EFEITOS COLATERAIS
As seguintes reacções adversas graves são discutidos em outra parte da rotulagem:
- insuficiência cardíaca Congestiva
- Edema
- Fraturas
Ensaios Clínicos Experiência
como os ensaios clínicos são realizados sob amplamente variadas condições adversas de taxas de reação observadas nos ensaios clínicos de uma droga não pode ser diretamente comparado aos índices em ensaios clínicos de outra droga, e podem não refletir as taxas observadas na prática.,mais de 8500 doentes com diabetes tipo 2 foram tratados com ACTOS em ensaios clínicos aleatórios, em dupla ocultação, controlados, incluindo 2605 doentes com diabetes tipo 2 e doença macrovascular tratados com ACTOS no ensaio clínico proactivo. Nestes ensaios, mais de 6000 pacientes foram tratados com ACTOS por seis meses ou mais, mais de 4.500 pacientes foram tratados com ACTOS para um ano ou mais, e mais de 3000 pacientes foram tratados com ACTOS, pelo menos, dois anos.,
Em seis pool 16-a 26-semana placebo-controlados de monoterapia e de 16 a 24-semana add-on terapia de combinação de ensaios clínicos, a incidência de retiradas devido a eventos adversos foi de 4,5% para os pacientes tratados com ACTOS e 5,8% do comparador de doentes tratados. Os acontecimentos adversos mais frequentes que levaram à suspensão foram relacionados com controlo glicémico inadequado, embora a incidência destes acontecimentos tenha sido mais baixa (1, 5%) com ACTOS do que com placebo (3, 0%).
no ensaio proactivo, a incidência de retiradas devidas a acontecimentos adversos foi de 9, 0% nos doentes tratados com ACTOS e 7.,7% para os doentes tratados com placebo. A insuficiência cardíaca congestiva foi o acontecimento adverso grave mais frequente que levou à interrupção em 1, 3% dos doentes tratados com ACTOS e 0, 6% dos doentes tratados com placebo.
acontecimentos adversos comuns: ensaios em monoterapia de 16 a 26 semanas
um resumo da incidência e tipo de acontecimentos adversos comuns notificados em três ensaios combinados de 16 a 26 semanas controlados com placebo em monoterapia com ACTOS é apresentado na Tabela 1., Os Termos que são notificados representam os que ocorreram com uma incidência de
5% e mais frequentemente em doentes tratados com ACTOS do que em doentes que receberam placebo. Nenhum destes efeitos adversos esteve relacionado com a dose de ACTOS.Tabela 1., Três Pool 16-a 26-Semana de Ensaios Clínicos Controlados com Placebo de ACTOS Monoterapia: os Eventos Adversos Relatados em uma Incidência >5% e, Mais Comumente, em Pacientes Tratados com ACTOS que em Pacientes Tratados com Placebo
Eventos Adversos Comuns: De 16 A 24-Semana Add-On Terapia de Combinação de Ensaios
Um resumo da incidência e tipos comuns de eventos adversos relatados em estudos de ACTOS add-on para sulfoniluréia é fornecida na Tabela 2., Os Termos que são relatados representam aqueles que ocorreram com uma incidência de >5% e mais frequentemente com a dose testada mais elevada de ACTOS.
Tabela 2., id=”d8010b5764″>
N=187
N=184
N=189
N=351
N=351
Um resumo da incidência e tipos comuns de eventos adversos relatados em estudos de ACTOS add-on para a metformina é fornecida na Tabela 3. Os Termos que são relatados representam aqueles que ocorreram com uma incidência de >5% e mais frequentemente com a dose testada mais elevada de ACTOS.
Tabela 3.,ek Ensaios Clínicos de ACTOS Add-on para Metformin
| 16 Semanas, Placebo-Controlado de Avaliação de Eventos Adversos Relatados em >5% de Pacientes e, Mais Comumente, em Pacientes Tratados com ACTOS + Metformina do que em Pacientes Tratados com Placebo + Metformina | ||
| % de Pacientes | ||
| Placebo + Metformina N=160 |
ACTOS 30 mg + Metformina N=168 |
|
| Edema | 2.,5 | 6.0 |
| dor de cabeça | 1.9 | 6.0 |
| 24 Semanas Não-Controlado, Duplo-Cego, de Avaliação de Eventos Adversos Relatados em >5% de Pacientes e, Mais Comumente, em Pacientes Tratados com ACTOS 45 mg + Metformina do que em Pacientes Tratados com ACTOS 30 mg + Metformina | ||
| % de Pacientes | ||
| ACTOS 30 mg + Metformina N=411 |
ACTOS 45 mg + Metformina N=416 |
|
| Infecção do Trato Respiratório Superior | 12.4 | 13.,5 |
| Edema | 5.8 | 13.9 |
| dor de cabeça | 5.4 | 5.8 |
| Peso Maior | 2.9 | 6.7 |
| Observação: Os termos preferidos de edema periférico, edema generalizado, pitting edema e a retenção de líquidos foram combinados para formar o agregado termo de “edema.” | ||
a tabela 4 resume a incidência e os tipos de acontecimentos adversos comuns notificados nos ensaios de ACTOS associados à insulina., Os Termos que são relatados representam aqueles que ocorreram com uma incidência de >5% e mais frequentemente com a dose testada mais elevada de ACTOS.
