Anti-mitocondrial de auto-anticorpos (AMA) são uma assinatura de autoanticorpos da biliar primária esclerosante primária (CBP), formalmente conhecido como a cirrose biliar primária (1), e são detectados nos soros de 95% dos pacientes com CBP, enquanto dificilmente encontrados em pacientes com outras doenças, incluindo doenças auto-imunes (2,3). Com base nesta elevada especificidade e sensibilidade da AMA para o diagnóstico do PBC, as Diretrizes de prática clínica dos EUA, Europa e Japão concordam fortemente com os critérios de diagnóstico do PBC (4-6)., Ou seja, o diagnóstico de hemograma pode ser feito se um paciente atender pelo menos dois de três itens; elevação crônica das enzimas colestáticas, presença de AMA, e achados histológicos consistentes com o hemograma completo. Mesmo nos doentes em que a AMA não é encontrada no sera com o método de rotina, como a imunofluorescência indirecta utilizando secções do fígado, do rim e do tecido do estômago de ratos, a AMA pode ser detectada com outros métodos com elevada sensibilidade, como o ELISA ou a imunoblotting, utilizando proteínas mitocondriais recombinantes como antigénios (7, 8)., Assim, a detecção de AMA é um forte marca do PBC, e, portanto, não é surpreendente que os pesquisadores estão tentados a considerar que AMA, não é um simples biomarcador de PBC, mas estão intimamente relacionados com a etiologia da doença.
AMA são dirigidos contra proteínas mitocondriais, conhecido como 2-oxoacid desidrogenase complexa família, localizado na membrana interna, que consiste principalmente do complexo piruvato desidrogenase-E2 (PDC-E2), de cadeia ramificada 2-oxo ácido desidrogenase complexo-E2 (BCOADC-E2), e oxoglutarate desidrogenase-E2 (OGDC-E2) (9,10)., A produção de AMA indica claramente a discriminação da tolerância em relação a estes auto-antígenos, tanto ao nível das células B como das células T. As células T CD4+ específicas do PDC-E2 são acumuladas no fígado de doentes com hemograma completo (11). Além disso, detectam-se células T específicas do antigénio mitocondrial em doentes com hemograma negativo, sugerindo que está presente a degradação da tolerância contra os autoantigenos mitocondriais, independentemente do Estado de AMA (12)., Por outro lado, mitocondrial autoantigens ubiquitously existem por todo o corpo e estão escondidos dentro das membranas celulares, enquanto ele é bem reconhecido que as pequenas e médias biliar células epiteliais (BECs) são exclusivamente danificado por reações auto-imunes no PBC. Por que razão as células B E T são especificamente orientadas para antigénios mitocondriais responsáveis por lesões do ducto biliar, e não para provocar outros danos nos tecidos?
em 2009, Lleo et al. forneceu uma chave para resolver este mistério em relação à especificidade dos tecidos (13)., Descobriram que o PDC-E2 imunologicamente activo localizava-se não modificado dentro de blebs apoptóticos de BECs intra-hepáticos humanos, mas não dentro de blebs de várias outras linhas de células epiteliais. Assim, a AMA é acessível aos autoantigenos mitocondriais dentro de blebs apoptóticos, sem penetração na célula. Mais tarde, eles também demonstraram que o contato da AMA com PDC-E2 dentro das blebs apoptóticas (apotópios) resultou na produção de citoquinas inflamatórias marcadamente intensas com a ajuda de macrófagos (14)., Estes experimentos sofisticados forneceram claramente uma pista para desvendar o elo perdido entre a presença de AMA e etiologia do PBC.
