13 de abril de 2017, por NCI Pessoal
varredura do Cérebro de uma criança com um DIPG tumor, localizado no tronco cerebral.crédito: Rishi Lulla, M. D., Northwestern University Feinberg School of Medicine e Lurie do children’s Hospital of Chicago
Dois estudos separados identificaram potenciais alvos terapêuticos em um inoperante pediátrica tumor no cérebro, difuso intrínseca pontine de glioma (DIPG). Bloquear estes alvos com drogas de investigação retardou o crescimento do tumor em modelos animais de DIPG.
DIPG, um tumor localizado no tronco cerebral, é quase uniformemente fatal.,”como neurooncologista pediátrico, é um dos tumores mais devastadores que vemos”, disse Pratiti Bandopadhayayay, M. B. S., Ph. D., do centro de câncer e doenças do sangue das crianças Dana-Farber/Boston, que não estava envolvido nos estudos. “Não temos tratamentos curativos para estes tumores.”
embora a maioria dos tumores DIPG tenham uma mutação genética específica, não era previamente claro qual o papel, se existe, da proteína mutante no desenvolvimento do tumor, e se sua função poderia ser alvo de terapias.,para ambos os novos estudos, as equipas de investigação investigaram a biologia das células DIPG humanas com esta mutação e identificaram características que as podem tornar vulneráveis ao tratamento. Em comparação com os tratamentos de controle, eles descobriram, medicamentos conhecidos como PRC2 e inibidores BET encolheram tumores DIPG em modelos de ratos e prolongaram a vida dos ratos.os resultados de ambos os estudos, um de um grupo de pesquisa da Universidade Northwestern e outro de um grupo da Universidade de Copenhague na Dinamarca, foram publicados em 27 de fevereiro na Medicina da natureza.,
Histona metilação fortalece a histona–DNA interação, tornando associados genes inacessível para a expressão do gene (inativo). A acetilação histona enfraquece a interacção, tornando os genes associados acessíveis para a expressão genética (activa).
identificação de um alvo
cerca de 5 anos atrás, investigadores que trabalham na St., Jude-Washington University Pediatric Cancer Genome Project discovered that nearly 80% of DIPG tumors have a specific mutation in the gene for a protein called histone H3.
Que tal uma alta porcentagem de tumores têm esta mesma mutação veio como uma surpresa para o DIPG comunidade de pesquisa, disse que Ali Shilatifard, Ph. D., da Northwestern University Feinberg School of Medicine, levar investigador para um dos estudos.histonas são uma família de proteínas que ajudam a embalar o DNA em estruturas compactas., Seções curtas do vento de DNA em torno de proteínas histonas como fio em um espólio, e milhares de histonas envoltas em DNA (chamados nucleossomas) compõem cada cromossomo.as modificações específicas de histonas podem promover ou prevenir a expressão genética. Por exemplo, a ligação de compostos químicos chamados grupos acetilo às histonas enfraquece sua interação com o DNA, promovendo a expressão genética. Por outro lado, a adição de grupos metila a histonas geralmente faz o vento do DNA mais apertado em torno de histonas, impedindo a expressão do gene.,a identificação da presença de uma mutação histone H3 em doentes com DIPG foi o primeiro passo, disse o Dr. Bandopadhayay. “Mas para ser capaz de tratar tumores com essa alteração, você tem que entender o que a mutação está fazendo”, acrescentou.num estudo anterior, o Dr. Shilatifard e os seus colegas usaram moscas da fruta para estudar a função do gene mutante histone H3. Em comparação com moscas que tinham proteínas histona H3 normais, as moscas com a versão mutante tinham mais histonas que foram estudadas com grupos acetilo (acetiladas)., Por sua vez, estas histonas acetiladas estavam ligadas por moléculas chamadas proteínas contendo bromodomain (BRD), que regulam a expressão genética.
