OMIM de Entrada # 194190 – WOLF-HIRSCHHORN SÍNDROME; WHS

TEXTO

Um sinal de número (#) é usado com esta entrada, porque Wolf-Hirschhorn síndrome (WHS) é um contíguos gene exclusão síndrome associada com um hemizigoto deleção do cromossomo 4p16.3.,

Wolf-Hirschhorn síndrome é uma malformação congênita síndrome caracterizada pela pré – natal e pós-natal deficiência de crescimento, deficiência de desenvolvimento de grau variável, característica características craniofaciais (“guerreiro grego capacete” aparência do nariz, testa alta, destaque glabelar, hypertelorism, de alta sobrancelhas arqueadas, olhos salientes, epicanthal dobras, curto philtrum, distintas boca com downturned cantos, e micrognatia), e uma desordem de apreensão (Battaglia et al., 2008).,

O Wolf-Hirschhorn síndrome é caracterizada por grave retardo do crescimento e defeito mental, microcefalia, “grego capacete” fácies e fechamento de defeitos (fissura lábio-palatina, coloboma do olho, e cardíaca, defeitos septais) (Hirschhorn, et al., 1965; Wolf et al., 1965).

em 2 irmãs com atraso mental e 2 outros doentes não relacionados (1 homem, 1 mulher), Pitt et al. (1984) reported a seemingly distinctive syndrome: intrauterine growth retardation with subsequent dwarfism, and unusual, characteristic facies., Lábio superior curto, olhos proeminentes e inclinados, telecanto, boca larga e microcefalia foram descritos. Donnai (1986) e Oorthuys e Bleeker-Wagemakers (1989) descreveram casos únicos semelhantes. Lizcano-Gil et al. (1995) described a similar case of what was then called the “Pitt-Rogers-Danks syndrome (PRDS)” or “Pitt syndrome,” with the additional feature of optic atrophy. O pai tinha 37 anos, o que levou Lizcano-Gil et al. (1995) para sugerir uma nova mutação dominante com efeito na idade paterna. Clemens et al., (1995, 1996) descreveu um paciente pensa ter Pitt síndrome em quem hibridização in situ por fluorescência de análise usando o D4S96 sonda específica para o WHS região 4p16.3 revelou microdeletion no 20, de 20 de metafase células testadas. Donnai (1996) and Lindeman-Kusse et al. (1996) also found microdeletions of 4p16.3 in 4 patients previously diagnosticed as having Pitt syndrome. Além disso, 2 irmãs originalmente relatadas por Pitt et al. (1984) showed 46, XX, -4 +der 4 T (4; 8) (p16.3;p23.1) pat. Embora Donnai (1996) e Zollino et al., (1996) observou que as supressões de 4p não tinham sido demonstradas em todos os casos de síndrome de Pitt, restava a possibilidade de que estes casos tivessem pequenas supressões na região crítica da OMS. Wittwer et al. (1996) relatou uma família na qual 3 homens relacionados como primos em primeiro grau através de irmãs portadoras foram pensados para ter uma nova síndrome de retardação mental ligada a X., Características típicas incluíam atraso no crescimento pós-natal pré-natal e grave, cegueira devido a microftalmia ou atrofia óptica, perda auditiva moderada a grave, características dismórficas, epilepsia e atraso mental grave com ausência de fala. Foram também observadas anomalias urogenitais, malrotação do intestino e segmentação anormal dos pulmões. Wieland et al. (2003) restaurou esta família e concluiu que havia também mudanças esqueléticas típicas. Em 1 doente, o exame radiográfico revelou lesões displásicas nos fémures proximais e nas vértebras., Estas lesões foram progressivas e presumiram-se presentes noutro doente, uma vez que as alterações do tipo osteocondroma foram mencionadas em relatórios clínicos. Os pacientes nunca conseguiram andar. Eles também tinham cabelo branco na primeira infância, que contrastava com a cor do cabelo de seus parentes. A análise e investigação de haplotipos com marcadores de microssatelite e EST sugeriram um locus de doença em uma região de Xp22, mas nenhuma evidência de deleção indicativa de uma síndrome de deleção de genes contíguos foi encontrada., Numa reavaliação clínica e genética dos 2 irmãos vivos afectados nesta família, Wieland et al. (2014) concluiu que a doença, anteriormente chamada de síndrome de Wittwer, é uma variante da síndrome de Wolf-Hirschhorn (ver citogenética).

