Fronteiras em Sistemas de Neurociência

Introdução

Uma opinião generalizada de córtex pré-frontal (PFC) função é a de que ele codifica tarefa de informações relevantes na memória de trabalho (Goldman-Rakic, 1987; Miller e Cohen, 2001; Baddeley, 2003). Este relato se origina de décadas de trabalho que mostraram forte atividade neural no PFC durante o período de atraso das tarefas de memória de trabalho (Fuster e Alexander, 1971; Funahashi et al., 1993a; Wilson et al., 1993; Levy e Goldman-Rakic, 2000)., Esta actividade do período de atraso tem duas propriedades-chave. Em primeiro lugar, é específico ao estímulo que está sendo lembrado, consistente com ele contendo informações sobre o conteúdo da memória de trabalho. Em segundo lugar, ele só codifica estímulos que são relevantes para a tarefa em mãos: ele é resistente a distractores (Miller et al., 1996; Sakai et al., 2002) e a informação irrelevante da tarefa não está codificada na memória de trabalho (Rainer et al., 1998). Estas propriedades da actividade do período de atraso foram observadas ao nível de um único neurónio em macacos, bem como numa escala maior em estudos de imagiologia humana (Courtney et al.,, 1998; Zarahn et al., 1999; Curtis et al., 2004). Em macacos, neurônios únicos registrados a partir de PFC mantêm a informação do estímulo durante o período de atraso, mesmo quando estímulos distrativos são apresentados no meio do atraso (Miller et al., 1996). Pensa-se que a atividade do período de atraso reflete o estímulo atualmente na memória (Fuster, 1973; Funahashi et al., 1993a; Wilson et al., 1993; Procyk and Goldman-Rakic, 2006). No ser humano, vários estudos utilizando várias técnicas de imagiologia também demonstraram um aumento na actividade do período de atraso na PFC., Por exemplo, usando imagiologia por ressonância magnética funcional (fMRI) a ativação sustentada foi medida no PFC lateral, enquanto os sujeitos mantiveram locais espaciais na memória de trabalho através de atrasos de vários segundos (Courtney et al., 1998).a necessidade da actividade de atraso da PFC para a memória de trabalho é demonstrada por estudos que mostram que as lesões na PFC produzem fortes défices nas tarefas de memória de trabalho tanto em macacos (Fuster e Alexander, 1971; Bauer e Fuster, 1976; Funahashi et al., 1993b; Wilson et al., 1993; Levy e Goldman-Rakic, 2000) e humans (Müller et al.,, 2002; Tsuchida and Fellows, 2009; Voytek and Knight, 2010). Além disso, a interrupção da actividade do período de atraso com a microestimulação aumenta a taxa de erros (Wegener et al., 2008). Além disso, quanto maior o atraso, maior a taxa de erro, consistente com uma falha de memória de trabalho para reter informações de estímulo. Estes achados formaram a base para a visão prevalecente de que o PFC é o local onde a informação sobre o estímulo a ser lembrado está armazenada na memória de trabalho (para uma revisão recente, veja D’Esposito e Postle, 2015)., No entanto, recentemente, tem havido um crescente corpo de trabalho que tem dúvidas sobre esta teoria (Druzgal e D’Esposito, 2001; Curtis e D’Esposito, 2003; Postle et al., 2003; Ranganath et al., 2004; Sreenivasan et al., 2014a, b; Postle, 2015). Nesta mini-revisão, discutiremos brevemente as evidências contra a teoria prevalente e revisaremos evidências emergentes para uma proposta alternativa para o papel do PFC na memória de trabalho.o PFC é o local de armazenamento de memória de trabalho?,

