Abstract
Background and Purpose. Leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP) é uma doença debilitante do sistema nervoso central causada pelo poliomavírus omnipresente JC (JCV) em hospedeiros imunocomprometidos. Nos últimos anos, surgiu uma nova subpopulação de doentes em risco de LMP, devido ao uso crescente de terapias imunomoduladoras ou imunossupressoras em doenças auto-imunes, tais como esclerose múltipla (em)., O índice de anticorpos anti-JCV é utilizado como uma ferramenta de estratificação na avaliação do risco de desenvolvimento de LMP. O objectivo deste estudo foi descrever retrospectivamente a prevalência de anticorpos anti-JCV na população em Chipre. Meios. Coletamos retrospectivamente a demografia de 214 pacientes em MS em Chipre que foram rastreados para anticorpos anti-JCV usando o teste STRATIFY JCV™ entre setembro de 2011 e junho de 2018., A análise de regressão logística foi usada para examinar o efeito das variáveis demográficas sobre a seropositividade, e testes bivariados foram usados para avaliar a associação entre características demográficas e índice de IA JCV. Resultado. Foi testado um total de 214 doentes em Chipre. A prevalência global de anticorpos anti-JCV foi de 45, 8% (intervalo de confiança de 95% 37, 2% – 55, 8%). Não conseguimos estabelecer uma associação significativa entre a seropositividade e o aumento da idade ou do sexo. Na análise de subgrupos de doentes tratados com natalizumab, a taxa de seroconversão anual foi de 4, 5%. Conclusao., A seroprevalência global de anticorpos anti-JCV em doentes em Chipre que utilizaram o teste de JCV estratificado foi inferior à média mundial notificada. Embora previamente relatado, no nosso estudo, a seropositividade anti-JCV anticorpo não foi associada ao aumento da idade ou do sexo.
1. Introdução a leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP) é uma doença devastadora do sistema nervoso central, que foi descrita pela primeira vez em doentes com doenças malignas hematológicas em 1958 . Em 1971, o poliomavírus JC (JCV) foi identificado como o agente etiológico .,
JCV é um vírus ubíquo, com a seroprevalência de anticorpos anti-JCV variando de 39% a 91%, dependendo da dimensão da amostra, da metodologia do ensaio e da demografia da população estudada . O JCV é altamente específico para humanos. Há apenas um grande serótipo, mas há pelo menos sete genótipos principais .
os mecanismos da infecção por JCV em seres humanos não são completamente compreendidos, mas assume-se que o vírus causa uma infecção subclínica e permanece em estado latente em indivíduos saudáveis ., No entanto, no hospedeiro imunocomprometido, tal como em doentes com doenças malignas do VIH ou linfóides, a reactivação do VCJ pode causar a destruição lítica de oligodendrocitos, resultando em LMP .pensa-se que as partículas virais JCV sejam ingeridas ou inaladas e inicialmente infectem as células endoteliais do rim, estabelecendo uma infecção subclínica persistente ou latente. Em um ponto, JCV pode escapar para a circulação periférica e infectar células de linhagem hematopoiética, como as células B., Usando vias hematógenas, o JCV pode então entrar no sistema nervoso central causando uma infecção lítica dos oligodendrócitos . JCV também pode ser detectado em astrócitos reativos, bem como macrófagos. A característica mais proeminente da infecção JCV no cérebro é a desmielinização .
A maior população em risco de LMP é a dos doentes infectados pelo VIH. Embora a introdução da terapêutica anti-retroviral combinada tenha conduzido a uma diminuição significativa da incidência de LMP, cerca de 80% dos 9675 casos de LMP nos Estados Unidos entre 1998 e 2005 foram atribuídos ao VIH., A segunda maior população, composta por cerca de 10% dos casos de LMP no mesmo período, foi pacientes com malignidades hematológicas .nos últimos anos, surgiu uma nova população em risco de desenvolver LMP devido ao uso crescente de tratamentos imunossupressores e imunomoduladores para doenças auto-imunes . Embora se saiba que um número significativo de fármacos causa LMP , natalizumab, um anticorpo monoclonal utilizado no tratamento da esclerose múltipla recidivante-remitente e da doença de Crohn moderada a grave, está associado a um risco particularmente elevado ., Os factores de risco do desenvolvimento de LMP associada ao natalizumab são o aumento da duração do tratamento com natalizumab, a utilização prévia de imunossupressores e um elevado índice de anticorpos anti-JC .
