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Les plaquettes sont de petites cellules anucléées (2-3 µm de diamètre) hautement spécialisées, mieux connues pour leur rôle dans l’hémostase et la thrombose. Ils participent à un large éventail de processus physiopathologiques, y compris l’angiogenèse, la croissance tumorale et les métastases, les réponses immunitaires innées et adaptatives et les pathologies associées à l’inflammation chronique telles que l’athérosclérose1. Les plaquettes jouent un rôle important dans toutes les étapes du développement des lésions athérosclérotiques: initiation, progression et stabilité2., Ces cellules jouent notamment un rôle crucial dans l’athérothrombose et les événements cardiovasculaires aigus subséquents déclenchés par la rupture ou l’érosion de la plaque. Le contrôle de la réactivité plaquettaire est considéré comme un objectif clé dans la prévention des événements cardiovasculaires aigus et est actuellement atteint via l’inhibition de l’activation plaquettaire, l’agrégation ou les deux2,3.,

Les plaquettes sont produites par un processus unique et très inhabituel dans lequel la très grande cellule précurseur polyploïde (jusqu’à 50-60 µm de diamètre), appelée mégacaryocyte, se dissout (ou, selon une hypothèse alternative, se désintègre en) plaquettes. Ce processus se produit principalement dans la moelle osseuse, où les mégacaryocytes étendent de longs processus cytoplasmiques dans les sinusoïdes vasculaires4. Normalement, les mégacaryocytes représentent un très faible pourcentage de cellules de la moelle osseuse. La demande accrue de plaquettes stimule la production de mégacaryocytes dans la moelle osseuse, entraînant une augmentation de la production de plaquettes., Les Mutations conduisant à la dérégulation de la production de mégacaryocytes peuvent entraîner soit une surproduction de plaquettes, comme dans la thrombocytose essentielle, soit une thrombocytopénie sévère dans des conditions telles que la thrombocytopénie amégakaryocytaire congénitale5. Les deux conditions peuvent mettre la vie en danger: la thrombocytopénie peut entraîner la mort en raison d’un risque accru de saignement, et la thrombocytémie peut entraîner la mort par un risque accru d’infarctus du myocarde et d’accident vasculaire cérébral occlusif. En raison de son potentiel translationnel, la régulation de la production de mégacaryocytes est un domaine de recherche très actif., La production de mégacaryocytes est régulée par de multiples facteurs de croissance, dont la signalisation de la thrombopoïétine à travers son récepteur C-MPL est la plus connue et probablement la plus importante.

alors que la thrombocytémie est un facteur de risque moins connu de thrombose, une perturbation du métabolisme des lipoprotéines et du cholestérol est un facteur de risque majeur de thrombose associée à l’athérosclérose. Le cholestérol est un composant clé de la membrane cellulaire et sa concentration a un effet profond sur l’assemblage membranaire des complexes protéiques de signalisation et, par conséquent, sur la fonction cellulaire., En conséquence, les cellules de mammifères ont développé des mécanismes de rétroaction Complexes pour assurer un apport suffisant en cholestérol mais empêcher son accumulation excessive. Dans la dyslipidémie et / ou l’inflammation chronique, ces mécanismes homéostatiques échouent dans les cellules telles que les macrophages dans les lésions athérosclérotiques. Cela peut conduire à une accumulation de macrophages dans la paroi de l’artère et à la progression de la lésion athérosclérotique, à une rupture ou à une érosion ultérieure—déclenchant ainsi l’athérothrombose., Fait intéressant, il a également été démontré que la dyslipidémie augmente le risque d’événements thrombotiques mortels en augmentant la réactivité plaquettaire via plusieurs mécanismes2.

dans ce numéro de Nature Medicine, Murphy et al.6 reliez maintenant deux domaines de recherche apparemment distincts, la production de plaquettes et le métabolisme du cholestérol, et révélez un mécanisme jusque-là inconnu par lequel la mégacaryopoïèse est régulée., Ils montrent que le métabolisme perturbé du cholestérol dans les cellules précurseurs des mégacaryocytes peut conduire à leur prolifération accrue, à l’expansion du pool de mégacaryocytes et à la thrombocythémie dans des conditions où la concentration de lipoprotéines de basse densité (LDL, un transporteur de « mauvais » cholestérol) en circulation est considérablement augmentée. Il en résulte un risque accru de thrombose et un développement accéléré de l’athérosclérose dans un modèle murin de la maladie.

Les nouvelles découvertes de Murphy et al.,6 sont basées sur des études des deux dernières décennies qui ont permis de mieux comprendre les mécanismes du transport inverse du cholestérol et de l’efflux cellulaire du cholestérol, et donc de la surcharge de cholestérol dans les cellules, en particulier dans les macrophages7. En particulier, ces études ont impliqué plusieurs membres d’une famille de protéines transmembranaires cellulaires hautement conservées, les transporteurs ABC (ATP-binding cassette), dans les processus de trafic lipidique cellulaires8,9., Par exemple, deux protéines de cette famille, ABCA1 et ABCG1, sont responsables de la majeure partie de l’efflux du cholestérol des macrophages vers des accepteurs de protéines tels que l’apoA-I et l’apoE ou des lipoprotéines de haute densité (HDL, un transporteur de  » bon  » cholestérol). Le rôle crucial des transporteurs ABC dans la fonction et la physiologie des cellules est évident à partir des pathologies associées aux mutations des gènes codant pour les membres de cette famille.,