algumas das primeiras evidências que contradizem a visão de que PFC representa informação de estímulo na memória de trabalho vieram de estudos de neuroimaging em seres humanos. Pesquisadores mostraram que a atividade do período de atraso no PFC não codificou informações específicas para o estímulo que está sendo mantido na memória de trabalho (Curtis e D’Esposito, 2003; Riggall e Postle, 2012), enquanto o inverso era verdadeiro para áreas sensoriais posteriores (Ester et al., 2009; Harrison and Tong, 2009; Serences et al., 2009; Emrich et al., 2013). Estas constatações são importantes porque confirmam que o PFC está activo durante o período de atraso., No entanto, sugerem também que o PFC não contém informações sobre o estímulo, como seria de esperar se o PFC fosse o local de armazenamento de memória de trabalho. Além de evidências de estudos de imagem, foi relatado que as lesões de PFC nem sempre prejudicam o armazenamento de memória de trabalho. Pacientes com grandes lesões localizadas no PFC lateral não apresentaram déficits nos testes de duração verbal e de memória ou atraso no reconhecimento (D’Esposito e Postle, 1999). Um resultado semelhante foi encontrado em macacos com lesões do PFC ventral (Rushworth et al., 1997).,

ao tentar reconciliar estas descobertas discrepantes, Curtis e D’Esposito (2003) propuseram um papel alternativo para a atividade do período de atraso no PFC: “o PFC não armazena representações de eventos sensoriais passados ou respostas futuras. Em vez disso, sua ativação é uma fonte extra-mnemônica de controle de deslocamento top-down sobre regiões posteriores que realmente armazenam as representações.”Uma proposta similar foi apresentada por Postle (2006), com base em uma linha similar de evidências de estudos de lesão, imagem e eletrofisiologia., Em seu influente revisão Postle argumentou que “a retenção da informação na memória de trabalho está associada com atividade sustentada nas mesmas regiões do cérebro que são responsáveis pela representação de que as informações não-memória de trabalho situações”; isto implica “que o PFC não é um substrato para o armazenamento de informações na memória de trabalho.”(Postle, 2006) Instead, according to Postle, the contribution of PFC to working memory could be any of the control processes (e.g., attentional selection, flexible control, etc.) que também são necessários ao executar uma tarefa de memória de trabalho.,

até recentemente, no entanto, havia pouca evidência eletrofisiológica para apoiar estas opiniões. In an early study, Lebedev et al. (2004) macacos treinados para manter uma localização espacial na memória de trabalho, enquanto eles também assistiram a uma localização diferente, que iria fornecer a ir dica para fazer uma sacca para o lembrada local. Eles encontraram duas populações de neurônios na PFC: uma população codificou o local onde os macacos estavam assistindo enquanto a outra população codificou a localização espacial na memória de trabalho (Lebedev et al., 2004)., Esta foi uma das primeiras demonstrações de que os neurônios PFC podem desempenhar um papel diferente em uma tarefa de memória de trabalho que não é estritamente manutenção em si. Evidência adicional para um papel alternativo PFC em tarefas de memória de trabalho vem de um trabalho recente no qual pesquisadores usaram análise de padrões multivariados de dados neuronais gravados durante o desempenho de uma tarefa associada retardada (Stokes et al., 2013). Durante a apresentação inicial do estímulo, a atividade populacional de PFC codificou a informação relacionada ao estímulo, mas esta informação não persistiu no período de memória., Durante as apresentações de estímulos subsequentes, a atividade populacional do PFC codificou primeiramente as propriedades físicas do novo estímulo e logo depois mudou para o código se ele era um alvo ou um distractor. Assim, o PFC não mantém a informação de estímulo na memória de trabalho per se, mas tem acesso a essa informação e pode codificar fiavelmente se estímulos subsequentes são alvos ou distractores.o nosso próprio trabalho demonstrou mais evidências de que a PFC não está necessariamente envolvida na manutenção da informação de estímulo na memória de trabalho (Lara E Wallis, 2014)., Treinamos macacos para executar uma tarefa multi-item de memória de trabalho na qual eles tinham que lembrar a cor de um ou dois quadrados coloridos. Nós usamos um grande conjunto de cores e as discriminações poderiam ser muito difíceis, muitas vezes envolvendo mudanças sutis na sombra da cor. A dificuldade das discriminações exigia que os macacos mantivessem uma representação muito precisa das cores da amostra na memória de trabalho, a fim de realizar com sucesso a tarefa. Apesar da dificuldade da tarefa, os macacos poderiam executar a tarefa significativamente acima do nível de chance., Surpreendentemente, no entanto, descobrimos que a esmagadora maioria dos neurônios PFC não conseguiu codificar a cor dos estímulos na memória de trabalho. Em vez disso, os sinais mais fortes refletiam a passagem do tempo e a localização espacial dos estímulos. Ambos os sinais podem desempenhar um papel importante na organização do comportamento para o desempenho da tarefa, mas não refletem o conteúdo da memória de trabalho.em uma análise mais aprofundada, descobrimos que quando os macacos tinham que manter duas cores na memória de trabalho, eles tendiam a fazer pequenos movimentos oculares (microsaccades) para um ou outro dos itens., Estes microssaccades tinham consequências comportamentais e pareciam refletir a atenção oculta. Se os animais assistiram secretamente a um item, ele foi armazenado com uma representação mais precisa na memória de trabalho. Os animais pareciam estar mudando a sua atenção entre os itens, a fim de lidar com o aumento da dificuldade de tarefa. Nesta situação, a atividade neural refletia fortemente o local da atenção oculta. Estes resultados apoiam directamente as ideias apresentadas por Postle (2006)., Mesmo que a principal exigência da tarefa fosse manter a informação de cor na memória de trabalho, havia muito pouca evidência de que os neurônios da PFC codificavam a cor. Mas isso não significava que o PFC não estava envolvido na tarefa. Em vez disso, os neurônios da PFC codificaram sinais de controle de atenção que ajudaram a melhorar o desempenho dos animais.