Kant et al. (1997) estudou os doentes com síndrome de Pitt notificados por Lindeman-Kusse et al. (1996) e Oorthuys e Bleeker-Wagemakers (1989), bem como um paciente adicional. Eles demonstraram que em cada caso havia uma eliminação de 4p16 que se sobrepunha e se estendia além da região crítica WHS em cada direção., A região mínima deletada nestes 4 pacientes estendeu-se de D4S126 para o telomere, com a maior deleção sendo de D4S394 para o telomere. Como resultado de seu estudo, Kant et al. (1997) considered it likely that the Pitt and Wolf-Hirschhorn syndromes result from deletion in the same region of 4p16.

Wright et al. (1998) chegou a uma conclusão semelhante a partir da análise de um paciente com WHS e 2 pacientes com PRDS. Eles analisaram os pacientes em nível molecular, usando uma série de cosmídeos em uma região de 4,5 Mb de 4p16.3., Eles descobriram que os defeitos moleculares associados com as 2 síndromes mostram sobreposição considerável. Eles concluíram que as duas condições resultam da ausência de segmentos genéticos similares, se não idênticos, e propuseram que as diferenças clínicas observadas entre eles são provavelmente o resultado da variação alélica no homolog restante. Battaglia and Carey (1998) also argued that the Pitt-Rogers-Danks syndrome is essentially the same as Wolf-Hirschhorn syndrome, i.e., a 4p deletion syndrome. Wright et al., (1999) defendeu ainda a conclusão de que o WHS e o PRDS representam a variação clínica de uma única doença. Concluíram que o WHS e o PRDS já não devem ser considerados separadamente, mas sim referidos como WHS (o nome original). O prognóstico para os pacientes será determinado pela gama e gravidade dos sintomas presentes nos casos individuais. Battaglia et al. (1999) avaliou 15 pacientes com síndrome de 4p (12 mulheres, 3 homens) em 3 centros. Em 4 dos casos, foi realizado um acompanhamento de 16 anos., Treze casos foram detectados por citogenética (banding g regular em 10; banding de alta resolução em 3), enquanto os restantes 2 necessitavam de hibridização por fluorescência in situ. Dos 15 doentes, 5 (33, 3%) apresentaram lesões cardíacas; 7 (47%) apresentaram fissuras orofaciais; 13 (87%) apresentaram um distúrbio convulsivo que tendeu a desaparecer com a idade; e todos os 15 tiveram atraso grave/profundo no desenvolvimento. Um paciente italiano tinha surdez sensorineural e um paciente de Utah tinha um defeito na mão direita., De notar, 2 pacientes de Utah foram capazes de andar com suporte (aos 4 e 12 anos de idade, respectivamente), enquanto 3 pacientes italianos e 1 paciente de Utah foram capazes de andar sem assistência (aos 4, 5, 5 anos de 9 meses e 7 anos de idade, respectivamente). Dois dos 3 Doentes italianos também atingiram o controlo do esfíncter por dia. Oito doentes a receber estudos de electroencefalograma em série revelaram anomalias bastante distintivas, geralmente ultrapassando as convulsões. Foi observado um progresso lento, mas constante, em todos os casos durante o período de acompanhamento.