para seu estudo atual, que foi financiado em parte pelo NCI, os pesquisadores do Noroeste queriam determinar se o histona mutante tinha a mesma função nas células humanas. Na verdade, eles descobriram que o câncer de cólon humano ou células de câncer de rim alteradas para expressar a mutação do gene histona H3 tinha histonas mais acetiladas do que as células que expressavam o gene normal histona H3.o primeiro autor, Andrea Piunti, Ph. D., em seguida, examinou todas as histonas mutantes H3 localizadas ao longo dos genomas das células tumorais de DIPG de três pacientes. Sua análise revelou que muitos nucleossomas que continham histonas mutantes eram acetilados e ligados por proteínas BRD.experimentos adicionais mostraram que as proteínas BRD podem desempenhar um papel direto no crescimento do tumor de DIPG. Tratamento de células DIPG humanas com medicamentos de investigação que bloqueiam as proteínas BRD, chamados inibidores BET, retardou o crescimento celular DIPG em comparação com um tratamento de controlo., E em estudos em ratinhos com células DIPG humanas implantadas nos seus caules cerebrais, os tratados com inibidores da BET tiveram tumores menores e viveram mais tempo do que os ratinhos tratados com o tratamento de controlo.estas experiências “sugerem que os inibidores da BET proporcionam uma potencial abordagem terapêutica para o DIPG”, disse o Dr. Shilatifard. Estudos pré-clínicos demonstraram que vários tipos diferentes de câncer—incluindo leucemia e glioblastoma—também são sensíveis a inibidores de BET, acrescentou.,
um alvo adicional
a análise do Grupo noroeste de células tumorais DIPG humanas com histona H3 mutante também revelou que, além de mais acetilação H3 histona, muitas histonas foram decoradas com grupos metila (metilados). Além disso, eles descobriram que uma enzima chamada PRC2—que liga grupos metil às proteínas histona H3—estava presente perto de muitas dessas histonas.
estes resultados levaram os pesquisadores do Noroeste a investigar mais a atividade PRC2., Descobriram que o bloqueio da actividade do PRC2—quer geneticamente quer com um inibidor do PRC2 denominado tazemetostato—reduziu o crescimento das células DIPG.”inesperadamente, estes resultados demonstram um papel para a função PRC2 na manutenção do crescimento DIPG”, escreveu o Grupo Northwestern.o grupo de Copenhague também encontrou evidências que sustentam o papel do PRC2 na promoção do crescimento do tumor DIPG. Observaram que o tazemetostato e outro inibidor do PRC2 reduziram o crescimento das células cerebrais do Ratinho ou das células DIPG humanas com histonas mutantes, enquanto que o tratamento de controlo não reduziu.,e quando implantaram células cerebrais do rato com histonas mutantes no cérebro de ratinhos ou ratinhos normais em que o PRC2 foi geneticamente bloqueado, os que não tinham actividade PRC2 viveram mais tempo.
no entanto, um estudo separado realizado por um grupo de investigação na Alemanha concluiu que as células de diferentes doentes com DIPG não eram sensíveis ao tazemetostato, mesmo que os seus tumores tivessem a mutação histona H3.décadas de ensaios clínicos demonstraram que os tumores DIPG são insensíveis à quimioterapia tradicional, explicou o Dr. Bandopadhayay., E embora a radiação possa aliviar os sintomas, não é curativa, e a maioria das crianças com DIPG morrem dois anos após o diagnóstico.
Em 2015, um consórcio internacional de pesquisadores DIPG se uniu para estudar todas as amostras de células DIPG disponíveis. O seu estudo revelou que as células DIPG recolhidas de vários doentes diferentes foram mortas por um fármaco modificador da histona chamado panobinostat (Farydak®). O panobinostato bloqueia as enzimas que adicionam grupos acetilo às histonas., Agora os pesquisadores, que fazem parte do consórcio de tumor cerebral Pediátrico apoiado pelo NCI, estão testando a segurança e a melhor dose de panobinostato para crianças com DIPG em um ensaio clínico de fase I.os resultados de ambos os estudos apontam para novas estratégias de tratamento potencialmente promissoras, disse o Dr. Shilatifard.
“Nós queremos mover APOSTA inibidores em um estudo de fase I para o tratamento de DIPG, e nossos colegas no Ann & Robert H. Lurie Children”s Hospital of Chicago estão empurrando para a frente com os estudos”, disse ele.,além disso, vários estudos clínicos em curso estão a testar o tazemetostat, o inibidor do PRC2, em doentes adultos e pediátricos com vários cancros. No entanto, nenhum estudo actual investiga especificamente o tazemetostato em crianças com DIPG.ainda há muitas perguntas sem resposta, disse o Dr. Bandopadhayay, incluindo se essas drogas de investigação têm a capacidade de atravessar a barreira hemato–encefálica e alcançar tumores cerebrais humanos.
Dr., Bandopadhayay e seus colegas também estão aprendendo mais sobre a biologia DIPG estudando células tumorais obtidas a partir de biópsias, além das obtidas a partir de autópsias. A obtenção de amostras de biopsia foi possível apenas recentemente por grandes melhorias nas técnicas neurocirúrgicas, explicou ela.”é um momento emocionante”, disse ela. “Há muito trabalho em curso neste momento. O objetivo final é ser capaz de tratar essas crianças para que eles tenham uma chance de cura com efeitos colaterais mínimos.”