eficácia e toxicidade: revendo a literatura
embora PBT tenha gerado muito entusiasmo, sua utilidade pode ser melhor confirmada por ensaios clínicos. Infelizmente, não existem ensaios aleatórios completados que comparem diretamente 3D-CRT ou IMRT com PBT, e assim devemos confiar principalmente em estudos de braço único.,Loma Linda University Medical Center (Loma Linda, CA) foi o primeiro centro a abrir uma instalação de prótons em um hospital em 1990, e relatou a primeira grande experiência de um braço único.13 Os autores analisaram 1255 pacientes, 731 dos quais receberam 3D-CRT mais um impulso com PBT e 524 dos quais receberam apenas PBT. Foram incluídos doentes com cancro da próstata de baixo, médio e alto risco. Usando a American Society for Therapeutic Radiology Oncology consensus criteria, a sobrevivência livre de falhas bioquímicas de 5 e 8 anos (BCFF) foi de 75% e 73%, respectivamente., Mais importante ainda, houve taxas muito baixas de Oncologia radioterapia Grupo grau 3 ou maior morbilidade: 1% genitourinary (GU) e 0,2% GI. Para colocar esses números em perspectiva, os pacientes tratados com IMRT em nossa instituição tiveram 6% GU e 1% GI grau 3 ou morbilidade maior.14
O Grupo de Oncologia de investigação de protões 9509 testou a hipótese de que o aumento das doses de radiação fornecidas a homens com cancro da próstata em fase inicial melhoraria os resultados clínicos.No entanto, alcançou mais do que este objectivo declarado, uma vez que incluiu PBT boost após a terapêutica com fotões., Homens com cancro da próstata T1b-T2b e PSA ≤ 15 ng/mL foram incluídos. Todos os 393 homens receberam 50,4 Gy entregues com fótons em 1,8 Gy frações para a próstata e vesículas seminais. Os doentes foram aleatorizados para receberem um aumento PBT de 19, 8 GyE ou 28, 8 GyE em fracções de 1, 8 GyE. Nenhum paciente recebeu terapia de supressão androgênica com terapia de radiação. Aos 10 anos, as taxas de falha bioquímica (BF) da definição do consenso Phoenix foram de 32% versus 17% para radiação convencional e de dose elevada, respectivamente (P < .001)., Dois por cento dos doentes em ambos os braços apresentaram toxicidade de grau tardio ≥ 3 GU e 1% dos doentes no braço de dose elevada apresentaram toxicidade de grau tardio ≥ 3 GI. Em contraste com os estudos de aumento da dose realizados com TRC-3D, este aumento da dose PBT foi alcançado sem um aumento da morbilidade urinária ou rectal tardia ≥ 3 de grau, como demonstrado na Tabela 1.Coen e colegas 16 realizaram uma análise retrospectiva comparativa utilizando uma metodologia casuística. As taxas BF de 8 anos, utilizando a definição Phoenix, foram de 7,7% e 16,1% para PBT e braquiterapia, respectivamente., Esta diferença não foi significativa quando estratificada por grupo de risco (P = .42).16
num ensaio prospectivo de fase II multiinstitucional com foco na toxicidade rectal, nenhum doente experimentou toxicidade rectal aguda ou tardia de grau 3, e apenas 1% dos doentes apresentaram toxicidade urinária tardia de grau 3 utilizando os critérios de toxicidade comuns do Instituto Nacional do cancro (NCI).A taxa de sobrevivência do BCFF Phoenix, de 3 anos, foi de 94% num grupo de doentes com cancro da próstata de baixo e de risco intermédio, dos quais apenas 28% receberam qualquer terapêutica hormonal.,Mendenhall e colegas 18 publicaram resultados precoces de três ensaios prospectivos de PBT para o cancro da próstata de baixo, médio e alto risco. Neste estudo, cada grupo de risco foi submetido a um plano de tratamento prescrito separadamente, com apenas o grupo de alto risco a receber privação androgénica. A sobrevivência sem progressão de 2 anos para toda a coorte é de 99%, enquanto que as toxicidades GU e GI de grau 3 foram semelhantes em 1, 8% (todas transientes) e 0, 5%, respectivamente., Embora não sejam diretamente comparáveis, esses resultados de toxicidade parecem mais favoráveis do que os comumente relatados com TRC-3D ou IMRT.recentemente, duas análises retrospectivas bem publicitadas chamaram estes potenciais benefícios do PBT em questão e receberam uma enorme quantidade de publicidade. O primeiro foi baseado na base de dados de vigilância, Epidemiologia e resultados finais do NCI (SEER).19 os autores compararam morbilidade e controle de doenças entre IMRT, 3D-CRT, e PBT, usando a correspondência de propensity-score., Eles descobriram que os pacientes que foram submetidos a IMRT em comparação com PBT eram significativamente menos propensos a sofrer um procedimento relacionado com GI ou ter um novo diagnóstico GI em comparação com aqueles que foram submetidos a PBT, e, portanto, concluiu que a IMRT estava associada a menos morbilidade GI. No entanto, entre as várias falhas deste estudo, o mais fundamental foi que substitutos de resultados (ou seja, alegações de colonoscopia) foram usados para medir as taxas de toxicidade., Isto seria um substituto impreciso para qualquer população, mas é particularmente assim em pacientes PBT, muitos dos quais procuram especificamente esta tecnologia avançada e viajam para um centro especializado. Esta é a mesma população que pode também estar mais vigilante sobre as recomendações de rastreio da colonoscopia, e, portanto, receber mais procedimentos e diagnósticos