un autre membre de la famille, ABCG4, peut favoriser l’efflux du cholestérol cellulaire en HDL, mais jusqu’à récemment, personne n’avait démontré de manière convaincante le rôle biologique de L’ABCG4. Murphy et coll.6 fournissent maintenant de nouvelles informations sur la fonction D’ABCG4, et ces résultats découlent d’une autre découverte intéressante récente. Pendant un demi-siècle, on savait qu’il existait un lien clinique fort entre le nombre élevé de leucocytes dans le sang et un résultat négatif des événements cardiovasculaires.10., Bien que cette connexion puisse théoriquement s’expliquer par le fait que la leucocytose soit simplement un marqueur de l’inflammation, des études chez l’animal suggèrent que la leucocytose peut être induite par une dyslipidémie et contribuer directement à l’athérosclérose et à la thrombose. Il y a plusieurs années, Alan Tall et ses collègues ont commencé à démêler le lien entre l’hypercholestérolémie, l’efflux du cholestérol cellulaire et la leucocytose., Dans une série d’études élégantes, ils ont démontré que l’efflux de cholestérol déficient causé par l’absence d’expression D’ABCA1 et D’ABCG1 conduit à une leucocytose prononcée en raison d’une expansion spectaculaire de la population de cellules souches et progénitrices dans la moelle osseuse11,12. Ces études ont conduit à la conclusion que les rôles traditionnels des transporteurs HDL et ABC dans l’efflux du cholestérol sont mécaniquement liés aux fonctions anti-inflammatoires et immunosuppressives connues du HDL.

Murphy et coll.,6 montrent maintenant qu’un défaut d’efflux de cholestérol causé par une carence en ABCG4 dans la moelle osseuse entraîne une thrombocytose, un phénotype prothrombotique et une athérosclérose accélérée chez des souris hyperlipidémiques sujettes à l’athérosclérose et déficientes en récepteurs LDL. Étonnamment, ABCG4 était absent dans les plaquettes et dans les lésions athérosclérotiques. Au lieu de cela, les auteurs ont constaté que ABCG4 était fortement exprimé dans les progéniteurs mégacaryocytaires de la moelle osseuse., En l’absence D’ABCG4, ces cellules ont montré un efflux défectueux du cholestérol vers le HDL, une augmentation de l’expression à la surface cellulaire du récepteur de la thrombopoïétine (C-MPL), une prolifération accrue et une mégacarypoïèse (Fig. 1). Mécaniquement, les auteurs ont montré que ces effets pourraient être expliqués par l’activité réduite de la kinase Lyn de la famille src sensible au cholestérol et l’interruption d’une boucle de rétroaction négative supprimant l’expression de c – MPL en l’absence D’ABCG4. D’intérêt clinique, Murphy et coll.,6 a montré que les perfusions de HDL réduisaient la numération plaquettaire chez des souris déficientes en récepteurs LDL et dans un modèle murin de néoplasme myéloprolifératif de manière ABCG4-dépendante, suggérant fortement que les perfusions de HDL pourraient offrir une nouvelle approche pour contrôler la thrombocytose et prévenir les événements thrombotiques associés à une augmentation de la production de plaquettes.

Cette étude peut également suggérer une nouvelle approche pour traiter des plaquettes liées à des événements cardiovasculaires., Les stratégies actuelles sont principalement basées sur l’inhibition directe de la fonction plaquettaire et comprennent l’inhibiteur de la cyclooxygénase-1 plaquettaire, les antagonistes des récepteurs ADP plaquettaires et les antagonistes de l’intégrine du récepteur du fibrinogène plaquettaire aIIbß3. Cependant, il existe toujours un besoin d’approches alternatives qui reposent davantage sur l’induction de changements dans la production et la physiologie plaquettaires,qui sont des événements importants menant à l’occlusion de l’artère coronaire2, 3. L’inconvénient de l’approche suggérée par les travaux de Murphy et coll.,6 est qu’il nécessite une perfusion intraveineuse de HDL recombinant ou d’apoA-I Sans lipides, qui est rapidement converti en HDL en circulation. Cependant, de nouveaux médicaments oraux expérimentaux, que ce soit ceux qui stimulent la production d’apoA-I ou les mimétiques d’apoA-I, sont déjà testés dans des essais humains et peuvent surmonter cette limitation. Une autre possibilité intéressante est d’évaluer l’effet de la tolimidone, un activateur de Lyn kinase allostérique biodisponible par voie orale, sur la thrombocytose chez les patients., Comme L’ABCG4 a une expression tissulaire restreinte, il peut également être intéressant de vérifier si l’approche inverse, à savoir l’inhibition de la fonction ABCG4 par des anticorps bloquants spécifiques, peut favoriser la mégacaryopoïèse et augmenter le nombre de plaquettes chez les patients atteints de thrombocytopénie chez lesquels le traitement par la thrombopoïétine humaine recombinante n’a montré aucun bénéfice. Il reste à voir si ce traitement du « bon cholestérol » peut être appliqué au-delà de son rôle potentiel dans la régression de l’athérosclérose.