baixo nível sérico de bilirrubina como um preditor independente da incidência de acidente vascular cerebral

À medida que o acidente vascular cerebral está a tornar-se mais prevalente nos países desenvolvidos e em desenvolvimento, a prevenção do acidente vascular cerebral está a tornar-se crucial.1 na Coreia, o acidente vascular cerebral é a segunda principal causa de morte após o cancro.2

foi sugerido que a bilirrubina não é apenas um produto final residual, mas também um antioxidante 3-5 que pode proteger contra doenças associadas a stress oxidativo.,6 Em vários estudos prospectivos, uma relação inversa tem sido relatada entre bilirrubina e as seguintes doenças: a doença cardiovascular (DCV),7,8 doença coronariana,9 de infarto do miocárdio,10 doenças isquêmicas do coração,11 e todas as causas e mortalidade por câncer,em homens, 12, embora alguns deles não conseguiram alcançar significância estatística em DCV.12 os estudos transversais relataram resultados semelhantes com doença arterial coronária, 13, 14 doença vascular periférica, 15, 16 Espessura interna-medial da carótida, 17, 18 e acidente vascular cerebral.,Esta relação inversa da bilirrubina com a CVD foi confirmada pela meta-análise,20 e a bilirrubina foi discutida como um alvo terapêutico para a CVD.5,6

num estudo transversal recente, foi demonstrado que a bilirrubina total e a prevalência do acidente vascular cerebral têm uma associação inversa nos dados nacionais representativos em que o nível mais elevado de bilirrubina não só estava associado a uma prevalência reduzida do acidente vascular cerebral, como também estava associado a resultados favoráveis do acidente vascular cerebral.No entanto, a relação entre a bilirrubina e o acidente vascular cerebral não foi totalmente compreendida devido a relatórios limitados sobre esta questão., Informações como subtipos de acidente vascular cerebral ou vários grupos étnicos também são limitadas.portanto, analisamos a associação entre os níveis séricos de bilirrubina e as incidências de isquemia, hemorrágica e todos os tipos de AVC em um grande estudo prospectivo de coorte na Coreia.

materiais e métodos

população do estudo

a população inicial do estudo consistiu em 122 769 participantes que foram submetidos a exames de saúde em 2 centros de exame de saúde em Seul de 1994 a 2001., Entre os primeiros, sujeitos com dados em falta nas principais variáveis (n=15 503), o nível de hemoglobina <10 g/dL ou >20 g/dL (n=1318), história pregressa de doenças cardiovasculares, acidente vascular cerebral, câncer, história de doença renal ou creatinina sérica >2,0 mg/dL, ou o passado histórico de admissão (n=10 928) foram excluídos. Entre os 95 220 (53 217 homens) participantes, o potencial grupo da síndrome de Gilbert (bilirrubina total >34.,2 µmol/L , Aspartate aminotransferase <80 UI/L, Alanine transaminase <80 UI/l, gama glutamyl transpeptidase <80 UI/L, and no self-reported history of hepatobiliary disease; n=662) and potential hepatobiliary disease Group (total bilirubin >34, 2 µmol/L or Aspartate aminotransferase ≥80 UI/L or Aspartate aminotransferase ≥80 UI/L or serum albumin <3.,5 g / dL ou antecedentes auto-notificados positivos de doença hepatobiliar; n=15 834) foram também excluídos para evitar factores de confusão. A definição do potencial grupo da síndrome de Gilbert foi modificada a partir de trabalhos anteriores.O potencial grupo da doença hepatobiliar foi definido de acordo com o estudo US NHANES.19 por último, foram seleccionados 78 724 exames de saúde (41 054 homens, 30-89 anos de idade) para as análises. O consentimento de cada examinado não foi especialmente obtido porque os dados foram coletados a partir de exames de saúde de rotina., O estudo foi aprovado pelo Institutional review board of human research da Universidade Yonsei.a informação de Base foi obtida a partir dos exames de saúde de 1994 a 2001. Cada participante concluída sistematizada questionários que incluem hábito de fumar (nunca fumante, ex-fumante ou fumante atual), álcool hábito (nondrinker ou bebedor de qualquer quantidade de álcool), o exercício regular (sim ou não), e outras características, incluindo a história e a qualquer medicação., Os pesos, alturas e pressões sanguíneas dos participantes foram medidos de forma padronizada. O IMC foi calculado como peso em quilogramas dividido pela altura em metros quadrados. A pressão arterial sistólica e diastólica foi medida em posição sentada com um esfigmomanómetro de mercúrio ou um manómetro automático. Amostras de soro fresco em jejum foram analisadas para testes laboratoriais. A glicemia em jejum, o colesterol sérico, os testes da função hepática e as concentrações séricas de bilirrubina foram medidos através de um perfil bioquímico automatizado (Hitachi-7600 analyzer, Hitachi Ltd)., As concentrações de bilirrubina foram recolhidas em miligramas por unidades decilitro. A creatinina sérica foi medida pela taxa cinética do método Jaffe.