no maior estudo epidemiológico multinacional (estudo JEMS) até à data da seropositividade de anticorpos anti-JCV em MS com um total de 7724 doentes de 10 países, a prevalência global de anticorpos anti-JCV foi de 57, 1%. A prevalência aumentou com a idade e foi menor nas mulheres. Embora a prevalência seja diferente por país, não é possível eliciar qualquer padrão geográfico aparente ., Uma revisão sistemática recente da prevalência mundial de anticorpos JCV em pacientes com EM e neuromielite optica, curiosamente, também descobriu que a prevalência era de 57,1% .o principal objectivo do estudo actual é descrever a prevalência de anticorpos anti-JCV em doentes com Em Em Em Chipre.2. Métodos
o estudo foi aprovado pelo Comité Nacional de Bioética de Chipre.,avaliámos retrospectivamente a base de dados de doentes em que foram analisados anticorpos anti-JCV no Cyprus Institute of Neurology and Genetics (CING), em Chipre, durante o período compreendido entre setembro de 2011 e junho de 2018. O CING é um centro de encaminhamento terciário para MS em Chipre, onde a maioria dos pacientes em MS na ilha são acompanhados.o teste de anticorpos Anti-JCV foi realizado utilizando o teste de imunoabsorção enzimática de duas fases (ELISA), STRATIFY JCV™, que é considerado o padrão-ouro . Foram também avaliados os dados demográficos (idade e sexo) e o índice de anticorpos., A prevalência de anticorpos Anti-JCV foi estimada como o número de doentes com anticorpos anti-JCV detectáveis em percentagem de todos os doentes testados.as estatísticas descritivas foram calculadas para toda a coorte, bem como independentemente para os doentes seropositivos. A prevalência de seropositividade da JCV foi estimada globalmente e para diferentes grupos demográficos. Análise de regressão logística univariada com seropositividade anti-JVC como resultado foi usado para examinar o efeito das variáveis demográficas na seropositividade., Além disso, a associação entre características demográficas e índice de IA JCV foi examinada usando o teste Kruskal–Wallis para variáveis contínuas e o teste exato de Fisher para variáveis categóricas. Para todos os testes estatísticos, foi definida a significância nominal . Por último, a taxa de seroconversão foi calculada para os doentes tratados com natalizumab, durante todo o período de seguimento clínico (desde o seu índice inicial de IA JCV até à última consulta registada).
3. Resultados
um total de 214 doentes em foram testados., A indicação para o rastreio destinava-se a estratificar o risco de doentes prestes a ser ou já tratados com natalizumab ou com outros tratamentos imunomoduladores.
a prevalência global de anticorpos anti-JCV foi de 45, 8% (intervalo de confiança 95% (IC): 37, 2% -55, 8%). A idade média de todos os doentes foi de 38, 5 anos. A percentagem de doentes do sexo feminino testados foi de 67, 3% (Tabela 1). Devido a dados incompletos, quatro doentes foram excluídos de todas as estatísticas e análises relacionadas com a idade.,
A prevalência de anti-JCV anticorpos não aumentam significativamente com a idade, quando a idade foi tratada como uma variável contínua (média de idade ± SDnegative vs. positivo: 37.7 ± 10.9 vs. de 39,6 ± 10.4; ). Houve uma diferença significativa, no entanto, ao comparar o <29 anos de idade com o grupo etário de 40-49 anos () (Figura 1). Um soropositividade taxa de 35,6% foi observado no grupo de pacientes <29 anos de idade e 36,4% no grupo de pacientes >de 60 anos de idade., A taxa mais elevada de seropositividade foi documentada no grupo de doentes com idades compreendidas entre os 40 e os 49 anos, com 57, 4%. A prevalência de anticorpos anti-JCV foi maior nas mulheres do que nos homens (47, 9% vs. 41, 4%), mas não foi estatisticamente significativa (Figura 1).
