PMC (Português)

As plaquetas são pequenas (2-3 µm de diâmetro) células anucleadas altamente especializadas que são mais conhecidas pelo seu papel na hemostase e trombose. Eles participam de uma gama diversificada de processos fisiopatológicos, incluindo angiogênese, crescimento tumoral e metástase, respostas imunitárias inatas e adaptativas, e patologias associadas à inflamação crônica, como aterosclerosis1. As plaquetas desempenham um papel importante em todas as fases do desenvolvimento da lesão aterosclerótica: iniciação, progressão e estabilidade2., Notavelmente, estas células têm um papel crucial na aterotrombose e subsequentes acontecimentos cardiovasculares agudos desencadeados pela ruptura ou erosão da placa. O controlo da reactividade plaquetária é considerado como um alvo-chave na prevenção de acontecimentos cardiovasculares agudos e é actualmente alcançado através da inibição da activação, agregação ou both2,3.,as plaquetas

são produzidas através de um processo único e altamente incomum no qual a célula precursora poliplóide muito grande (até 50-60 µm de diâmetro), chamada de megacariócito, lança (ou, de acordo com uma hipótese alternativa, desintegra-se em) plaquetas. Este processo ocorre principalmente na medula óssea, onde os megacariócitos estendem processos citoplásmicos longos em sinusoids vasculares 4. Normalmente, os megacariócitos representam uma percentagem muito baixa de células da medula óssea. O aumento da procura de plaquetas estimula a produção de megacariócitos na medula óssea, levando ao aumento da geração de plaquetas., Mutações que levam à desregulação da produção de megacaryócitos podem levar a superprodução de plaquetas, como em trombocitose essencial, ou trombocitopenia grave em condições tais como trombocitopenia5 amegacaryocítica congênita. Ambas as condições podem pôr a vida em risco: a trombocitopenia pode levar à morte devido a um risco aumentado de hemorragia, e a trombocitemia pode causar a morte através de um risco aumentado de enfarte do miocárdio e acidente vascular cerebral oclusivo. Devido ao seu potencial translacional, a regulação da produção de megacariócitos é uma área de pesquisa muito ativa., A produção de megacariócitos é regulada por múltiplos factores de crescimento, dos quais a trombopoietina sinalizando através do seu receptor c-MPL é a mais conhecida e provavelmente a mais importante.a trombocitemia é um factor de risco menos conhecido de trombose, lipoproteína alterada e o metabolismo do colesterol é um factor de risco importante de trombose associada à aterosclerose. O colesterol é um componente chave da membrana celular, e a sua concentração tem um efeito profundo na montagem da membrana dos complexos proteicos sinalizantes e, consequentemente, na função celular., Consequentemente, as células de mamíferos desenvolveram mecanismos complexos de feedback para garantir um fornecimento suficiente de colesterol, mas evitar a sua acumulação excessiva. Na dislipidemia e / ou inflamação crónica, estes mecanismos homeostáticos falham em células tais como macrófagos em lesões ateroscleróticas. Isto pode levar a uma acumulação de macrófagos na parede da artéria e à progressão da lesão aterosclerótica, subsequente eventual ruptura ou erosão—desencadeando assim aterotrombose., Curiosamente, também foi demonstrado que a dislipidemia aumenta o risco de acontecimentos trombóticos fatais através do aumento da reactividade plaquetária através de vários mecanismos2.