Tabela 4.,3d4762″>
| 16-Week Placebo-Controlled Trial Adverse Events Reported in >5% of Patients and More Commonly in Patients Treated with ACTOS 30 mg + Insulin than in Patients Treated with Placebo + Insulin | |||
| % of Patients | |||
| Placebo + Insulin N=187 |
ACTOS 15 mg + Insulin N=191 |
ACTOS 30 mg + Insulin N=188 |
|
| Hypoglycemia | 4.,8 | 7.9 | 15.4 |
| Edema | 7.0 | 12.6 | 17.6 |
| Upper Respiratory Tract Infection | 9.6 | 8.4 | 14.9 |
| Headache | 3.2 | 3.1 | 6.9 |
| Weight Increased | 0.5 | 5.2 | 6.4 |
| Back Pain | 4.3 | 2.1 | 5.3 |
| Dizziness | 3.7 | 2.6 | 5.3 |
| Flatulence | 1.6 | 3.7 | 5.,3 |
| 24 Semanas Não-Controlado, Duplo-Cego, de Avaliação de Eventos Adversos Relatados em >5% de Pacientes e, Mais Comumente, em Pacientes Tratados com ACTOS 45 mg + Insulina do que em Pacientes Tratados com ACTOS 30 mg + Insulina | |||
| % de Pacientes | |||
| ACTOS 30 mg + Insulina N=345 |
ACTOS 45 mg + Insulina N=345 |
||
| Hipoglicemia | 43.5 | 47.8 | |
| Edema | 22.0 | 26.,1 | |
| Weight Increased | 7.2 | 13.9 | |
| Urinary Tract Infection | 4.9 | 8.7 | |
| Diarrhea | 5.5 | 5.8 | |
| Back Pain | 3.8 | 6.4 | |
| Blood Creatine Phosphokinase Increased | 4.6 | 5.5 | |
| Sinusitis | 4.6 | 5.5 | |
| Hypertension | 4.1 | 5.,5 | |
| Nota: os Termos preferidos de edema periférico, edema generalizado, edema de picado e retenção de fluidos foram combinados para formar o termo agregado de edema.” | |||
um resumo da incidência global e tipos de acontecimentos adversos comuns notificados no ensaio proactivo é apresentado no quadro 5. Os Termos que são notificados representam os que ocorreram com uma incidência de
5% e mais frequentemente em doentes tratados com ACTOS do que em doentes que receberam placebo.
Tabela 5., Proativa de Avaliação: a Incidência e os Tipos de Eventos Adversos Relatados em >5% dos Pacientes Tratados com ACTOS e com Mais freqüência do que o Placebo
Insuficiência Cardíaca Congestiva
Um resumo da incidência de eventos adversos relacionados à insuficiência cardíaca congestiva é fornecida na Tabela 6 para 16 a 24-semana add-on para sulfoniluréia provações, de 16 a 24-semana add-on para insulina provações, e para os de 16 a 24-semana add-on para metformin ensaios. Nenhum dos acontecimentos foi fatal.
Tabela 6., Adversas Emergentes do tratamento de Eventos de Insuficiência Cardíaca Congestiva (ICC)
os Pacientes com diabetes tipo 2 e classes NYHA II ou início de classe III, insuficiência cardíaca congestiva, foram randomizados para receber as 24 semanas de tratamento duplo-cego com ACTOS, em doses diárias de 30 mg 45 mg (n=262) ou gliburida, em doses diárias de 10 mg, 15 mg (n=256). Na Tabela 7 é apresentado um resumo da incidência de acontecimentos adversos relacionados com insuficiência cardíaca congestiva notificados neste estudo.
Tabela 7., Os acontecimentos adversos emergentes do tratamento da insuficiência cardíaca congestiva (ICC) em doentes com insuficiência cardíaca congestiva das classes II ou III da NYHA tratados com ACTOS ou gliburida
insuficiência cardíaca congestiva os acontecimentos que levaram a hospitalização que ocorreram durante o ensaio proactivo estão resumidos na Tabela 8.
