Introdução
Eleutherococcus é um gênero de 38 espécies de arbustos espinhosos e as árvores da família Araliaceae. Eleutherococcus senticosus (Rupr et Maxim) Maxim (sin Acanthopanax senticosus) é uma planta endêmica da região de Amur, na Sibéria., A planta foi introduzida na medicina ocidental como consequência da busca por cientistas russos de um substituto potencial para ginseng (Panax ginseng), uma espécie da mesma família de plantas (Araliaceae) bem conhecida por seus efeitos de fortalecimento no sistema imunológico. Pesquisas clínicas intensivas confirmaram a adequação de um chamado “adaptogen”, um remédio que permite a adaptação do sistema imunológico a condições adversas.1,2 correspondentemente, as preparações da raiz de eleutero são dadas em casos de astenia com fraqueza e fadiga, por exemplo, em convalescença., Esta indicação foi oficialmente aceite pela” Community Herbal Monograph on Eleutherococcus senticosus (Rupr et Maxim) Maxim Radix ” (EMEA/HMPC/244569/2006), publicada pela Agência Europeia de medicamentos. Os efeitos positivos sobre o vigor e a capacidade imunitária também foram exaustivamente analisados em revisões.3-6
A aplicação clínica de eleutero é geralmente considerada segura. No entanto, a monografia Herbal da Comunidade Europeia afirma “hipertensão arterial” como uma contra-indicação., A mesma restrição também é encontrada em muitas monografias,resenhas, 1, 4-9 e bases de dados online (eg, http://naturaldatabase.therapeuticresearch.com). A intenção das contra-indicações é a exclusão de pacientes do tratamento, se houver preocupações específicas em relação à segurança clínica., No caso de eleuthero, a proporção dos excluídos pacientes é susceptível de ser alta, como ervas medicinais, produtos que contenham eleuthero são indicados “para sintomas de astenia, tais como fadiga e fraqueza” – uma indicação especialmente comum em idosos pacientes, e a prevalência de hipertensão arterial em pacientes >65 anos tem sido indicado para ser 56%-59%.A contra-indicação “hipertensão arterial” é, portanto, altamente restritiva para a utilização clínica de eleutero. A origem da contra-indicação parece, no entanto, algo esquiva., Traçamos, portanto, as evidências disponíveis que sustentam a contra-indicação por meio da recuperação de Literatura e análise rigorosa das publicações originais.
concepção e métodos de investigação
uma pesquisa sistemática em bases de dados foi realizada em Embase e MEDLINE. Palavras-chave foram Eleutherococcus, Acanthopanax, Eleutherococci, ou ginseng Siberiano. Os resultados foram reduzidos através da busca manual. Para todos os sucessos, a publicação original foi examinada para menção de hipertensão e para citações secundárias., As declarações mencionadas em publicações e Revisões com referência a fontes publicadas foram comparadas com os dados originais da publicação citada.