além da evidência neurofisiológica emergente discutida acima, um estudo recente de lesão reforça o caso contra a visão prevalente da função PFC na memória de trabalho. Pasternak et al., (2015) trained monkeys to perform a delayed-match-to-sample task using random dot stimuli of varying motion coherence. Pesquisadores descobriram que as lesões do PFC lateral produziram déficits moderados na capacidade dos Macacos de lembrar a direção do movimento dos estímulos apresentados no lado contralesional. No entanto, este déficit não dependeu das características específicas dos estímulos que levaram à direção de movimento lembrada (por exemplo, coerência de movimento), indicando que o PFC não estava envolvido na codificação das especificidades do estímulo de movimento., Além disso, os défices foram muito mais pronunciados quando a amostra e os estímulos de teste apareceram em diferentes locais em comparação com quando apareceram no mesmo local. Assim, as lesões PFC pareciam perturbar a capacidade dos Macacos de mudar rapidamente sua atenção no momento do teste. Pasternak e colegas interpretaram estes resultados como uma evidência de que o PFC desempenha um papel no atendimento a estímulos e no acesso a informações de movimento armazenadas em outras áreas.,

os córtex sensoriais desempenham um papel crítico na memória de trabalho

Se o PFC não é responsável pelo armazenamento da informação na memória de trabalho, então é importante identificar as áreas cerebrais que são responsáveis por este processo. Há fortes evidências de estudos eletrofisiológicos e de imagiologia funcional de que os córtex sensoriais desempenham um papel crucial (Pasternak e Greenlee, 2005). Um grande número de estudos eletrofisiológicos examinaram a atividade de neurônios únicos na maioria dos córtices sensoriais, incluindo visual (Miller et al., 1993; Motter, 1994), auditivo (Gottlieb et al.,, 1989), e até mesmo córtex gustativo (Lara et al., 2009). Por exemplo, a actividade relacionada com a memória de trabalho foi relatada na área V4 numa tarefa em que os macacos tinham de se lembrar da cor ou luminância de um estímulo (Motter, 1994). Uma série de estudos de imagem funcional também relataram atividade de memória de trabalho em córtices sensoriais. Por exemplo, num estudo em que os participantes tinham de se lembrar da orientação de uma grelha (Ester et al., 2009; Harrison and Tong, 2009; Serences et al., 2009; Emrich et al.,, 2013), foram observados padrões de ativação específicos de orientação na atividade agregada das áreas visuais precoces V1–V4.se as áreas sensoriais posteriores forem responsáveis pela conservação da informação na memória de trabalho, enquanto o PFC desempenha um papel no atendimento ou seleção desta informação, então deve haver um mecanismo pelo qual o PFC e as áreas sensoriais posteriores podem interagir. Esta suposição não é bizarra, uma vez que se sabe que o PFC tem conexões recíprocas com quase todos os córtices sensoriais (Pandya e Barnes, 1987). Qual é a natureza da interação?, Uma possibilidade é que PFC e áreas posteriores compartilhem informações através do acoplamento de longo alcance da atividade oscilatória presente em ambas as áreas (Engel et al., 2001; Fries, 2009; Canolty and Knight, 2010). De fato, há um grande corpo de trabalho, tanto em macacos e em humanos, que tem revelado um importante papel de oscilatório atividade durante tarefas de memória de trabalho (Vogel e Machizawa, 2004; McCollough et al., 2007; Ikkai et al., 2010; Johnson et al., 2011; Myers et al., 2014)., Por exemplo, em macacos, forte atividade oscilatória no potencial de campo local (LFP) tem sido visto no córtex intra-parietal lateral durante o desempenho de uma tarefa atrasada saccade (Pesaran et al., 2002), and in V4 of monkeys performing a delayed match to sample task (Tallon-Baudry et al., 2004; Lee et al., 2005). Também houve relatos de forte atividade oscilatória no LFP de PFC durante o período de atraso (Siegel et al., 2009; Lara and Wallis, 2014) of delayed match to sample tasks.,