Tabela 8., Adversas Emergentes do tratamento de Eventos de Insuficiência Cardíaca Congestiva (ICC) pró-ativa de Avaliação
sistema Circulatório de Segurança
pró-activas De julgamento, 5238 pacientes com diabetes tipo 2 e uma história de a doença macrovascular foram randomizados para ACTOS (N=2605), força-titular até 45 mg / dia ou placebo (N=2633), além de padrão de atendimento. Quase todos os doentes (95%) estavam a tomar medicamentos cardiovasculares (beta-bloqueadores, inibidores da ECA, bloqueadores dos receptores da angiotensina II, bloqueadores dos canais de cálcio, nitratos, diuréticos, aspirina, estatinas e fibratos)., No início, os doentes tinham uma idade média de 62 anos, uma duração média de diabetes de 9, 5 anos e uma HbA1c média de 8, 1%. A duração média do acompanhamento foi de 34, 5 meses. O principal objectivo deste ensaio foi o de examinar o efeito do ACTOS na mortalidade e morbilidade macrovascular em doentes com diabetes mellitus tipo 2 com elevado risco de acontecimentos macrovasculares., A variável primária de eficácia foi o tempo até à primeira ocorrência de qualquer acontecimento num endpoint cardiovascular composto que incluiu mortalidade por todas as causas, enfarte do miocárdio (em) não fatal, incluindo em Silencioso, acidente vascular cerebral, síndrome coronário agudo, intervenção cardíaca incluindo bypass da artéria coronária enxertia ou intervenção percutânea, amputação major da perna acima do Tornozelo, Cirurgia de bypass ou revascularização da perna. Um total de 514 (19, 7%) doentes tratados com ACTOS e 572 (21.,7%) Os doentes tratados com placebo tiveram pelo menos um acontecimento a partir do objectivo primário composto (taxa de risco 0, 90; intervalo de confiança 95%: 0, 80, 1, 02; p=0, 10).apesar de não ter havido diferença estatisticamente significativa entre o ACTOS e o placebo para a incidência de três anos de um primeiro acontecimento dentro deste composto, não houve aumento na mortalidade ou nos acontecimentos macrovasculares totais com ACTOS. O número de primeiras ocorrências e de eventos individuais totais que contribuem para o objectivo primário composto é apresentado na Tabela 9.
Tabela 9., PROactive: número de eventos iniciais e totais para cada componente no Endpoint Cardiovascular composto
aumento de peso
aumento de peso relacionado com a Dose ocorre quando ACTOS é utilizado isoladamente ou em combinação com outros medicamentos antidiabéticos. O mecanismo do aumento de peso não é claro, mas provavelmente envolve uma combinação de retenção de fluidos e acumulação de gordura.
As tabelas 10 e 11 resumem as alterações no peso corporal com ACTOS e placebo nos ensaios de terapêutica adjuvante de 16to26, aleatorizados, em dupla ocultação e em associação de 16 a 24 semanas e no ensaio proactivo.,
Tabela 10. Alterações de peso (kg) desde o início durante ensaios clínicos aleatórios, em dupla ocultação,
Tabela 11. A alteração mediana do peso corporal em doentes tratados com ACTOS Versus doentes tratados com Placebo durante o período de tratamento em dupla ocultação no ensaio PROactive
Edema
Edema induzido por tomar ACTOS é reversível quando ACTOS é interrompido. O edema geralmente não requer hospitalização a menos que haja insuficiência cardíaca congestiva coexistente., Na Tabela 12 é apresentado um resumo da frequência e tipos de edema de acontecimentos adversos que ocorrem na investigação clínica do ACTOS.
Tabela 12. Acontecimentos adversos de Edema em doentes tratados com ACTOS
Tabela 13. Eventos adversos de Edema em Pacientes pró-activas de Julgamento
| Número (%) de Pacientes | |
| Placebo N=2633 |
ACTOS N=2605 |
| 419 (15.9%) | 712 (27.,3%) |
| Nota: os Termos preferidos de edema periférico, edema generalizado, edema depressivo e retenção de fluidos foram combinados para formar o termo agregado de edema.” | |
Hepática Efeitos
não houve nenhuma evidência de hepatotoxicidade induzida com ACTOS em ACTOS de ensaios clínicos controlados de banco de dados para data., Um estudo randomizado, duplo-cego, de 3 anos de avaliação, comparando os ACTOS para glyburide como complemento à metformina e insulina, a terapia foi projetado especificamente para avaliar a incidência de elevação da ALT sérica maior que três vezes o limite superior do intervalo de referência, medido a cada oito semanas para as primeiras 48 semanas de ensaio, em seguida, a cada 12 semanas. Um total de 3 / 1051 (0, 3%) doentes tratados com ACTOS e 9 / 1046 (0, 9%) doentes tratados com gliburida desenvolveram valores de ALT superiores a três vezes o limite superior do intervalo de referência., Nenhum dos pacientes tratados com ACTOS em ACTOS de ensaios clínicos controlados de banco de dados para data tiveram um ALT sérica maior que três vezes o limite superior do intervalo de referência correspondente bilirrubina total maior que duas vezes o limite superior do intervalo de referência, uma combinação preditivo do potencial de grave induzida por drogas lesão hepática.