Resultados
A monografia de Farnsworth et al2
Todas as referências relativas à contra-indicação de “hipertensão arterial” nas resenhas e monografias podem ser rastreados de volta para a revisão de Farnsworth et al,2 que contém um inglês compilação dos primeiros russo trabalhos originais de pesquisa em eleuthero, e, por conseguinte, a Eleutherococcus pesquisa disponível para o mundo Ocidental.,2 a comparação das declarações de publicações posteriores com esta revisão e com as fontes originais permite concluir que a maioria das referências cita indiretamente da revisão (mesmo que não seja citada), mas não do material de origem.,
A revisão de Farnsworth et al2 cita estudos de 2.100 indivíduos saudáveis e 2.200 pacientes que sofrem de várias doenças, incluindo a aterosclerose, pielonefrite aguda, diabetes (vários tipos), aguda trauma craniocerebral, vários tipos de neuroses (ambulatório e os pacientes hospitalizados foram estudados), reumáticas, doença cardíaca, bronquite crônica, câncer, e por último, mas não menos importante, hipertensão e hipotensão.em todos os estudos em que foi examinado o efeito na pressão arterial, foi notificada uma melhoria dos Estados hipertensos., Isto está de acordo com os resultados de um ensaio clínico mais recente em dupla ocultação, no qual a hipertensão foi mesmo definida como uma indicação para o tratamento com eleuthero.11
Existem somente duas fontes originais citadas por Farnsworth et al regularmente e – direta ou indiretamente – referenciado para, como prova de que a contra-indicação na hipertensão em todas as monografias e resenhas:
- Mikunis et al12 publicou um ensaio em 55 pacientes com cardiopatia reumática tratados com uma preparação de eleuthero. Estes notificaram um aumento da pressão arterial em dois dos doentes expostos., Farnsworth et al descreveu o estudo da seguinte forma:”Outro estudo envolvendo 55 doentes com doença cardíaca reumática (Mikunis et al 1966a), mostrou que 2 dos doentes (com doses elevadas do extracto) comunicaram dores de cabeça, dor pericárdica, palpitações e pressão arterial elevada”.12 obviamente, o “efeito colateral” não era reprodutível, pois um segundo estudo do mesmo autor com outros 55 pacientes que sofriam da mesma doença não levou à observação do alegado efeito colateral.,Tendo em conta a conhecida incidência espontânea de hipertensão em doentes com doença cardíaca reumática, a causalidade por eleutero não pode ser considerada convincente.uma pressão arterial de 180/90 mmHg é frequentemente citada em publicações sobre eleutero. Esta figura ocorre no ensaio de Dalinger – mas não no contexto de um efeito adverso.De facto, este estudo nem sequer menciona quaisquer efeitos adversos observados.Dalinger14 havia examinado 35 trabalhadoras fazendo trabalho físico em uma editora., Vinte e quatro destes participantes do estudo eram hipertensos com valores sistólicos no intervalo de 135-164 mmHg. Uma mulher tinha valores de pressão arterial de 180/90 mmHg. Estas mulheres receberam 25-30 gotas de uma preparação fluida de eleuthero (provavelmente extraída com etanol) duas vezes por dia durante 12 dias consecutivos. O grupo de controle consistia em dez mulheres que receberam vitaminas. Observou-se melhoria nos parâmetros do sistema cardiovascular, capacidade de trabalho, apetite e bem-estar geral, mas os efeitos claramente positivos foram restringidos a “aqueles sem hipertensão marcada”., Dalinger observou uma melhoria da pressão arterial sistólica numa média de 12, 4 mmHg em doentes hipertensos com valores basais entre 135 e 164 mmHg.com base nestas observações, Dalinger propôs e recomendou a utilização de eleutero em indivíduos com valores de pressão arterial abaixo de 180/90 mmHg.assim, Dalinger não afirmou hipertensão como uma contra-indicação, mas apenas propôs uma limitação do uso clínico para a gama de pacientes que ele tinha tratado com sucesso., Com uma pressão arterial de 180/90 mmHg, os doentes não beneficiaram da exposição à eleuthero, mas também não foram prejudicados por ela. A recomendação de Dalinger levou a interpretações errôneas devido a traduções errôneas das declarações relevantes do artigo original, que foi escrito em russo. Uma fonte importante de tais mal-entendidos é o resumo do estudo de Dalinger em resumos biológicos (BA 1966: 106799), afirmando (verbatim): “o extrato não é recomendado para administração em pessoas cuja pressão arterial é 180/90 mmHg ou superior”., O original russo, no entanto, não diz “Não recomendado”, diz “
“, que se traduz em “não útil”. As citações e as citações falsificaram, portanto, uma declaração sobre a utilidade clínica numa declaração supostamente destinada à segurança da aplicação.