Shannon et al., (2001) relatou um estudo de 159 casos de WHS. Dos 146 casos em que foi possível recolher o estado, 96 estavam vivos, 37 tinham morrido e 13 foram detectados em testes de diagnóstico pré-natal. Os autores estimaram uma incidência mínima de 1 em 95.896. A taxa de mortalidade infantil bruta foi de 23 de 132 (17%), e nos primeiros 2 anos de vida a taxa de mortalidade foi de 28 de 132 (21%). Casos com grande de novo eliminações (proximal e incluindo p15.2) estavam mais propensos a ter morrido do que aqueles com menor eliminações (odds ratio = 5.7; intervalo de confiança 95% 1,7 19.9)., Uma comparação das curvas de sobrevivência para deleções e translocações de novo não mostrou uma diferença estatisticamente significativa. Shannon et al. (2001) concluiu que a taxa de mortalidade por WHS foi inferior à anteriormente notificada e que existia uma relação estatisticamente significativa entre a dimensão da supressão e o risco global de morte em casos de supressão de novo. por sondagem telefónica a 27 adultos com idades compreendidas entre os 17 e os 40 anos e os seus pais, Worthington et al. (2008) descobriu que a maioria dos pacientes teve cessação de convulsões na infância., Não ocorreu uma convulsão em 3 anos em 18 (66%) doentes, e a idade média da última convulsão nos doentes sem crises foi de 11, 3 anos. Além disso, muitos pais comentaram que as convulsões foram desencadeadas pela febre. Worthington et al. (2008) observou que estes achados podem ter relevância no aconselhamento genético.

Verbrugge et al. (2009) relatou 2 doentes não relacionados com WHS geneticamente confirmados associados com atraso de crescimento, anomalias craniofaciais, defeitos cardíacos e outras anomalias. A ressonância magnética mostrou a medula espinhal amarrada em ambos os doentes., Uma revisão da literatura de 22 relatos de descobertas de neuroimaging no WHS indicou que os achados mais comuns foram anomalias nos corpos calosos (71%), anomalias nos sinais da matéria branca focal (46%), aumento lateral e terceiro ventrículo (42%), reduções no volume da matéria branca (42%), e quistos periventriculares (29%). Os quistos periventriculares foram associados com o primeiro ano de vida, mas depois aparentaram fundir-se com os chifres frontais durante a infância com o aumento dos chifres frontais.

diagnóstico pré-natal

Tachdjian et al., (1992) descreveu o diagnóstico pré-natal de 5 casos de WHS estudados devido ao atraso grave no crescimento intra-uterino detectado em ecografia de rotina. Na autópsia, os fetos mostraram dismorfia craniofacial típica sem microcefalia. A hipoplasia renal principal foi a única anomalia visceral constante. Defeitos de fusão da linha média foram encontrados ao todo, variando de pequenas anormalidades como defeito do couro cabeludo, hipertelorismo, isomerismo pulmonar, mesentério comum, hipospadia, e covil sacral, até fenda palatina, agenese do corpo caloso, defeito do septo ventricular, e hérnia diafragmática., A idade óssea atrasada estava presente ao todo.

zona crítica para o desenvolvimento do WHS está localizado distalmente para a doença de Huntington-vinculado G8 (D4S10) marcador. Embora Gusella et al. (1985) found apparent deletion of D4S10 when they tested 7 unrelated patients with WHS, McKeown et al. (1987) reported a family in which 2 children with WHS retained the D4S10 locus on the deleted chromosome., A WHS no 2 sibs foi o resultado de uma segregação desequilibrada de um recíproco 4;12 translocação na mãe.

Altherr et al. (1991) described a molecular deletion in 4p due to a subtle, inherited translocation between chromosomes 4 and 19, leading to the Wolf-Hirschhorn syndrome phenotype. Gandelman et al. (1992) descreveu uma eliminação sutil de 4p em um paciente com WHS. Usando sondas de 4p16. 3, eles demonstraram uma eliminação de aproximadamente 2,5 Mb com o ponto de paragem localizado aproximadamente 80 kb distal para D4S43.