medição do resultado

as variáveis do resultado foram a incidência de AVC e seus subtipos (isquêmicos, hemorrágicos e todos os tipos de AVC), conforme registrado nos registros de alta de internação hospitalar de 1994 a 2007 (duração mediana de acompanhamento, 9,4 anos). Verificámos estes resultados a partir dos dados do pedido de seguro de saúde da National Health Insurance Corporation e verificámos casos fatais a partir dos dados da national death certification.,22,23 isquêmicos, hemorrágicos e todos os tipos de AVC foram definidos de acordo com a Classificação Internacional de doenças 10 códigos de revisão: acidente vascular cerebral isquêmico, I63-I639; acidente vascular cerebral hemorrágico, I60-I629; e todos os tipos de AVC, I60-I699. Para aqueles indivíduos com >1 evento durante o período de acompanhamento, consideramos apenas o primeiro evento em nossas análises estatísticas. A morbilidade foi registrada de acordo com os códigos de revisão da Classificação Internacional de doenças 10 de forma padronizada.,22-24 A taxa de precisão da Classificação Internacional de Doenças códigos para as doenças cerebrovasculares, em médicos de seguro de créditos para os homens na Coréia foi relatado como 83.0% em 2000.25

Análise Estatística

Nós classificadas as concentrações de bilirrubina sérica em 4 níveis: 0 10.2, 10.3 para 15.3, 15.4 para 22.1 e 22.2 a 34,2 µmol/L (para converter bilirrubina a partir de miligramas por decilitro para micromoles por litro, multiplique por 17.1)., A diabetes tipo 2 foi definida como participantes com diagnóstico auto-relatado de diabetes tipo 2 ou participantes com níveis de glucose no sangue em jejum ≥126 mg/dL. A hipertensão foi definida como uma pressão arterial sistólica de pelo menos 140 mm Hg, uma pressão arterial diastólica de pelo menos 90 mm Hg, ou um diagnóstico auto-relatado de hipertensão.para examinar as diferenças das características basais dos 4 níveis de bilirrubina, foram utilizados O teste ANOVA e χ2 ajustados à idade. Foram calculadas as taxas de incidência por 100 000 pessoas / ano., Coeficientes parciais de correlação de Pearson foram adquiridos para determinar a relação entre bilirrubina log-transformada e outras variáveis com ajuste para a idade. As concentrações de bilirrubina Log-transformada foram utilizadas para atingir a distribuição normal. Foram utilizados modelos de perigos proporcionais à Cox para estimar o risco de incidência de acidente vascular cerebral de acordo com os níveis séricos de bilirrubina. Foram realizadas análises brutas (modelo I), ajustadas por idade (modelo II) e multivariáveis (modelo III) tendo em consideração a multicolinearidade., Adotamos o modelo multivariável usado no estudo da descendência Framingham, 7 além da GGT, um novo fator de risco para a mortalidade por doença cardiovascular.Por último, as taxas de risco (RH) no modelo III foram ajustadas em função da Idade, do tabagismo (não fumador, ex-fumador, fumador actual), do álcool (Sim ou não), do exercício (sim ou não), da alanina transaminase, do colesterol total, da diabetes tipo 2, da hipertensão e da GGT. Foram calculados os RH e 95% IC. Todas as análises foram realizadas utilizando o software estatístico SAS versão 9.,1 (SAS institute Inc) e realizada separadamente para homens e mulheres porque as taxas de freqüência em 4 níveis de bilirrubina foram diferentes entre homens e mulheres (P<0.0001 pelo teste χ2). Todos os testes estatísticos foram de 2 lados, e a significância estatística foi determinada como P<0,05.