Em seres humanos, extenso trabalho usando eletroencefalografia (EEG), electrocorticography (ECoG) e magneto-encephalography (MEG) revelou aumento contínuo oscilatório atividade durante tarefas de memória de trabalho, tanto no frontal e posterior áreas (para uma revisão, ver Roux e Uhlhaas, 2014). Em um estudo recente, os participantes foram convidados a lembrar as localizações espaciais de três discos vermelhos, três discos vermelhos enquanto ignoravam três discos azuis ou seis discos vermelhos (Roux et al., 2012). Em todas as condições houve aumento da atividade oscilatória de MEG nas bandas de frequência alfa e gama., Em PFC, a atividade na banda gama (que se pensa refletir o processamento local; von Stein e Sarnthein, 2000) previu a quantidade de informação relevante da tarefa na memória de trabalho. Um classificador linear usando a atividade de banda gama a partir de PFC poderia classificar com sucesso ensaios com três alvos e três distractores na mesma categoria que ensaios com apenas três discos e não como seis ensaios de discos. Assim, o classificador ignorou corretamente os discos irrelevantes da tarefa., Em contraste, a actividade da banda gama no lobo parietal inferior também reflectiu informação espacial durante o período de atraso, mas o classificador não conseguiu identificar os ensaios do distractor como três ensaios de itens. Assim, parece que, enquanto a atividade de banda gama no PFC e no córtex parietal reflete os estímulos atualmente na memória, apenas no PFC é a informação discriminada como tarefa relevante ou tarefa irrelevante., Um resultado semelhante foi visto em macacos onde a atividade da população do córtex intra-parietal ventral codificou robustamente o número de estímulos alvo em uma tarefa de atraso de correspondência com numerosidade, mesmo em face de distractores (Jacob e Nieder, 2014). Em contraste, a população da PFC rapidamente codificou distractores, mas a informação de numerosidade alvo foi rapidamente restaurada e a força da informação restaurada previu o desempenho correto em um teste. Mais uma vez, isto sugere que a PFC não está simplesmente envolvida no armazenamento de informações, mas reflecte processos de controlo, como a monitorização e a selecção.,