GI. Além disso, a taxa de diagnósticos e procedimentos GI foi quase estatisticamente diferente na linha de base. Por conseguinte, este estudo não deve ser utilizado para transmitir qualquer informação importante sobre morbilidade aos doentes em questão.,no segundo estudo, Yu e colegas 20 identificaram 27.647 homens, 553 (2%) dos quais receberam PBT e 27.094 (98%) dos quais receberam IMRT, na base de dados Medicare. Em comparação com os doentes tratados com IMRT, os doentes que receberam PBT eram mais jovens, mais saudáveis e de áreas mais ricas. O reembolso mediano do Medicare foi de US $ 32,428 para PBT e US $18,575 para IMRT. Embora a PBT tenha sido associada a uma redução estatisticamente significativa da toxicidade GU aos 6 meses (5, 9% vs 9, 5%; P = .3), em 12 meses não houve diferença entre os dois (18, 8% vs 17, 5%; P = .66)., Do mesmo modo, não houve diferença significativa na GI ou outra toxicidade aos 12 meses após o tratamento. No entanto, inerente a esta análise foi a tentativa de fazer conclusões válidas sobre os parâmetros que esta base de dados não foi projetada para medir. Muitos parâmetros de toxicidade que foram incluídos são geralmente não relacionados com a radioterapia, incluindo infecção GU, disfunção do trato superior, e descarrilamentos sistêmicos. Nesta análise, não foram consideradas toxicidades comuns de radioterapia, tais como bexiga irritativa, efeitos secundários de anulação rectal e hemorragia rectal que não resultaram em transfusão., Incluir códigos de toxicidade que não estavam relacionados com a radioterapia, excluindo os efeitos secundários mais comuns, faria com que os resultados aparecessem mais semelhantes do que diferentes.Os poucos estudos sobre a qualidade de vida demonstraram algumas vantagens para a TPB em comparação com os tratamentos convencionais no que respeita aos efeitos secundários agudos, mas estes foram modestos., Um estudo multiinstitucional recolheu prospectivamente dados de qualidade de vida (QoL) para comparar PBT com 3D-CRT e IMRT utilizando instrumentos validados (escala dos índices de sintomas do cancro da próstata e compósito do Índice alargado do cancro da próstata) para avaliar a toxicidade intestinal e urinária relatada pelo doente.22 doentes PBT notificaram uma morbilidade intestinal aguda mínima, enquanto os outros dois grupos notificaram uma diminuição inicial significativa no QoL intestinal. Em 24 meses, no entanto, todos os três coortes relataram pequenas mas clinicamente significativas decrementos no QoL intestinal., Nenhum dos três grupos relatou um declínio no QoL urinário aos 24 meses.
o risco de desenvolver uma malignidade secundária após a radioterapia é também motivo de preocupação, uma vez que estudos baseados na população demonstraram um risco aumentado de vários cancros, principalmente cancro rectal e da bexiga, em doentes submetidos a EBRT para o cancro da próstata.23 PBT resulta numa dose de radiação significativamente mais baixa para os tecidos normais circundantes, reduzindo assim o risco de malignidades secundárias., No entanto, há algum aumento de dispersão de nêutrons que surge a partir da partícula de prótons mais pesada que pode levar a um risco aumentado de malignidades secundárias. Embora grandes estudos baseados na população não estejam atualmente disponíveis, A literatura atual parece favorecer o PBT. Um estudo recente que utilizou modelagem de risco para comparar a IMRT e PBT baseado principalmente na exposição de dose de órgãos em risco estimou que PBT reduziu o risco de neoplasias secundárias em 26% a 39%.,24 In a matched retrospective cohort study, Chung and colleges25 compared the risk of secondary malignancy in 1450 patients treated with PBT from 1974 to 2001 at the Harvard Cyclotron Laboratory (Cambridge, MA) with patients treated with photon therapy in the SEER cancer registry. Os doentes foram acompanhados pela idade no tratamento por radiação, ano de tratamento, histologia do cancro e local de tratamento com um mínimo de 1 ano de acompanhamento. Verificou-se que ocorreram segundas neoplasias em apenas 6, 4% dos doentes com protões, em comparação com 12, 8% dos doentes com photon.,25 em uma atualização, os autores ajustaram para o sexo, idade no tratamento, local primário e ano de diagnóstico. Eles descobriram que a razão de risco ajustada de um câncer secundário em desenvolvimento para um paciente tratado com radiação de próton em comparação com a radiação de fóton era de 0.52 (P = .009).26
em resumo, o PBT tem vantagens teóricas significativas dosimétricas sobre o fotão EBROT. A literatura disponível consiste principalmente em estudos prospectivos de fase II, bem como estudos retrospectivos, mostrando resultados de tratamento favoráveis para o câncer de próstata localizado usando PBT., Embora não existam ensaios controlados aleatórios para revisão neste momento, existe um ensaio de fase III aberto (terapêutica com protões vs IMRT para cancro da próstata de risco baixo ou médio; NCT01617161) que irá ajudar a clarificar o valor clínico de PBT em relação à IMRT. No entanto, isso só será possível se os pacientes aceitarem aleatorização, o que às vezes é difícil para aqueles que viajam longas distâncias, especificamente com o desejo de receber PBT.