então, uma próxima pergunta seria a seguinte: todos os indivíduos que são AMA seropositivos subsequentemente desenvolvem PBC? Sabe-se que a AMA é ocasionalmente detectável em indivíduos saudáveis (15,16), ou em doentes com outras doenças auto-imunes ou não-auto-imunes (17,18). Se a presença de AMA for necessária e suficiente para provocar hemograma completo, estes indivíduos saudáveis ou pacientes com outras doenças inevitavelmente desenvolvem hemograma completo a longo prazo., Os resultados do estudo de acompanhamento para estes indivíduos e pacientes têm sido contraditórios, possivelmente devido ao desenho dos estudos; estudo bastante antigo, natureza retrospectiva, pequena população, e realizado em área restrita.numa edição recente da hepatologia, Dahlqvist et al. publicou um estudo prospectivo em larga escala para elucidar os resultados longitudinais de indivíduos AMA-positivos, sem diagnóstico estabelecido de PBC (19)., Neste trabalho, os autores realizaram uma rede nacional de 63 laboratórios de imunologia em toda a França, e identificaram 1.318 testes AMA positivos em 1.318 pacientes durante 1 ano. Eles pediram aos médicos prescritores para enviar dados clínicos desses pacientes e finalmente obtiveram 720 pacientes com um conjunto de dados médicos exploráveis. Entre 720 pacientes, 216 (30%) foram de pacientes já diagnosticados como portadores de CBP, 275 (38%) foram diagnosticadas como PBC, e 229 (32%) eram pacientes sem estabelecido o diagnóstico de CBP., A sua principal atenção foi dada a estes 229 doentes, AMA-positivos mas sem hemograma completo, e obtiveram ainda mais dados de seguimento de 92 (40%) entre 229 doentes . Muito interessante, o desenvolvimento de hemograma completo foi relatado em apenas 9 (10%) de 92 pacientes, e a taxa de incidência de 5 anos de desenvolvimento de hemograma completo foi de 16%. No entanto, enquanto nenhum paciente morreu de hemograma completo, a taxa de sobrevivência global de 5 anos foi de 75%, significativamente pior em comparação com 90% em uma idade/sexo igualou o controle francês (P<0,05).é claro que há várias críticas a este estudo., Em primeiro lugar, entre 229 doentes AMA-positivos sem diagnóstico de hemograma completo, a biópsia hepática foi feita em apenas 28 doentes (19%). Como mencionado, o diagnóstico de hemograma requer pelo menos dois de três itens; elevação crônica das enzimas colestáticas, positividade AMA e achados histológicos. Se a AMA for detectável num determinado doente, no entanto, as enzimas hepáticas colestáticas séricas estão dentro do limite normal, os resultados histológicos do fígado são inevitavelmente necessários para diagnosticar ou excluir o hemograma., Entre 221 doentes que foram seropositivos AMA, mas que não tiveram oportunidade de ter um diagnóstico histológico, os doentes com hemograma podem estar presentes. Em segundo lugar, este estudo é prospectivo, mas a taxa de seguimento (40%) foi muito baixa. Uma variedade de preconceitos podem ser misturados—alguns pacientes podem ser consultados a centros terciários após o estabelecimento do diagnóstico de hemograma, ou podem morrer devido a complicações derivadas do hemograma. Em terceiro lugar, como os autores adequadamente afirmaram, a persistência da AMA no tempo não foi avaliada., Na prática clínica, a detecção com títulos elevados seguida do desaparecimento de AMA é ocasionalmente observada em alguns doentes, especialmente durante o curso clínico de doenças infecciosas. É bastante razoável presumir que alguns doentes que eram seropositivos AMA à entrada se tornaram seronegativos durante o acompanhamento. PBC é uma doença crônica e insidiosa com um longo tempo de progressão, e portanto período de observação neste estudo (4 anos em média) pode não ser suficiente., A maior mortalidade destas populações, sugerindo uma ligação entre a presença de AMA e doenças não hepáticas levando à mortalidade, é outro mistério.no entanto, este estudo prospectivo em larga escala fornece-nos uma informação importante em termos de etiologia do hemograma. Taxa relativamente baixa de desenvolvimento de hemograma completo, 16% a 5 anos, indica claramente que a presença de AMA é definitivamente necessária, mas não é suficiente, para o desenvolvimento de hemograma completo. É verdade que a AMA desempenha um papel crucial na etiologia do PBC, mas parece faltar um elo entre AMA e PBC., São necessários estudos clínicos prospectivos, multicêntricos e de grande escala, que inscrevam continuamente doentes seropositivos AMA que não tenham hemograma completo comprovados por biópsia hepática, para clarificar esta ligação. Isto também é importante para resolver a questão de se a presença de AMA está realmente associada com a mortalidade não-hepática, levantada a partir do estudo de Dahlqvist et al. na Hepatologia.