PMC (Français)

l »effet antiplaquettaire de l »aspirine

bien avant que les cliniciens aient mené des essais cliniques qui ont testé les observations du Dr Craven, les cliniciens-chercheurs et les scientifiques de base posaient des questions sur les mécanismes de base de l » activation plaquettaire et sur les troubles de la coagulation associés aux anomalies plaquettaires. En 1950, il a été établi que de fortes doses d’aspirine prolongeaient le temps de prothrombine22–24—un fait également noté par Craven.,20 Cependant, même des doses trop faibles pour affecter le temps de prothrombine semblaient suffisantes pour prévenir la thrombose coronaire, et ce Craven perplexe. Comme l’aspirine était associée à des saignements et que des doses inhabituellement élevées prolongeaient le temps de prothrombine, de nombreux médecins dans les années 1940 prescrivaient de l’aspirine avec de la vitamine K (même sous forme de pilule combinée), sous la fausse hypothèse que de la vitamine K supplémentaire pourrait en quelque sorte compenser l’augmentation des saignements. Même Craven a fait cette hypothèse incorrecte.,19 des études ultérieures menées par des scientifiques de base et des cliniciens-chercheurs se pencheraient sur ces questions et d’autres questions fondamentales.

L’athérosclérose et l’infarctus du myocarde sont le résultat de processus inflammatoires et thrombotiques. Dans la seconde moitié du 20e siècle, l’humanité a considérablement avancé sa compréhension de ces processus. On pensait autrefois que l’hémostase et l’inflammation étaient distinctes, mais nous savons maintenant que ces 2 processus sont souvent liés. Pendant l’inflammation ou la blessure, les leucocytes roulent et adhèrent aux cellules endothéliales activées qui tapissent la paroi des vaisseaux sanguins., Le laminage des leucocytes est principalement médié par les sélectines et leurs ligands,25 tandis que l’adhésion ferme est médiée par les intégrines et leurs ligands.26 les leucocytes fermement adhérents transmigrent ensuite à travers l’endothélium. Contrairement aux leucocytes, les plaquettes adhérentes restent dans la lumière des vaisseaux sanguins et continuent de s’accumuler vers le centre de la lumière. Lorsque la paroi des vaisseaux sanguins est suffisamment endommagée pour dénuder l’endothélium, les plaquettes s’attachent au facteur von Willebrand sous-endothélial et au collagène, et les plaquettes qui coulent s’attachent aux plaquettes déjà adhérentes et activées.,27

divers stimuli, dont la thrombine, l’adénosine diphosphate (ADP) et le collagène, sont connus pour provoquer l’activation, la propagation et l’agrégation plaquettaires. L’adénosine diphosphate est stockée dans les granules denses des plaquettes et est libérée lors de l’activation cellulaire, mais elle ne provoque qu’une agrégation réversible modeste. Néanmoins, L’ADP joue un rôle important en initiant des signaux qui mènent aux changements de forme de plaquette et à la synthèse du thromboxane A2, qui est un activateur puissant des plaquettes., Lorsqu’une plaquette est activée et que ses granules denses libèrent leur contenu, L’ADP se lie à ses récepteurs sur les mêmes plaquettes et les plaquettes voisines, tout comme le thromboxane A2 à son récepteur. L’adénosine diphosphate amplifie la réponse des plaquettes à d’autres agonistes. Cette cascade d’adhésion conduit à la formation de gros agrégats plaquettaires qui sont à la fois procoagulants et proinflammatoires. Le thrombus résultant peut facilement obstruer la lumière d’une artère coronaire athéroscléreuse déjà rétrécie, provoquant ainsi un infarctus du myocarde.,28,29