em 7 casos de WHS, Quarrell et al., (1991) descobriu-se que havia deleção de novo ou rearranjo de 4p; em cada caso a anormalidade tinha surgido no cromossomo paterno. No entanto, não foi observado um efeito na idade paterna. Anvret et al. (1991) relataram estudos moleculares em 2 doentes com WHS que mostraram que a região crítica estava dentro de 4p16.3. A deleção foi de origem materna em um paciente e de origem paterna no outro. Goodship et al., (1992) described a 2-year-old girl who presented with developmental delay and subtle dismorphic features suggesting Wolf-Hirschhorn syndrome: hypertelorism, prominent glabella, short philtrum, and carp-shaped mouth. Embora a análise de cromossomas de alta resolução fosse normal na criança e em ambos os pais, a análise molecular indicou que a criança não tinha herdado um alelo materno de sondas de 4p16. O diagnóstico pré-natal na gravidez seguinte mostrou que novamente o feto não tinha Alelo materno para o mapeamento de sondas para 4p16., A hibridização por fluorescência in situ (FISH) na mãe mostrou uma translocação submicroscópica entre os cromossomas 4 e 10. Estabrooks et al. (1992) relatou 2 famílias com um braço curto do cromossoma 4 Satellite. Satélites e caules normalmente ocorrem nos braços curtos dos cromossomas acrocêntricos. Embora os cromossomas não-acrocêntricos por satélite, presumivelmente resultantes da translocação de um cromossoma acrocêntrico, tenham sido relatados, este foi o primeiro relatório de envolvimento de 4p., Por análise de manchas do Sul e peixes, a remoção do mapeamento de material de aproximadamente 150 kb de 4pter foi descoberta. Notavelmente, o fenótipo era normal sem sinais de WHS. Estabrooks et al. (1992) especulou que a homologia entre sequências de repetição subcterminal em 4p e sequências nos braços curtos acrocêntricos pode explicar a origem do rearranjo. Thies et al. (1992) relatou 3 casos de supressão aparentemente de novo da WHS. Estudos moleculares indicaram que o segmento deletado era de origem paterna em 2 e maternal no outro. Partington et al., (1997) relatou indivíduos de 3 famílias nas quais houve uma translocação envolvendo 4p16.3. Nove indivíduos tinham características clínicas da síndrome de Pitt, e uma deleção de 4p16.3 foi demonstrada pela análise de hibridização por fluorescência in situ em todos os 8 pacientes assim estudados. Onze doentes tinham uma síndrome “Nova” consistindo de crescimento excessivo com características faciais pesadas e atraso mental ligeiro a moderado. Foi encontrada uma duplicação de 4p16. 3 nos 4 indivíduos estudados. Partington et al., (1997) sugeriu que as anomalias do crescimento nestas 2 famílias poderiam ser explicadas por um efeito posológico do gene FGFR3 (134934), com uma dose única a conduzir à falência do crescimento e uma dose tripla ao crescimento físico excessivo.

Wright et al. (1997) presented a transcript map of the WHS critical region (WHSCR1), an approximately 165 kb region (about 2 Mb from the telomere, defined by D4S166 and D4S3327) that is gene dense. Zollino et al. (2003) proposed a new critical region for WHS, a 300 – to 600-kb interval on 4p16.3 between D4S3327 and D4S98-D4S168 (WHSCR2; at 1.,9 Mb from the telomere), contiguous distally with the WHSCR1 defined by Wright et al. (1997). Wieland et al. (2014) reavaliou os dois machos vivos da família relatados por Wittwer et al. (1996) and Wieland et al. (2003) in which 3 machos related as first cousins through carrier sisters were thought to have a novel X-linked mental retardation syndrome. A cariotipagem molecular baseada em Array revelou um rearranjo genômico críptico em ambos os pacientes envolvendo eliminação de cerca de 8,4 Mb em 4p16.3p16.1 e duplicação de cerca de 3,9 Mb em 17q25.3., O FISH confirmou os resultados do conjunto e identificou o cromossoma derivado der(4)T(4;17) nos doentes e a translocação equilibrada em ambas as fêmeas. Wieland et al. (2014) observou que as principais características dos pacientes atenderam à descrição da WHS, incluindo manifestações adicionais variáveis que podem ser explicadas em parte pelo tamanho da deleção em 4p16.3. Eles concluíram que a desordem nesta família, anteriormente chamada de síndrome de Wittwer, cai dentro do espectro fenotípico e genotípico da WHS.