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a Idade Média dos doentes seropositivos para anticorpos anti-JCV foi de 39, 6 anos e 70, 4% eram do sexo feminino (Tabela 2). Quarenta e nove dos 98 doentes seropositivos tinham um índice desconhecido. A maioria dos 49 pacientes restantes (75.5%) tinham um alto índice de anticorpos AI > 1.5 (Tabela 2); no entanto, nenhuma associação significativa entre o índice de anticorpos e a idade ou o género foi encontrado (Tabela 3).na nossa análise de subgrupo de 121 doentes tratados com natalizumab, 14 doentes (11.,6%) foram submetidos a seroconversão negativa para positiva durante todo o período de acompanhamento (seguimento médio: 3,10 pessoas / ano, seguimento Sdf: 1,96 pessoas / ano), o que corresponde a uma taxa de conversão anual de 4,5%. Além disso, no mesmo período, 5 doentes (4, 1%) apresentaram seroconversão positiva para negativa e outros 5 doentes (4, 1%) apresentaram seroconversão alternativa (Tabela 4). Nenhum doente da nossa coorte desenvolveu LMP.
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≠Informação não disponível uma vez que vários eventos por paciente (suplente seroconversions) não permitir a atribuição de um determinado tempo de seguimento, tornando o cálculo anual de uma taxa de conversão impossível.
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4., Discussão
Este é o primeiro estudo numa nova população de doentes em Chipre. A prevalência global de anticorpos anti-JCV em doentes com EM em Chipre de 45, 8% é uma das mais baixas registadas em comparação com estudos anteriores que avaliaram a seroprevalência JCV utilizando o doseamento de JCV estratificado.estudos anteriores relataram uma associação entre seropositividade e aumento da idade e sexo masculino . Nesses estudos, a prevalência anti-JCV diferiu significativamente por país, sem qualquer padrão geográfico identificável., Além disso, a duração da doença ou o tipo e o regime de tratamento não pareciam ter qualquer influência no estatuto anti-JCV. Em nosso estudo, nenhuma associação significativa entre a idade e o sexo foi encontrada. Embora a variação geográfica da exposição à JCV esteja bem documentada, as razões da baixa prevalência em Chipre permanecem pouco claras e necessitam de ser investigadas mais aprofundadamente. Além disso, a nossa análise de subgrupos de doentes tratados com natalizumab mostrou uma taxa anual de seroconversão de 4, 5%, que é significativamente inferior à taxa anual notificada na literatura .o nosso estudo teve várias limitações., O número de pacientes incluídos em nosso estudo (n = 214) é relativamente pequeno para tirar conclusões estatisticamente significativas, o que pode explicar a falta de associação entre a idade e o sexo que foi relatado anteriormente na literatura. No entanto, a partir de 2013, a população de Chipre era de 858.000, com um total de 1700 pacientes em MS ; portanto, enquanto 214 pacientes é uma pequena amostra em números absolutos, é considerado representativo da população de em de toda a ilha.,
Nosso estudo foi também suscetíveis ao viés de seleção, pois todos os nossos pacientes foram testados para JCV anticorpos para a estratificação de risco antes ou durante o tratamento com (principalmente) natalizumab ou outros tratamentos imunomoduladores e não foram uma amostra aleatória selecionada de todo o MS Cipriota de coorte. No entanto, não acreditamos que o viés de seleção influenciado os resultados significativamente, já que estudos anteriores não revelou uma associação entre a duração da doença ou outras características clínicas e JCV prevalência .,embora a nossa compreensão da patogênese JCV e PML tenha crescido consideravelmente nos últimos anos , ainda há muitas perguntas por responder e certamente mais pesquisas são necessárias. O estudo meticuloso da genética do hospedeiro e dos factores ambientais em regiões geográficas com diferentes seroprevalências JCV poderia permitir a identificação de potenciais factores de risco evitáveis associados à infecção JCV e, consequentemente, à LMP.,
em resumo, a prevalência de anticorpos anti-JCV em doentes com Em Em Em Chipre está na extremidade inferior do espectro quando comparada com a prevalência da população mundial, mas dentro do intervalo esperado anteriormente comunicado. É necessária mais investigação para identificar as razões das diferentes prevalência da ECV em diferentes regiões geográficas, incluindo a menor prevalência em Chipre.