resultados

a Idade Média dos participantes no estudo diminuiu como os níveis de bilirrubina sérica em homens e mulheres aumentaram (P<0, 0001)., Não houve uma distribuição uniforme das características gerais entre os 4 níveis de bilirrubina que incluíram idade, IMC, alanina transaminase, colesterol total e hábitos tabágicos. A GGT e a hipertensão nas mulheres, o álcool, o exercício e a diabetes tipo 2 nos homens foram também associados aos níveis de bilirrubina (Tabela 1). Na análise de correlação parcial ajustada pela idade, a aspartato aminotransferase, a pressão arterial sistólica, a glicemia em jejum, os triglicéridos, a lipoproteína de alta densidade, a creatinina sérica e a hemoglobina também estavam correlacionados com as concentrações de bilirrubina log-transformadas (Quadro 2).,

houve uma forte multicolinaridade entre a aspartato aminotransferase, a alanina transaminase e a GGT, e também entre o colesterol total e os triglicéridos. Quando analisamos com várias alternativas de modelos com ou sem pressão arterial sistólica, glicemia de jejum, GGT, IMC, creatinina, hemoglobina, triglicérides, lipoproteína de alta densidade, colesterol e/lipoproteína de alta densidade,proporção, 19 não houve diferença nos resultados finais, mostrando a associação entre os níveis de bilirrubina e da incidência de avc (dados não mostrados).,

Em homens, vimos um protetor de tendência de bilirrubina contra o risco de acidente vascular cerebral hemorrágico em um modelo não ajustado para o teste de tendência (P para tendência=0.0151), mas ele desapareceu quando nós ajustados para a idade e outras variáveis de confusão (Tabela 3).

Em mulheres, encontramos associações significativas entre bilirrubina e acidente vascular cerebral em um modelo não ajustado para acidente vascular cerebral isquêmico (RH, DE 0,71; IC 95%, de 0,54–0.94 no nível 3; P de tendência=0.0046) e todos os tipos de acidente vascular cerebral (RH, DE 0,72; IC 95%, 0.58–0.89 no nível 3; P de tendência=0.0024)., Nos modelos ajustados, não houve uma relação significativa remanescente entre a bilirrubina e os vários tipos de AVC nas mulheres (Tabela 4).

discussão

mesmo após ajuste para a idade e outros factores de risco bem conhecidos, o nível sérico de bilirrubina ainda foi independentemente associado com a incidência de isquémia e todos os tipos de acidente vascular cerebral dose-dependente nos homens, mas não nas mulheres. O resultado do nosso estudo sobre acidente vascular cerebral coincide com relatórios anteriores de que a bilirrubina é um preditor inverso independente para a CVD.,em estudos anteriores,foi descrita uma correlação Da Forma U entre a bilirrubina e o risco cardiovascular 9, 11 ou sugerida.7,19 no nosso relatório, dividimos as concentrações de bilirrubina em 4 níveis por uma gama de concentrações, em contraste com estudos anteriores para fornecer informações sobre essas concentrações. No entanto, realizamos um agrupamento alternativo para verificar esta questão. A nossa análise utilizando o mesmo grupo que o estudo da descendência de Framingham (7) mostrou um risco reduzido de acidente vascular cerebral isquémico em níveis mais elevados de bilirrubina nos homens., No entanto, não houve associação significativa entre a bilirrubina e o risco de todos os tipos de acidente vascular cerebral no homem. Este resultado implica a possibilidade de que a forma-U foi atribuível à falta de análise para os subtipos de CVD.

