de complications dérivées de CBP. Troisièmement, comme les auteurs l’ont indiqué à juste titre, la persistance de L’AMA dans le temps n’a pas été évaluée., Dans la pratique clinique, une détection avec des titres élevés suivie d’une disparition de L’AMA est parfois observée chez certains patients, en particulier au cours de l’évolution clinique des maladies infectieuses. Il est tout à fait raisonnable de supposer que certains patients qui étaient séropositifs AMA à l’entrée sont devenus séronégatifs pendant le suivi. La CBP est une maladie chronique et insidieuse avec un long temps de progression, et donc la période d’observation dans cette étude (4 ans en moyenne) pourrait ne pas être suffisante., La mortalité plus élevée de ces populations, suggérant un lien entre la présence d’AMA et les maladies non hépatiques conduisant à la mortalité, est un autre mystère.
néanmoins, cette étude prospective à grande échelle nous fournit une information importante en termes d’étiologie de la CBP. Le taux relativement faible de développement de la CBP, 16% à 5 ans, indique clairement que la présence d’AMA est certainement nécessaire, mais n’est pas suffisante, pour développer la CBP. Il est vrai que L’AMA joue un rôle crucial dans l’étiologie de la CBP, mais il semble y avoir un chaînon manquant entre L’AMA et la CBP., Des études cliniques prospectives, multicentriques et à grande échelle, associant en permanence des patients séropositifs AMA dépourvus de CBP prouvés par biopsie hépatique, sont nécessaires pour clarifier ce lien. Ceci est également important pour résoudre la question de savoir si la présence d’AMA est vraiment associée à la mortalité non hépatique, soulevée par L’étude de Dahlqvist et al. en Hépatologie.