uma fonte importante para um mal-entendido pode ser uma pequena falha nas referências feitas na revisão de Farnsworth et al.2 resumem: “não foram notificados efeitos secundários em nenhum dos estudos ., No entanto, em dois dos estudos, foi recomendado que o extracto não fosse administrado a indivíduos com pressão arterial superior a 180/90 mmHg (Dalinger 1966b; Lapchik 1967)”. De notar: neste lugar, Farnsworth et al2 refere-se ao estudo realizado por Dalinger com as 35 trabalhadoras de uma editora. No entanto, dentro dos dados tabulados, os pontos de referência para outro estudo de Dalinger realizado em 76 esquiadores expostos a uma dose única de eleuthero.Este estudo desportivo não mostra qualquer referência à hipertensão.,enquanto a referência de Farnsworth et al A Dalinger é tecnicamente correta (desde que se relacione com o estudo das trabalhadoras), a referência a Lapchik não é.devido à menção feita por Farnsworth et al, A publicação por Lapchik é frequentemente referida para a substanciação de efeitos adversos relacionados com a hipertensão. No entanto, este estudo nem sequer foi um exame clínico ou farmacológico: Lapchik publicou dados sobre as características germinativas das sementes de rabanete sob o efeito do extracto de eleutero.,16
mais Duas publicações citadas por Farnsworth et al são frequentemente mencionados como fontes de efeito adverso relatórios no contexto da hipertensão:
- Golikov é regularmente citado como uma fonte de relatos de casos de hipertensão relacionadas com a exposição a Eleutherococcus senticosus. Por exemplo, Farnsworth et al2 resumiu: “em dois estudos envolvendo pacientes ateroscleróticos, alguma incidência de insônia, mudanças no ritmo cardíaco, taquicardia, extrasístoles e hipertonia foi relatada (PP Golikov, 1966a, b)., Ambas citações de Farnsworth et al referem-se ao mesmo estudo, que também foi publicado pelos mesmos autores em 1967, possivelmente aumentando a confusão.
Golikov17 e uma terceira publicação de Golikov citada por Farnsworth et al2 relatam o tratamento de 64 doentes com 1, 5–2 mL três vezes por dia de uma preparação líquida de eleuthero para 6-8 ciclos de tratamento, cada um com uma duração de 25-35 dias. Destes pacientes, 45 sofreram de aterosclerose. Farnsworth et al fornecem detalhes clínicos e afirmam as observações de Golikov no que diz respeito a acontecimentos adversos: “efeitos secundários observados com o uso de E., o extrato de senticosus, baseado em resultados em alguns pacientes, foi insônia, mudanças no ritmo cardíaco, taquicardia”. No final do tratamento “a maioria dos doentes tinha demonstrado uma melhoria na sensação geral e na condição; as dores no coração e no peito tinham desaparecido; a pressão arterial tinha sido reduzida”.17 a citação referenciada por Farnsworth et al como” Golikov 1966b ” não pôde ser recuperada, mas em qualquer caso, a hipertonia não foi observada.2
Golikov2 observou uma redução nos níveis séricos de protrombina e colesterol; e os dados de electroencefalografia foram melhorados., (A última citação foi encontrada em Farnsworth et al).Os autores afirmam que “o tratamento foi menos eficaz em doentes com pressão arterial elevada ou perturbações funcionais do sistema nervoso central. O extracto de Eleutherococcus senticosus foi bem tolerado pelos doentes.”Não foram notificados efeitos adversos, especialmente os relacionados com a hipertensão; no entanto, os autores apenas observaram que os doentes com níveis de pressão arterial mais elevados não respondem tão bem ao tratamento com eleuthero como os doentes com hipertensão menos grave., Infelizmente, não foi possível recuperar o artigo original com a citação dada por Farnsworth et al.Koshkareva e Kovinski18 foram citados como uma fonte de notificações de casos de acontecimentos adversos, incluindo hipertensão. Os autores trataram onze doentes hipocondríacos durante 60 dias. Os acontecimentos adversos observados neste ensaio observacional foram ” insónia, irritabilidade, melancolia e ansiedade em alguns doentes. As Doses de 2, 5–3, 0 mL foram óptimas (efeitos secundários mínimos) e as doses de 4, 5-6, 0 mL parecem causar a maioria dos efeitos secundários.,”18 Os autores não mencionam a