em nosso estudo, apresentamos cada RH para isquêmico, hemorrágico, e todos os tipos de AVC ao invés de CVD total, e encontramos algumas diferenças entre os resultados de AVC isquêmico e os resultados de AVC hemorrágico., Uma associação mais forte de bilirrubina com o risco de acidente vascular cerebral isquêmico do que com o risco de acidente vascular cerebral hemorrágico pode suportar a propriedade antiaterogénica da bilirrubina sugerida em relatórios anteriores.A bilirrubina demonstrou ser um antioxidante natural.3,4 Como um antioxidante, bilirrubina demonstrado antiatherogenic função através da inibição da lipoproteína de baixa densidade oxidation27,28 ou através da inibição da ativação endotelial vascular, que podem mediar o antiatherogenic propriedades da heme oxigenase-1.29 O antiatherogenic potencial de bilirrubina também foi mostrado em estudos em humanos., A espessura da carótida do meio, um indicador da aterosclerose, aumentou em indivíduos saudáveis com baixos níveis de bilirrubina não só em homens17, mas também em mulheres.No entanto, em Estudos Longitudinais de coorte, a associação entre a bilirrubina e a mortalidade12 ou entre a bilirrubina e a doença cardiovascular 7 não alcançou significado estatístico nas mulheres., O coorte de descendentes de Framingham relatou associações inversas entre bilirrubina e doenças cardiovasculares quando analisaram DCV não específico para doença coronária ou acidente vascular cerebral em homens, mas não em mulheres entre 4276 participantes durante um acompanhamento de 22 anos. Multivariada ajustada de RH para o risco de doenças cardiovasculares para o maior bilirrubina grupo (14.53–17.94 µmol/L), em comparação com o grupo mais baixo foi de 0,59 (95% CI, de 0,39–0.89) em homens,7 o que é comparável com os nossos achados (RH, DE 0,72; IC 95%, 0.58–0,90) e de 15,4 para 22,1 µmol/L para o avc isquêmico., Estas diferenças entre homens e mulheres podem ser atribuíveis a fatores de estilo de vida, incluindo tabaco, álcool ou dieta. As mulheres pós-menopáusicas e os homens acumulam níveis mais elevados de ferro armazenado do que as mulheres jovens,30 e a elevada ingestão alimentar de ferro heme tem sido conhecida por estar associada ao aumento do risco de doença coronária.Não podemos excluir um efeito potencial da carga de ferro na Via heme oxigenase-1 e bilirrubina.,A definição de subgrupo hiperbilirrubinémico e a exclusão de potenciais doentes com doença hepática foi apontada como um passo fundamental para clarificar as associações inversas entre a bilirrubina e o acidente vascular cerebral em discussões de outros trabalhos publicados.32 Somos modificados os critérios de exclusão do estudo NHANES: um relatório sobre o active doenças do fígado, 2 vezes maior do que o valor normal de alanina transaminase, bilirrubina >34.2 µmol/L, ou albumina <3,5 mg/dL, e ajuste para a ingestão de álcool.,Também excluímos o potencial grupo da síndrome de Gilbert porque se sabe que eles tinham menor prevalência e incidência de doenças coronárias e tinham níveis mais elevados de lipoproteína de alta densidade e antioxidantes.6 No entanto, não conseguimos encontrar qualquer diferença no risco de acidente vascular cerebral entre o potencial grupo da síndrome de Gilbert, o potencial grupo da doença hepatobiliar, e o principal grupo de análise em nossa análise adicional. Quando calculamos HR sem excluí-los (N=95 220), os resultados não diferiam dos relatados.este estudo tem várias limitações., A representação dos nossos participantes é limitada e faltam as variáveis do prognóstico do acidente vascular cerebral ou da ingestão alimentar. Também não podemos descartar o preconceito de seleção em nossos voluntários que podem ter tido estilos de vida mais saudáveis. A concentração de bilirrubina foi medida apenas uma vez, mas pensamos que a possibilidade de confluência de doença biliar pode ser mínima porque excluímos indivíduos com enzimas hepáticas anormais e com histórias de doenças hepatobiliares. A taxa de precisão para as doenças cerebrovasculares nos pedidos de seguro médico para homens foi relatada anteriormente,25 mas havia dados limitados para as mulheres.,

foi relatado que entre os casos de stoke, cerca de 15% dos casos foram acidente vascular cerebral hemorrágico, 70% dos casos foram enfarte cerebral, e 15% dos casos foram acidente isquêmico transitório (TIA).Não incluímos a AIA na categoria de todos os tipos de acidente vascular cerebral, porque é provável que os doentes com a ait não sejam incluídos no registo de admissão devido ao sintoma ligeiro e transitório.o nosso estudo tem algumas dosagens. Primeiro, analisamos uma grande população com homens e mulheres. Em segundo lugar, excluímos indivíduos com potenciais doenças hepatobiliares ou síndrome de Gilbert., Em terceiro lugar, as características dos participantes eram homogêneas porque eram todas de classe média urbana. Finalmente, esclarecemos o risco específico para os subgrupos de AVC, incluindo acidente vascular cerebral isquémico e hemorrágico.o doseamento de bilirrubina está disponível em muitos laboratórios e não é dispendioso. Os resultados deste grande estudo de coorte suportam o papel potencial da bilirrubina para prever o acidente vascular cerebral. Os nossos resultados sugerem que a bilirrubina sérica pode ter alguma função protectora contra o acidente vascular cerebral no homem. São necessários estudos adicionais para confirmar a associação da bilirrubina com acidente vascular cerebral., Um tamanho maior da amostra ou maior tempo de acompanhamento pode ter detectado achados significativos no risco de acidente vascular cerebral hemorrágico, bem como no risco de qualquer tipo de acidente vascular cerebral em mulheres. A clarificação do nível-limite protector da bilirrubina e dos ensaios de intervenção podem responder à questão do potencial da bilirrubina como alvo terapêutico para a DCV.

notas