Zollino et al., (2000) relatou os resultados em 16 doentes com WHS. Em 11 pacientes, a hemizigosidade de 4p16.3 Foi detectada pela análise convencional do cromossoma prometaphase; em 4 pacientes, foi detectada por sondas moleculares em cromossomas aparentemente normais. Um paciente tinha cromossomas normais sem uma deleção molecular detectável na região crítica do WHS. Em cada paciente com uma deleção, a deleção foi demonstrada como terminal pelo FISH. O ponto de ruptura proximal do rearranjo foi estabelecido pela análise cromossômica prometafase em casos com uma deleção visível. O ponto de paragem estava dentro do 4p16.,1 banda em 6 pacientes, aparentemente coincidente com a metade distal desta banda em 5 pacientes. Os autores usaram um conjunto de clones cosmídicos sobrepostos abrangendo a região 4p16. 3 para estabelecer a extensão de cada uma das 4 deleções submicroscópicas. Foram encontradas variações tanto no tamanho das supressões como na posição dos pontos de paragem. A definição precisa do defeito citogenético permitiu uma análise das correlações genótipo/fenótipo em WHS, levando à proposta de um conjunto de critérios de diagnóstico mínimos. Supressão de menos de 3.,5 Mb resultou em um fenótipo leve, no qual malformações estavam ausentes. A ausência de uma deleção molecular detectável ainda era consistente com o diagnóstico de WHS. Com base nestas observações, um fenótipo” mínimo ” da WHS foi inferido, cujas manifestações clínicas são restritas à aparência facial típica, atraso mental e de crescimento leve, e hipotonia congênita.

a translocação t(4;8)(p16;p23), tanto na forma equilibrada como desequilibrada, foi notificada várias vezes (Wieczorek et al., 2000). Giglio et al., (2002) considerou que a t(4;8)(p16;p23) a translocação pode ser detectada na rotina de citogenética, e sugeriu que ele pode ser o mais freqüente após a translocação t(11q;22q), que é o mais comum translocação recíproca em seres humanos (Kurahashi et al., 2000; ver 609029). Giglio et al. (2002) showed that subjects with der(4) had WHS, whereas subjects with der (8) showed a milder spectrum of dismorphic features. Dois pares dos muitos clusters de receptores olfativos (ou) estão localizados perto um do outro, em ambos 4p16 e 8p23. Giglio et al., (2001) demonstrated that an inversion polymorphism of the OR region at 8p23 play a crucial role in the generation of chromosomal imbalances through unusual meiotic exchanges. Suas descobertas levaram Giglio et al. (2002) to investigate whether OR-related inversion polymorphisms at 4p16 and 8p23 might also be involved in the origin of the t(4;8) (p16;p23) translocation. Em 7 indivíduos (5 dos quais representavam casos de novo e eram de origem materna), incluindo indivíduos com translocações desequilibradas e equilibradas, Giglio et al., (2002) demonstrated that breakpoints fell within the 4p and 8p or gene clusters. Experiências com peixes com sondas de cromossoma artificial bacteriano (BAC) detectaram inversões submicroscópicas heterozigóticas das regiões 4p e 8p em todas as 5 mães dos indivíduos de novo. Inversões heterozigóticas em 4p16 e 8p23 foram detectadas em 12,5% e 26% dos sujeitos de controle, respectivamente, enquanto 2,5% deles foram marcados como duplamente heterozigóticos.