hipertensão como um acontecimento adverso.Farnsworth at al tabulated this study with a reference to “some” patients with adverse events, adding in the main text that “patients often showed” these adverse events. Esta última interpretação é enganosa sem uma referência à relação dose–efeito, mas, em qualquer caso, não houve qualquer menção à hipertensão.outros estudos revistos por Farnsworth et al incluíram doentes com hipertensão, e a exposição ao eleutero conduziu a melhorias na pressão arterial.,19-21 Mais recentes estudos publicados após o aparecimento da revisão de Farnsworth et al2 nunca observadas reacções hipertensivas, como consequência de eleuthero exposure11,22-28 – alguns resultados, ao invés de exibiu um efeito contra indesejados elevações da pressão arterial.Outras monografias e Revisões a hipertensão como contra-indicação ou mesmo um efeito adverso é frequentemente mencionada em monografias sobre a eleutero., Um exame mais atento das fontes para esta informação sempre resulta em uma regressão à revisão de Farnsworth et al,2 e re-interpretações enganosas do material de origem.1,4,5,8,30,31 Em algumas monografias e revisões, as informações sobre a hipertensão como uma contra-indicação pode indiretamente ser rastreada até Farnsworth et al2 através da monografia da Comissão alemã E8,9,31-34 e/ou a Organização Mundial de Saúde monografia.,7 um exemplo recente e marcante de informação enganosa é a monografia “Ginseng, Siberian” da Base de dados global sobre Medicamentos Naturais, disponível em linha para assinantes (http://naturaldatabase.therapeuticresearch.com; versão actualizada pela última vez em 2012). De acordo com a secção” reacções adversas”,”o ginseng siberiano deve ser utilizado com precaução em doentes com perturbações cardiovasculares (por exemplo, doença cardíaca aterosclerótica ou reumática), porque pode causar palpitações, taquicardia e hipertensão”., Como fonte, a monografia refere-se ao livro “Mills s, Bone K, Principles and Practice of Fitoterapy. London: Churchill Livingstone, 2000”, which could not be checked for citations. No entanto, os mesmos autores publicaram mais tarde o livro O guia essencial para a segurança à base de plantas em 2005, o que não justifica a contra-indicação ou o efeito adverso com as fontes de informação correspondentes.8A contra-indicação é novamente repetida com a mesma citação na secção Sobre “interacções com doenças ou condições – condições cardiovasculares”., Na subsecção específica “hipertensão”, a monografia afirma que: “ginseng Siberiano é contra-indicado em indivíduos com pressão arterial superior a 180/90. Ginseng siberiano pode exacerbar potencialmente a hipertensão ” – neste caso, a referência é o manual de segurança Botânica do AHPA em sua edição de 1997,35 e, portanto, novamente para uma fonte que não dá justificação para os avisos gravados de forma bastante drástica.Eleutero e hipertensão em farmacovigilância Jacobsson e al36 analisaram os dados de notificações de acontecimentos adversos pela base de dados reguladora Sueca., Setecentos e setenta e oito de um total de 64.493 relatórios apresentados no período de 1987-2006 estavam relacionados com medicamentos complementares e alternativos (CAM). Os autores examinaram estes relatórios de casos para sintomas e frequências, independente da avaliação da causalidade. Consequentemente, os dados apresentados nesta publicação baseiam-se no pressuposto claramente errado da causalidade em todos os relatórios apresentados. O eleutero é mencionado como uma planta frequentemente notificada (n = 57; 7, 3% de todos os relatórios da CAM); no entanto, não como um único constituinte activo, mas em associação com Echinacea e Adhatoda vasica., Relatados eventos adversos foram urticária (n=16), angioedema (n=14), reações anafiláticas (n=7), exantema (n=5), elevados testes de função hepática (n=2), febre (n=2) e outros (n=11). Não foram apresentados efeitos sobre a pressão arterial de nenhuma das preparações à base de plantas listadas.Rasmussen et al37 começam com a suposição de que os pacientes que sofrem de hipertensão frequentemente tomariam remédios naturais para além ou mesmo em vez da medicação prescrita. Os autores identificam esta