12 FARMACOLOGIA CLÍNICA
12.1 Mecanismo de Ação
Alfuzosina é um antagonista seletivo de pós-sináptica alpha1-adrenérgicos, que estão localizados na próstata, bexiga base, do colo da bexiga, da próstata cápsula, e prostática da uretra.
12. 2 farmacodinâmica os sintomas associados à hiperplasia prostática benigna (BPH), tais como frequência urinária, nocturia, fluxo fraco, hesitação e esvaziamento incompleto, estão relacionados com dois componentes, anatomia (estática) e funcional (dinâmica)., O componente estático está relacionado com o tamanho da próstata. O tamanho da próstata por si só não está correlacionado com a gravidade dos sintomas. O componente dinâmico é uma função do tónus muscular liso na próstata e na sua cápsula, no pescoço da bexiga e na base da bexiga, bem como na uretra prostática. O tónus muscular liso é regulado pelos receptores alfa-adrenérgicos. A alfuzosina apresenta selectividade para os receptores alfa1-adrenérgicos no tracto urinário inferior., O bloqueio destes adrenoreceptores pode causar relaxamento do músculo liso no pescoço e na próstata da bexiga, resultando numa melhoria do fluxo urinário e uma redução nos sintomas de BPH.
electrofisiologia cardíaca
O efeito de 10 mg e 40 mg de alfuzosina no intervalo QT foi avaliado num estudo de dose única em dupla ocultação, aleatorizado, controlado com placebo e activo (400 mg de moxifloxacina), de 4 vias cruzado, em 45 indivíduos brancos saudáveis do sexo masculino com idades entre os 19 e os 45 anos. O intervalo QT foi medido no momento do Pico das concentrações plasmáticas de alfuzosina., A dose de 40 mg de alfuzosina foi escolhida porque esta dose atinge níveis sanguíneos mais elevados do que os atingidos com a co-administração de 400 mg de UROXATRAL e cetoconazol. A tabela 3 resume o efeito sobre o intervalo QT corrigido e o intervalo QT corrigido médio (QTc) com diferentes métodos de correcção (Fridericia, métodos de correcção específicos da população e sujeitos específicos) no momento das concentrações plasmáticas máximas de alfuzosina. Nenhuma destas metodologias de correcção é conhecida como mais válida. A alteração média da frequência cardíaca associada a uma dose de 10 mg de alfuzosina neste estudo foi de 5.,2 batimentos / minuto e 5,8 batimentos / minuto com 40 mg de alfuzosina. A alteração da frequência cardíaca com moxifloxacina foi de 2, 8 batimentos/minuto.
o efeito QT pareceu maior para 40 mg em comparação com 10 mg de alfuzosina. O efeito da dose mais elevada de alfuzosina (quatro vezes a dose terapêutica) estudada não foi tão grande como o da moxifloxacina no controlo activo na sua dose terapêutica. Este estudo, no entanto, não foi concebido para efectuar comparações estatísticas directas entre os fármacos ou os níveis de dose., Não houve qualquer sinal de Torsade de Pointes na extensa experiência pós-comercialização com alfuzosina fora dos Estados Unidos.
Um estudo QT pós-comercialização separado avaliou o efeito da co-administração de 10 mg de alfuzosina com um fármaco de tamanho semelhante do efeito QT. Neste estudo, o aumento médio do QTcF subtraído por placebo de alfuzosina 10 mg em monoterapia foi de 1, 9 mseg (limite superior de 95% IC, 5, 5 mseg). A administração concomitante dos dois fármacos demonstrou um efeito QT aumentado quando comparado com qualquer um dos fármacos isoladamente. Este aumento do QTcF não foi mais do que aditivo., Embora este estudo não tenha sido concebido para efectuar comparações estatísticas directas entre fármacos, o aumento do intervalo QT com ambos os fármacos administrados em conjunto pareceu ser inferior ao aumento do QTcF observado com o controlo positivo de 400 mg de moxifloxacina . Desconhece-se o impacto clínico destas alterações QTc.