interações entre PFC e córtex sensorial

a fim de compreender completamente a natureza da interação entre PFC e córtices sensoriais posteriores, é importante medir a atividade neural em ambas as áreas simultaneamente. Vários estudos recentes conseguiram fazê-lo durante o desempenho de tarefas de memória de trabalho. Um estudo recente examinou a interação entre o V4 e o PFC lateral usando gravações simultâneas de LFP e neurônios em macacos executando uma tarefa de memória visual de trabalho (Liebe et al., 2012)., Neste estudo, pesquisadores descobriram que o valor de bloqueio de fase theta-banda, uma medida que quantifica a quantidade de sincronia entre as oscilações theta em V4 e PFC, foi significativamente melhorado durante o período de atraso. A fase de oscilações de PFC levou V4 em cerca de 15 ms, o que sugere que o acoplamento observado é assimétrico e suficientemente rápido para suportar interações funcionais entre as duas áreas., Na verdade, quando eles olharam para o momento dos picos de cada área, eles descobriram que durante o atraso, os tempos de pico foram fiavelmente bloqueados para a fase das oscilações de banda delta em curso na área mais distante (ou seja, os picos de PFC foram bloqueados fase para V4 delta-band LFP e vice-versa). Importante, estes efeitos foram mais fortes em ensaios em que os macacos mantiveram com sucesso a informação na memória de trabalho, e mais fracos em ensaios em que os macacos não conseguiram lembrar-se do estímulo., Estes resultados sugerem que a atividade síncrona em PFC e V4 poderia fornecer um mecanismo através do qual a informação é compartilhada entre essas duas áreas distantes durante a manutenção da memória de trabalho.um fluxo similar de informação foi observado recentemente entre PFC e córtex parietal posterior (Salazar et al., 2012). Neste estudo, pesquisadores fizeram gravações simultâneas de spike e LFP de PFC e córtex parietal posterior, enquanto macacos realizaram uma correspondência atrasada espacial para a tarefa de amostra., Eles calcularam um índice de seletividade de coerência projetado para medir quanta informação mútua sobre o estímulo memorizado existe entre PFC e eletrodos parietais. Foi observado um aumento da informação mútua sobre a identidade e localização da amostra durante o período de atraso. Além disso, a causalidade Weiner-Granger mostrou que o fluxo de informação era principalmente do córtex parietal para o PFC. estes resultados são consistentes com a ideia de que o armazenamento de informação está ocorrendo no córtex sensorial e PFC pode acessar essa informação através da sincronização dos potenciais de campo oscilatório., Um fenômeno semelhante foi relatado em um estudo recente, onde pesquisadores simultaneamente registraram atividade neural de PFC laterais e áreas visuais de baixo nível MT e MST, enquanto macacos realizaram uma correspondência atrasada para a tarefa de amostra (Mendoza-Halliday et al., 2014). Durante o período de atraso, observou-se um aumento da actividade de aumento selectivo no MST e no PFC lateral, mas não no MT. Este aumento sustentado poderia possivelmente refletir a manutenção da Informação do estímulo na memória de trabalho em ambas as áreas do cérebro., No entanto, uma possibilidade alternativa é que o MST mantenha uma forte representação do estímulo na memória de trabalho, que é então lida e integrada com outros sinais de ordem superior por PFC. a tarefa comportamental não permite distinguir estas duas possibilidades. No entanto, apesar de não ter havido aumento na atividade de aumento no MT durante o período de atraso, a informação de estímulo estava presente na amplitude do LFP desta área., Além disso, houve uma síncronia aumentada entre as oscilações LFP de baixa frequência nos picos MT e PFC laterais, consistente com uma interação top-down entre o PFC e os neurônios sensoriais iniciais durante o período de manutenção.a sincronização de longo alcance dos potenciais de campo oscilatório provavelmente não é toda a história. Há também a possibilidade de uma interação mais direta através de conexões sinápticas cortico-corticais entre PFC e neurônios sensoriais posteriores (Petrides e Pandya, 1984). Num estudo recente, Crowe et al., (2013) registrou uma única atividade neuronal simultaneamente forma PFC e neurônios do córtex parietal posterior enquanto os macacos estavam envolvidos em uma tarefa de categorização. Tanto a PFC como os neurônios parietais têm mostrado desempenhar um papel importante em tarefas de categorização deste tipo (Freedman et al., 2001; Miller et al., 2002; Wallis and Miller, 2003; Freedman and Assad, 2006; Ferrera et al., 2009; Swaminathan and Freedman, 2012). Eles descobriram que o padrão de disparo no PFC estava fortemente correlacionado com o padrão de disparo no córtex parietal posterior em diferentes períodos de tempo., Crucialmente, houve uma correlação significativamente mais forte entre o padrão de atividade de PFC em um momento e a atividade de PPC em um momento posterior, em comparação com a direção oposta. Estes resultados refletem a transmissão seletiva de informação de cima para baixo de neurônios pré-frontais para parietais através de um mecanismo que não envolve necessariamente a sincronização da atividade oscilatória contínua. Embora estes resultados foram encontrados em uma tarefa de categorização, um fenômeno similar poderia estar em jogo durante a memória de trabalho., Além disso, a direção exata da interação pode depender do processo cognitivo preciso que está sendo realizado. Por exemplo, acessar informações sensoriais pode envolver informações que fluem do córtex parietal para o PFC (“bottom-up”), enquanto a atenção seletiva e filtragem podem envolver informações que fluem na direção inversa (“top-down”). Estudos recentes de processamento sensorial mostraram tais interações bidirecionais dentro da rede fronto-parietal (Siegel et al., 2015).