para definir o fenótipo WHS distintivo, e mapear as suas manifestações clínicas específicas, Zollino et al. (2003) estudou um total de 8 doentes com um 4p16.,3 microdeleção. A extensão de cada deleção foi estabelecida por FISH, com um contig cosmid abrangendo toda a região genômica de MSX1 (142983) na metade distal de 4p16.1 para o locus subtelomérico D4S3359. As deleções foram de 1,9-3,5 Mb, e todas foram terminais. Todos os doentes apresentaram um fenótipo ligeiro, no qual as malformações major estavam geralmente ausentes. A circunferência da cabeça foi normal para a altura nos 2 pacientes com as menores supressões (1,9 e 2, 2 Mb). The theretoforefore accepted WHS critical region, a 165-kb interval on 4p16. 3 defined by the loci D4S166 and D4S3327 (Wright et al.,, 1997) foi totalmente preservado no paciente com a deleção de 1,9-Mb, apesar de um fenótipo típico da WHS. A deleção neste paciente abrangeu a região cromossômica do d4s3327 para o telomere. Clinicamente, o fenótipo distinto do WHS foi definido pela presença de aparência facial típica, atraso mental, atraso de crescimento, hipotonia congênita e convulsões. Estes sinais representam os critérios mínimos de diagnóstico para o WHS. Este fenótipo básico foi encontrado por Zollino et al. (2003) to map distal to the critical region accepted at that time. Zollino et al., (2003) proposed a new critical region for WHS, which they designated WHSCR2, as a 300 – to 600-kb interval on 4p16.3 between D4S3327 and D4S98-D4S168, contiguous distally with the WHSCR defined by Wright et al. (1997). Entre os genes candidatos já descritos para o WHS, os autores consideraram LETM1 (604407) provavelmente estar patogeneticamente envolvido em convulsões. Com base na análise da correlação genótipo-fenótipo, eles recomendaram a divisão do fenótipo WHS em duas entidades clínicas distintas, uma forma “clássica” e uma “suave”. Nieminen et al., (2003) examinou a dentição e a presença do gene MSX1 (HOX7) (142983) em 8 pacientes finlandeses com anomalias de 4p, incluindo 7 com WHS. Cinco dos pacientes do WHS apresentaram agenesis de vários dentes, sugerindo que oligodontia pode ser uma característica comum, embora não bem documentada anteriormente, do WHS. Pela análise FISH, os 5 doentes com oligodontia não tinham 1 cópia do MSX1, enquanto os outros 3 tinham ambas as cópias. Um dos pacientes deste último grupo foi o único que tinha fenda palatina. Nieminen et al., (2003) concluiu que a haploinsuficiency for MSX1 serve como um mecanismo que causa agenese dentária selectiva, mas por si só não é suficiente para causar fissuras orais. Van Buggenhout et al. (2004) relatou 6 doentes com pequenas supressões do cromossoma 4p cobrindo ou flanqueando a região crítica do WHS, 5 dos quais apresentavam características fenotípicas ligeiras do WHS. Dois pacientes com pequenas deleções intersticiais permitiram um maior refinamento do mapa fenotípico da região. Estas análises identificaram a hemizigosidade do gene WHSC1 (602952) como a causa da aparência facial típica da WHS., Os resultados indicaram que as outras características principais (microcefalia, palato de Fissura e atraso mental) provavelmente resultam de haploinsuficiência de mais de 1 gene na região e são, portanto, verdadeiros fenótipos da síndrome do gene contíguo. Os pontos de paragem nas 3 supressões terminais identificadas neste estudo coincidiram com lacunas na sequência de rascunho do genoma humano. Van Buggenhout et al., (2004) demonstraram que 1 dessas lacunas, contém um olfativa do gene do receptor de cluster, sugerindo que a baixa cópia repete não apenas mediar ectópica meióticas recombinations mas também a susceptibilidade de sites para o terminal de exclusões. Rodriguez et al. (2005) relatou uma menina de 4 anos com uma deleção subtelomérica de 4p16.3 que tinha uma aparência facial típica WHS, crescimento e atraso psicomotor, e 2 episódios de convulsões febris. FISH revelou que o 1.,A deleção de 9 Mb neste paciente foi do marcador D4S3327 para o telomere, apoiando assim a região mais distal WHS crítica (WHSCR2) proposta por Zollino et al. (2003). Maas et al. (2008) used high-resolution array comparative genomic hybridization to analyse DNA from 21 WHS patients with pure 4p deletions, including 8 with a citogenetically visible deletion and 13 with a submicroscopic deletion. Anteriormente, tinham sido notificados oito doentes. Seis tinham deleções terminais clássicas de 4p que variavam de 1, 9 a 30 Mb, mas 1 doente com características clínicas ligeiras teve 1.,Supressão de 4 Mb, a menor já relatada. Foram identificadas supressões intersticiais em 4 doentes. Por comparação dos fenótipos e supressões, Maas et al. (2008) posicionou os genes causadores de microcefalia e atraso de crescimento entre 0,3 e 1,4 Mb na região de 4pter.