hipoglicemia
nos ensaios clínicos de ACTOS, os acontecimentos adversos da hipoglicemia foram reportados com base no julgamento clínico dos investigadores e não requereram confirmação com o teste de glucose com os dedos.,
no ensaio adicional de 16 semanas à sulfonilureia, a incidência de hipoglicemia reportada foi de 3, 7% com ACTOS 30 mg e 0, 5% com placebo. No ensaio adicional de 16 semanas à insulina, a incidência de hipoglicemia relatada foi de 7, 9% com ACTOS 15 mg, 15, 4% com ACTOS 30 mg e 4, 8% com placebo.
três pacientes nestes quatro ensaios foram hospitalizados devido à hipoglicemia. Os três doentes estavam a receber ACTOS 30 mg (0, 9%) no ensaio adicional de 24 semanas à insulina., Um adicional de 14 pacientes relatou hipoglicemia grave (definida como causando interferência considerável nas atividades habituais do paciente) que não requereu hospitalização. Estes doentes estavam a receber ACTOS 45 mg em associação com sulfonilureia (n=2) ou ACTOS 30 mg ou 45 mg em associação com insulina (n=12).no estudo de carcinogenicidade de dois anos, observaram-se tumores da bexiga na bexiga de ratos machos. Durante o ensaio clínico proactivo de três anos, 14 doentes em 2605 (0, 54%) aleatorizados para ACTOS e 5 em 2633 (0.,19%) aleatorizados para placebo foram diagnosticados com cancro da bexiga. Após a exclusão dos doentes em que a exposição ao fármaco em estudo era inferior a um ano no momento do diagnóstico do cancro da bexiga, houve 6 (0, 23%) casos com ACTOS e dois (0, 08%) casos com placebo. Após a conclusão do ensaio, foi observado um grande subgrupo de doentes durante até 10 anos adicionais, com pouca exposição adicional ao ACTOS. Durante os 13 anos de acompanhamento proactivo e observacional, a ocorrência de cancro da bexiga não diferiu entre os doentes aleatorizados para ACTOS ou placebo (HR =1, 00; 95% IC: 0, 59-1, 72) .,
alterações laboratoriais
efeitos hematológicos
ACTOS podem causar diminuição da hemoglobina e hematócrito. Nos ensaios em monoterapia controlados com placebo, os valores médios da hemoglobina diminuíram 2% para 4% nos doentes tratados com ACTOS, em comparação com uma alteração média da hemoglobina de-1% para +1% nos doentes tratados com placebo. Estas alterações ocorreram principalmente durante as primeiras 4 a 12 semanas de tratamento e mantiveram-se relativamente constantes a partir daí., Estas alterações podem estar relacionadas com o aumento do volume plasmático associado à terapêutica com ACTOS e não são susceptíveis de estar associadas a quaisquer efeitos hematológicos clinicamente significativos.
creatinafosfoquinase
Durante o protocolo especificado medição de soro de creatinafosfoquinase (CPK) em ACTOS de ensaios clínicos, isolado em uma elevação de CPK maior do que 10 vezes o limite superior do intervalo de referência foi observado em nove (0.2%) pacientes tratados com ACTOS (valores de 2150 a 11400 UI/L) e em nenhum comparador de doentes tratados., Seis destes nove doentes continuaram a receber ACTOS, verificou-se que dois doentes tinham a elevação da CPK no último dia de dosing e um doente interrompeu ACTOS devido à elevação. Estas elevações resolveram-se sem quaisquer sequelas clínicas aparentes. Desconhece-se a relação destes acontecimentos com a terapêutica com ACTOS.
experiência pós-comercialização
as seguintes reacções adversas foram identificadas durante a utilização pós-aprovação de ACTOS., Uma vez que estas reacções são notificadas voluntariamente a partir de uma população de dimensão incerta, não é geralmente possível estimar de forma fiável a sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição ao fármaco.novo início ou agravamento do edema macular diabético com diminuição da acuidade visual .insuficiência hepática Fatal e não fatal .foram notificadas notificações pós-comercialização de insuficiência cardíaca congestiva em doentes tratados com ACTOS, tanto com e sem doença cardíaca previamente conhecida como com e sem administração concomitante de insulina.,na experiência pós-comercialização, foram notificados aumentos de peso invulgarmente rápidos e superiores aos geralmente observados em ensaios clínicos. Os doentes que apresentem tais aumentos devem ser avaliados relativamente à acumulação de fluidos e a acontecimentos relacionados com o volume, tais como edema excessivo e insuficiência cardíaca congestiva .leia toda a informação de prescrição da FDA para Actos (cloridrato de pioglitazona)