situação inteiramente hipotética como um risco., Como exemplo, os autores afirmam que eleuthero (ao lado de efedra, laranja-amarga e alcaçuz) é “consistentemente associado com o aumento da pressão arterial”.37 Os autores admitem que o ginseng siberiano é tradicionalmente usado para a regulação da pressão arterial; no entanto, “a cautela é aconselhada porque tem sido documentada para causar hipertensão, taquicardia e palpitações”. Em prova, os autores referem-se à base de dados integral sobre medicamentos naturais, que, no entanto, não fornece qualquer evidência reprodutível para tal observação “consistente”.,discussão com eleutero a ser administrado para o reforço do sistema imunitário em doentes convalescentes e em tempos de stress, os doentes idosos pertencem à população-alvo principal potencialmente beneficiando da aplicação de preparações de raiz de eleutero. No entanto, os idosos também seriam frequentemente afectados pela hipertensão, sendo assim excluídos dos benefícios potenciais da eleutero através de uma contra-indicação consistentemente mencionada em praticamente todas as monografias e revisões. A análise das fontes de informação originais pôs em causa esta contra-indicação., Foi confirmado que a menção da hipertensão como um evento adverso foi encontrada em apenas dois participantes do estudo, de um total de 4.300 tabulados por Farnsworth et al. Estes dois doentes participaram num estudo sobre os efeitos de eleuthero contra a doença cardíaca reumática, no qual a hipertensão faz parte do complexo de sintomas.dois dos estudos citados em Farnsworth et al2 estão regularmente confusos: Mikunis et al12 não mencionaram uma pressão arterial de 180/90 mmHg, e Dalinger14 não observou hipertensão como efeito adverso., Assim, as citações dão erroneamente a impressão de que foi observado um aumento da pressão arterial de 180/90 mmHg em consequência da ingestão de eleuthero.4 Mikunis et al, 12 a fonte para os dois únicos relatórios sobre hipertensão-em doentes onde a hipertensão faz parte da doença subjacente – não relatou nada do tipo. Em contraste, uma declaração de Dalinger referindo-se a uma avaliação da eficácia em pacientes com pressão arterial muito alta, de alguma forma, sido ligado à observação de Mikunis et al, embora ambos os resultados foram completamente alheios em conteúdo e significado.,os acontecimentos adversos de eleutero envolvendo hipertensão não foram notificados nos estudos clínicos e não parecem aparecer nas bases de dados de farmacovigilância. Algumas publicações relacionadas com o risco apenas especulam sobre efeitos adversos ou contra-indicações relacionadas com a hipertensão, sem fornecer fontes reprodutíveis ou verificáveis. A recuperação das fontes originais demonstra uma qualidade excessivamente alarmista a tais afirmações, uma vez que não se baseiam em factos.,deve-se finalmente mencionar que as fontes originais russas falam da hipertensão de fase III,38 que hoje corresponderia a uma crise hipertensiva com danos manifestos nos órgãos. A auto-medicação com qualquer medicamento à base de plantas, em tais casos, claramente não seria o tratamento da escolha, independentemente de uma contra-indicação.conclusão de acordo com os conhecimentos publicados e a informação de farmacovigilância disponível a contra-indicação “hipertensão arterial” para eleutero não é baseada em provas., Não existe base científica para a exclusão de doentes hipertensos dos potenciais benefícios da eleuthero.todos os autores contribuíram para a análise de dados, elaboração e revisão do artigo e concordam em ser responsáveis por todos os aspectos do trabalho. MS e MT fizeram a pesquisa e análise bibliográfica. KK fez a avaliação medicinal das observações descritas na literatura. OK contribuiu para a tradução das fontes originais da bibliografia em língua russa, e para a obtenção de cópias da literatura original.,
Disclosure
MS, MT, and KK declare that they have no conflict of interests. OK está trabalhando como cientista para uma empresa farmacêutica, mas não um marketing de um produto com a eleuthero. Não houve interferência com o resultado da análise da literatura do empregador.
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