um desafio potencial para a visão delineada nesta revisão é o trabalho recente de Ester et al. (2015)., Eles exigiram que os sujeitos mantivessem representações muito precisas de grelhas orientadas na memória de trabalho, e mostraram que a informação de orientação poderia ser descodificada a partir do sinal negrito nas sub-regiões frontoparietais localizadas. No entanto, uma importante advertência na interpretação destes tipos de resultados é que a informação pode ser descodificada mesmo quando os neurônios não estão representando essa informação. Por exemplo, a informação de orientação pode ser decodificada a partir da retina em princípio, mesmo que nenhum neurônio individual esteja representando a informação de orientação., De uma forma análoga, é possível que a informação de orientação possa ser descodificada a partir do padrão de actividade nos neurónios PFC responsáveis pela activação da representação correcta no córtex sensorial posterior, mesmo que os neurónios PFC individuais não estejam sintonizados para esta informação na sua velocidade de disparo. Por outro lado, se os neurónios PFC responsáveis por representações sensoriais precisas forem localizados em pequenas sub-regiões, é possível que estas representações sejam ignoradas por métodos de amostragem normalizados utilizados em estudos neurofisiológicos de uma única unidade., Esta possibilidade poderia ser excluída gravando a atividade neural em várias escalas, tais como a combinação de métodos de ECoG e unidade única (Lewis et al., 2015).

conclusão

nos últimos anos tem havido um fluxo constante de trabalho que tem desafiado a visão amplamente defendida de que PFC armazena informações relevantes da tarefa na memória de trabalho., As evidências iniciais contra esta visão vieram principalmente de estudos de fMRI em seres humanos e culminou na visão alternativa, mais claramente enunciada por Postle (2006), de que a informação sensorial é mantida na memória de trabalho pelos mesmos neurônios sensoriais que representam essa informação quando está presente no ambiente sensorial., O papel do PFC não é armazenar informação na memória de trabalho, mas sim focar ativamente a atenção na representação sensorial relevante, selecionar informação e executar funções executivas que são necessárias para controlar o processamento cognitivo da informação (Postle, 2006). Há evidências neurofisiológicas e de lesões crescentes em apoio a esta visão.é necessário mais trabalho para esclarecer a natureza exacta da interacção entre a PFC e as áreas sensoriais durante a memória de trabalho. The use of Modern large-scale recording methods (Kipke et al.,, 2008) e técnicas de análise (Cunningham e Yu, 2014) tem o potencial de permitir o rastreamento do fluxo de informações de áreas sensoriais para PFC e de volta durante as tarefas de memória de trabalho. Igualmente importante, no entanto, é estabelecer um quadro teórico que permita a interpretação destes dados. Uma ideia promissora é tentar entender como a atividade neuronal está relacionada com o estado interno do cérebro acima e além de qualquer codificação de fatores externos., Esta abordagem forma a base da estrutura de sistemas dinâmicos, que foi recentemente adotada para compreender os mecanismos neurais subjacentes ao controle motor (Shenoy et al., 2013). Dado que processos executivos como a memória de trabalho e a atenção São, pela sua própria natureza, processos internos e dinâmicos, usando uma abordagem dinâmica-sistemas em seu estudo tem o potencial de lançar luz sobre como o cérebro gera internamente (isto é, sem depender de entradas externas) os padrões de atividade que são necessários para um repertório tão complexo de habilidades executivas.,Este trabalho foi apoiado pela NIMH grant R01-MH097990 e pela NIDA grant R01-DA19028 à JDW.

Declaração de conflito de interesses

os autores declaram que a investigação foi realizada na ausência de quaisquer relações comerciais ou financeiras que possam ser interpretadas como um potencial conflito de interesses.