de nombreux scientifiques ont contribué à notre compréhension actuelle de la fonction de l’aspirine et des plaquettes, et il n’est pas pratique de raconter chacune de leurs histoires. Au lieu de cela, cet article se concentre sur quelques-uns des chercheurs dont les découvertes ont contribué à raviver l’intérêt clinique pour l’utilisation de l’aspirine pour prévenir les événements cardiovasculaires. À la fin des années 1960, le Dr Harvey J. Weiss30, 31 a posé la question importante suivante: « l’aspirine affecte-t-elle les plaquettes? »Weiss avait étudié des patients présentant un déficit en facteur plaquettaire 3, un trouble dans lequel les plaquettes présentent une libération défectueuse de L’ADP.,8 simultanément, le Dr Armand Quick29 examinait l’effet de l’aspirine sur le temps de saignement, constatant que de très faibles doses d’aspirine prolongeaient le temps de saignement, même si de faibles doses n’avaient aucun effet sur le temps de prothrombine. Quick a également constaté que l’aspirine avait un effet disproportionné sur les temps de saignement des patients atteints de la maladie de von Willebrand, et il a émis l’hypothèse que de faibles doses d’aspirine pourraient prolonger le temps de saignement chez les patients normaux en créant un défaut similaire à celui trouvé dans la maladie de von Willebrand.,29 Weiss a théorisé que l’allongement du temps de saignement associé à l’aspirine pourrait résulter d’une agrégation plaquettaire défectueuse due à une altération de la libération D’ADP. Ses résultats, publiés dans plusieurs articles,30-32 ont montré que l’aspirine altère à la fois la libération D’ADP et l’agrégation plaquettaire secondaire ADP-dépendante (Fig. 3). Remarquablement, Weiss a également constaté que le salicylate de sodium n »avait pas un tel effet sur la libération d « ADP ou l” agrégation plaquettaire, ce qui suggère que l » activité antiplaquettaire de l « aspirine dépendait de la modification de l » acétyle qui différencie l « aspirine de l » acide salicylique., D’autres groupes ont confirmé cette différence entre l’acide salicylique et l’aspirine.29,33 Weiss a rapporté que l »effet de l »aspirine sur les plaquettes était rapide et irréversible, inhibant l » agrégation plaquettaire pour la durée de vie d  » une plaquette. Avec les résultats de plusieurs autres groupes, la découverte du Dr Weiss a été une étape clé dans la compréhension du mécanisme par lequel de faibles doses d  » aspirine pourraient prévenir la thrombose coronaire et cérébrale. Par exemple, James Mustard, Marian Packham et Geoffrey Evans et leurs colleages34–36 ont également démontré que l’aspirine pouvait inhiber l’agrégation des plaquettes., Bien que ce travail ait montré que l’aspirine avait des effets antiplaquettaires, il n’a pas révélé le mécanisme moléculaire spécifique par lequel l’aspirine exerçait ces effets. Les différences dans les effets de l’acide salicylique et de l’aspirine (acide acétylsalicylique) suggèrent que le groupe acétyle est en quelque sorte impliqué. Un laboratoire a signalé qu’un groupe acétyle radiomarqué à partir de l’acide acétylsalicylique était sélectivement trouvé dans les plaquettes après le traitement à l’aspirine, tandis qu’un groupe carboxyle radiomarqué n’était pas incorporé dans les plaquettes.37