12.3 Farmacocinética
A farmacocinética do UROXATRAL foram avaliadas em adultos saudáveis voluntários do sexo masculino após simples e/ou múltipla administração com doses diárias variando de 7,5 mg a 30 mg, e em pacientes com HPB, nas doses de 7,5 mg a 15 mg.,
absorção
a biodisponibilidade absoluta dos comprimidos de 10 mg de UROXATRAL sob condições de alimentação é de 49%. Após a administração de doses múltiplas de 10 mg de UROXATRAL em condições de alimentação, o tempo até à concentração máxima é de 8 horas. A Cmax e a AUC0–24 são 13, 6 (DP = 5, 6) ng/mL e 194 (DP = 75) ng ng h/mL, respectivamente. O UROXATRAL apresenta cinética linear após administração única e múltipla até 30 mg. Os níveis plasmáticos no estado estacionário são atingidos com a segunda dose de administração UROXATRAL. As concentrações plasmáticas de alfuzosina no estado estacionário são de 1, 2 a 1.,6 vezes superiores às observadas após uma administração única.como ilustrado na Figura 1, a extensão da absorção é 50% mais baixa em jejum. Assim, o UROXATRAL deve ser tomado imediatamente após uma refeição .,
Figura 1 – Média (SEM) Alfuzosina de Concentração Plasmática-Tempo de Perfis após uma Única Administração de UROXATRAL 10 mg comprimidos de 8 Saudáveis de meia-Idade, sexo Masculino, Voluntários da Fed e Jejuaram Estados
Distribuição
O volume de distribuição após administração intravenosa do meio de administração no saudáveis do sexo masculino de meia-idade voluntários foi de 3,2 L/kg. Os resultados de estudos in vitro indicam que a alfuzosina se liga moderadamente às proteínas plasmáticas humanas (82% a 90%), com ligação linear num amplo intervalo de concentrações (5 a 5.000 ng/mL).,a Alfuzosina sofre um extenso metabolismo pelo fígado, sendo apenas 11% da dose administrada excretada inalterada na urina. A alfuzosina é metabolizada por três vias metabólicas: oxidação, o-desmetilação e N-desalquilação. Os metabolitos não são farmacologicamente activos. A CYP3A4 é a principal enzima hepática isoforma envolvida no seu metabolismo.excreção
excreção
Após administração oral de solução de alfuzosina marcada com 14C, a recuperação de radioactividade após 7 dias (expressa em percentagem da dose administrada) foi de 69% nas fezes e de 24% na urina., Após a administração oral de comprimidos de 10 mg de UROXATRAL, a semi-vida de eliminação aparente é de 10 horas. populações específicas
idosos: numa avaliação farmacocinética durante os estudos clínicos de Fase 3 em doentes com HPB, não houve relação entre as concentrações plasmáticas máximas da alfuzosina e a idade. No entanto, os níveis mínimos estavam positivamente correlacionados com a idade. As concentrações em indivíduos com idade ≥75 anos foram aproximadamente 35% superiores às dos indivíduos com idade inferior a 65 anos.,
insuficiência Renal: A Farmacocinética de perfis de UROXATRAL 10 mg comprimidos em indivíduos com função renal normal (CLCR>80 mL/min), leve imparidade (CLCR 60 a 80 mL/min), moderada por imparidade (CLCR 30 e 59 mL/min) e deficiência grave (CLCR menor que 30 mL/min) foram comparados. Estas autorizações foram calculadas pela fórmula Cockcroft-Gault. Em relação aos indivíduos com função renal normal, os valores médios de Cmax e AUC aumentaram aproximadamente 50% em doentes com compromisso renal ligeiro, moderado ou grave .,compromisso hepático: A farmacocinética do UROXATRAL não foi estudada em doentes com compromisso hepático ligeiro. Em doentes com insuficiência hepática moderada ou grave (categorias B E C De Child-Pugh), a depuração plasmática aparente (CL/F) foi reduzida para aproximadamente um terço a um quarto da observada em indivíduos saudáveis. Esta redução na depuração resulta em concentrações plasmáticas de alfuzosina três a quatro vezes superiores nestes doentes, comparativamente a indivíduos saudáveis. Assim, o UROXATRAL está contra-indicado em doentes com compromisso hepático moderado a grave ., o CYP3A4 é a principal enzima hepática isoforma envolvida no metabolismo da alfuzosina.
Inibidores Potentes do CYP3A4
Repetida administração oral de 400 mg/dia de cetoconazol, um potente inibidor da CYP3A4, aumento da alfuzosina Cmax 2,3 vezes, e AUClast 3,2 vezes, após uma única dose de 10 mg de alfuzosina.num outro estudo, a administração oral repetida de uma dose mais baixa (200 mg/dia) de cetoconazol aumentou a Cmax da alfuzosina em 2, 1 vezes e a AUClast em 2, 5 vezes, após uma dose única de 10 mg de alfusion.,
Moderado do CYP3A4 Inibidores
Diltiazem: Repete a co-administração de 240 mg/dia de diltiazem, moderadamente potente inibidor do CYP3A4, com 7,5 mg/dia (2,5 mg três vezes ao dia) alfuzosina (equivalente a exposição com UROXATRAL) aumentou a Cmax e a AUC0–24 de alfuzosina de 1,5 e 1,3 vezes, respectivamente. A alfuzosina aumentou a Cmax e a AUC0–12 do diltiazem 1, 4 vezes., Embora não tenham sido observadas alterações na pressão arterial neste estudo, o diltiazem é um medicamento antihipertensivo e a associação de medicamentos UROXATRAIS e antihipertensores tem potencial para causar hipotensão em alguns doentes .em microssomas hepáticos humanos, em concentrações atingidas com a dose terapêutica, a alfuzosina não inibiu as isoenzimas CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6 ou 3A4. Na cultura primária dos hepatócitos humanos, a alfuzosina não induziu isoenzimas CYP1A, 2A6 ou 3A4.,varfarina: a administração de doses múltiplas de uma formulação de comprimidos de libertação imediata de alfuzosina 5 mg, duas vezes por dia, durante seis dias, a seis voluntários saudáveis do sexo masculino não afectou a resposta farmacológica a uma dose oral única de 25 mg de varfarina.
digoxina: a co-administração repetida de comprimidos de 10 mg de UROXATRAL e de digoxina 0, 25 mg/dia durante 7 dias não influenciou a farmacocinética em estado estacionário de nenhum dos fármacos.
cimetidina: a administração repetida de 1 g / dia de cimetidina aumentou os valores de Cmax e AUC da alfuzosina em 20%.,
Atenolol: a administração única de 100 mg de atenolol com uma dose única de 2, 5 mg de um comprimido de libertação imediata de alfuzosina em oito jovens voluntários saudáveis do sexo masculino aumentou os valores de Cmax e AUC da alfuzosina em 28% e 21%, respectivamente. A alfuzosina aumentou os valores de Cmax e AUC do atenolol em 26% e 14%, respectivamente. Neste estudo, a combinação de alfuzosina com atenolol causou reduções significativas na pressão arterial média e na frequência cardíaca média. .hidroclorotiazida: a administração única de 25 mg de hidroclorotiazida não alterou os parâmetros farmacocinéticos da alfuzosina., Neste estudo, não houve evidência de interacção farmacodinâmica entre alfuzosina e hidroclorotiazida nos 8 doentes.