nesta edição da Medicina da natureza, Murphy et al.6 Agora conectar duas áreas de pesquisa aparentemente separadas, a produção de plaquetas e metabolismo do colesterol, e revelar um mecanismo anteriormente desconhecido pelo qual a megacariopoiese é regulada., Eles mostram que o metabolismo do colesterol perturbado em células precursoras de megacariócitos pode levar à sua proliferação aumentada, a expansão do pool de megacariócitos e trombocitemia em condições em que a concentração de lipoproteína de baixa densidade (LDL, um portador de colesterol “ruim”) em circulação é substancialmente aumentada. Isso resulta em um risco aumentado de trombose e desenvolvimento acelerado de aterosclerose em um modelo de rato da doença.as novas descobertas de Murphy et al.,6 são baseados em estudos das últimas duas décadas que trouxeram uma compreensão mais clara dos mecanismos de transporte de colesterol reverso e de efluxo de colesterol celular, e, portanto, da sobrecarga de colesterol nas células, especialmente nos macrófagos7. Em particular, estes estudos implicaram múltiplos membros de uma família de proteínas transmembranares celulares altamente conservadas, transportadores de fita adesiva ATP (ABC), em processos de tráfico de lípidos celulares 8,9., Por exemplo, duas proteínas desta família, ABCA1 e ABCG1, são responsáveis pela maior parte dos macrófagos do efluxo de colesterol para proteína aceitantes como apoA-I e apoE ou lipoproteína de alta densidade (HDL, portador de ” bom ” colesterol). O papel crucial dos transportadores ABC na função celular e fisiologia é evidente a partir das patologias associadas com mutações de genes que codificam membros desta família.,

outro membro da família, ABCG4, pode promover o efluxo de colesterol celular para HDL, mas até recentemente ninguém tinha demonstrado convincentemente o papel biológico para ABCG4. Murphy et al.6 agora fornecer novos insights sobre a função do ABCG4, e estas descobertas derivam de outra descoberta interessante recente. Durante meio século, sabe-se que existe uma forte ligação clínica entre a contagem elevada de leucócitos no sangue e um resultado negativo de eventos cardiovasculares 10., Embora esta ligação possa teoricamente ser explicada pela leucocitose ser simplesmente um marcador de inflamação, estudos em animais sugerem que a leucocitose pode ser induzida por dislipidemia e, em seguida, contribuir directamente para aterosclerose e trombose. Há vários anos, Alan Tall e os seus colegas começaram a desvendar a ligação entre hipercolesterolemia, efluxo de colesterol celular e leucocitose., Em uma série de estudos elegantes, eles demonstraram que o efluxo deficiente de colesterol causado pela ausência de expressão de ABCA1 e ABCG1 leva a leucocitose pronunciada devido a uma expansão dramática da população de células-tronco e progenitoras no marrow11,12. Estes estudos levaram à conclusão de que os papéis tradicionais dos transportadores HDL e ABC no efluxo de colesterol estão mecanicamente ligados às funções anti-inflamatórias e imunossupressoras conhecidas das HDL.Murphy et al.,6 agora mostra que um defeito no efluxo de colesterol causado pela deficiência de ABCG4 na medula óssea leva a trombocitose, um fenótipo protrombótico e a aterosclerose acelerada em ratinhos com deficiência em receptores LDL hiperlipidémicos propensos à aterosclerose. Surpreendentemente, o ABCG4 esteve ausente nas plaquetas e nas lesões ateroscleróticas. Em vez disso, os autores descobriram que ABCG4 foi altamente expresso em células progenitoras megacariocitárias da medula óssea., Na ausência de ABCG4, estas células apresentaram efluxo de colesterol defeituoso às HDL, aumento da expressão da superfície celular do receptor da trombopoietina (C-MPL), aumento da proliferação e megacaripoiese (Fig. 1). Mecanicamente, os autores mostraram que esses efeitos poderiam ser explicados pela redução da atividade da família de Src cinase Lyn sensível ao colesterol e pela interrupção de um ciclo negativo suprimindo a expressão de c – MPL na ausência de ABCG4. Of clinical interest, Murphy et al.,6 demonstrou que as perfusões de HDL reduziram a contagem de plaquetas em ratinhos com deficiência em receptores LDL e num modelo de ratinho de neoplasia mieloproliferativa de forma dependente do ABCG4, sugerindo fortemente que as perfusões de HDL podem oferecer uma nova abordagem para controlar a trombocitose e prevenir acontecimentos trombóticos associados ao aumento da produção de plaquetas.