pendant que Harvey Weiss examinait l’effet de l’aspirine sur l’agrégation plaquettaire, d’autres menaient des expériences pour étudier in vivo les fonctions des prostaglandines et les effets de l’aspirine sur leur libération. Weiss avait déjà résolu un gros morceau du puzzle, ayant montré que l’aspirine inhibait l’agrégation plaquettaire. Presque au même moment, les chercheurs en prostaglandines Priscilla Piper et Sir John Vane se demandaient si l’aspirine pouvait affecter la biosynthèse des prostaglandines., Au début des années 1960, Vane a développé une méthode de dosage de la production de diverses substances au moyen de perfusion d’organes isolés, qu’il a appelée cascade superfusion bio assay.38 dans ce test, du sang ou une solution de sel artificiel a été perfusé sur un tissu d’essai isolé, et diverses substances d’essai ont également été introduites. Vane a fait plusieurs innovations aux techniques de bioessai précédentes, telles que la superfusion d »un organe avec du sang provenant d » une veine ou d « une artère d » un animal, puis le retour du sang dans une grosse veine. En 1982, Vane a remporté le prix Nobel de physiologie ou médecine pour ses contributions dans ce domaine., Ces innovations s’avéreraient essentielles pour comprendre les effets de l’aspirine au niveau moléculaire. Vane a commenté que « l’élément d’instantanéité est un aspect important du bioessai de superfusion en cascade en ce qu’il détecte l’activité biologique de composés chimiquement instables dont l’activité serait autrement perdue dans le processus d’extraction. »39 en utilisant cette approche, Vane et Piper ont étudié les substances libérées lors de l’anaphylaxie.40 ils ont découvert la libération de prostaglandines et d’une molécule appelée « substance contractante de l’aorte du lapin” (RCS, plus tard renommé thromboxane A2)., Le RCS s’est avéré très instable, et ce fait a été crucial pour leurs découvertes ultérieures: un délai de quelques minutes était suffisant pour empêcher l’effet du RCS sur le tissu d’essai. Dans des tests utilisant des poumons de cobaye, ils ont constaté que l’aspirine bloquait la libération de RCS et de prostaglandines. Vane a décrit ses expériences:

alors que j’écrivais un article de critique au cours du week-end, y compris les résultats de certaines de ces expériences, une pensée m’est venue à l’esprit qui aurait peut-être dû être évidente plus tôt., Dans toutes ces expériences (et dans celles de nombreux autres travailleurs), la « libération” de prostaglandines doit en fait équivaloir à une nouvelle synthèse de prostaglandines. C’est-à-dire que la production de prostaglandines dans ces expériences, bien que très faible, était encore beaucoup plus élevée que la teneur initiale des hormones dans les tissus. Évidemment, alors, les différents stimuli, mécaniques et chimiques, qui ont libéré les prostaglandines, étaient en fait « activer” la synthèse de ces composés. Un corollaire logique était que l’aspirine pourrait bien bloquer la synthèse des prostaglandines.,39

Vane a testé son hypothèse en introduisant de l’aspirine dans une expérience qui utilisait le surnagant d’un homogénat cellulaire connu pour générer des prostaglandines. Son hypothèse s’est avérée correcte, car l’aspirine inhibait la génération de RCS et de prostaglandines de manière dose-dépendante.41,42 Smith et Willis43 ont testé la même hypothèse chez des patients ayant pris 600 mg d’aspirine, après quoi les plaquettes ont été isolées et stimulées avec de la thrombine. Ils ont constaté que la synthèse des prostaglandines était spécifiquement inhibée par l »aspirine,43 qui était compatible avec le rapport de Vane., L’enzyme que l’aspirine inhibe-s’est révélée plus tard être la cyclooxygénase – 1 (COX-1) (Fig. 4) —joue un rôle clé dans la synthèse des prostaglandines et du thromboxane A2. Collectivement, les travaux de ces scientifiques ont révélé que les effets de l »aspirine sur l » agrégation plaquettaire résultent de l « inhibition de la COX-1 (réduisant ainsi la synthèse du thromboxane-A2) et de l » inhibition de la réponse au thromboxane (qui dépend de l « ADP pour l » amplification). Roth et associates44 ont montré que l’aspirine inhibe irréversiblement la COX-1 en acétylant un résidu de sérine, empêchant ainsi la liaison de l’acide arachidonique., Dans les plaquettes, l’inhibition irréversible de la COX-1 est particulièrement importante, car la synthèse de toute nouvelle enzyme est minime dans ces cellules anucléaires. Cette caractéristique des plaquettes conduit à une inhibition plus profonde et prolongée de la fonction plaquettaire, en comparaison avec les effets de l »aspirine sur les cellules qui contiennent des noyaux. Les contributions de ces scientifiques et d »autres ont probablement ravivé l » intérêt pour l « utilisation de l » aspirine pour prévenir les événements cardiovasculaires, qui a conduit aux 1ers essais cliniques qui ont directement testé les allégations de Craven.