Kerzendorfer et al. (2012) studied 3 WHS patient cell lines with different deletions of chromosome 4p16., As linhas celulares mostraram deleção variável dos genes SLBP (602422) e/ou NELFA (606026), dependendo do tamanho da deleção, como evidenciado por estudos de expressão proteica. Ambos os genes estão envolvidos na biogênese da histona. Todas as linhas celulares dos doentes mostraram progressão retardada da fase S para a fase M do ciclo celular, bem como níveis reduzidos de histonas associadas à cromatina após replicação do ADN, em comparação com as células de tipo selvagem, consistentes com a subexpressão dos genes SLBP e NELFA. Isto foi associado com o aumento da expressão da chaperona H3 não associada à cromatina (ver, ex.,, HIST1H3A, 602810). As células dos doentes também mostraram replicação defeituosa do ADN e aumento da sensibilidade à camptetecina, o que induz quebras de ADN de dupla cadeia. Os resultados forneceram um mecanismo para a progressão alterada do ciclo celular e a replicação deficiente do ADN que pode contribuir para as características clínicas do WHS, tais como atraso de crescimento e microcefalia.

em ratinhos, os homólogos dos genes envolvidos no mapa da WHS para o cromossoma 5 numa região de síntese conservada com 4p16.3 humana. Naf et al., (2001) gered and characterized 5 mouse lines bearing radiation-induced deletions spanning the WHSCR syntenic region. Semelhante aos pacientes com WHS, estes animais eram retardados de crescimento, suscetíveis a convulsões, e mostraram sinais medianos (fechamento do palato, fissuras na cauda), craniofacial e anomalias oculares (colobomas, opacidades da córnea). Outros fenotipos incluíam hipoplasia cerebelar e um córtex cerebral encurtado. A expressão de características semelhantes à WHS foi variável e influenciada pelo fundo da estirpe e tamanho da exclusão. Nimura et al., (2009) mostraram que a H3K36me3 específicas da histona metiltransferase Whsc1 (602952) funções na regulação transcricional em conjunto com o desenvolvimento fatores de transcrição cujos defeitos se sobrepõem com a doença humana WHS. Nimura et al. (2009) encontraram que o mouse Whsc1 1 a 5 putativo Set2 homologs, regido H3K36me3 ao longo euchromatin associando-se com o tipo de célula específica de fatores de transcrição Sall1 (602218), Sall4 (607343), e Nanog (607937) em células-tronco embrionárias, e Nkx2-5 (600584) em embrionário do coração, regulando a expressão de seus genes alvo., Ratos deficientes em Whsc1 mostraram atraso de crescimento e vários defeitos da linha média Tipo WHS, incluindo anomalias cardiovasculares congénitas. Os efeitos da haploinsuficiência Whsc1 foram aumentados nos corações heterozigóticos heterozigóticos dos nkx2-5, indicando a sua ligação funcional. Nimura et al. (2009) proposed that WHSC1 functions together with developmental transcription factors to prevent the inadequate transcription that can lead to various pathophysiologies. McQuibban et al., (2010) identified the Drosophila gene CG4589 as the ortholog of LETM1 (604407), which they considered a candidate gene for peasures seen in WHS. Os autores avaliaram os efeitos da redução da regulação do gene CG4589, que renomearam DmLETM1, na função mitocondrial in vivo e in vitro. A inactivação condicional da função DmLETM1 em tecidos específicos resultou no aumento do olho adulto, inchaço mitocondrial e letalidade do desenvolvimento nas larvas do terceiro estágio, possivelmente resultado de mitofagia desregulada., A regulamentação Neuronal específica do DmLETM1 resultou em diminuição do comportamento locomotor na mosca e redução da libertação de neurotransmissores sinápticos. A DmLETM1 complementou a actividade de crescimento e mitocondrial K+/H+ exchange (KHE) em leveduras deficientes em LETM1. Os autores propuseram que DmLETM1 funciona como um osmoregulador mitocondrial através de sua atividade de troca mitocondrial K+/H+ e pode explicar parte do fenótipo fisiopatológico WHS.,

De Morrer-Smulders e Engelen (1996) descreveu 50-year-old mulher com kyphoscoliosis e manifestações clínicas típicas de Pitt síndrome que foi encontrado para ter a duplicação do segmento 11q22-q23. Outros membros da família não foram cariotipados.