nivel scăzut al bilirubinei serice ca Predictor Independent al incidenței AVC

deoarece AVC devine din ce în ce mai răspândit atât în țările dezvoltate, cât și în cele în curs de dezvoltare, prevenirea AVC devine crucială.1 în Coreea, accidentul vascular cerebral este a doua cauză principală de deces după cancer.2

s-a sugerat că bilirubina nu este doar un produs final rezidual, ci și un antioxidant3–5 care poate proteja împotriva bolilor asociate stresului oxidativ.,6 În mai multe studii prospective, o relație inversă a fost raportat între bilirubinei și următoarele boli: boli cardiovasculare (CVD),7,8 boala coronariana,9 infarct miocardic,10 cardiopatie ischemică,11 și toate cauzele și mortalității prin cancer la bărbați,12 deși unele dintre ele nu a reușit să atingă semnificația statistică în BCV.12 Transversale studii au raportat rezultate similare cu boala coronariana,13,14 boli vasculare periferice,15,16 intimei carotidei-medial grosime,17,18 și accident vascular cerebral.,Această relație inversă a bilirubinei cu BCV a fost confirmată prin meta-analiză, 20 și bilirubina a fost discutată ca țintă terapeutică pentru BCV.5,6

într-un studiu recent în secțiune transversală, s-a arătat că prevalența bilirubinei totale și a AVC-ului au o asociere inversă în datele naționale reprezentative în care nivelul mai ridicat al bilirubinei nu a fost asociat doar cu prevalența redusă a AVC-ului, ci și asociat cu rezultate favorabile ale AVC-ului.19 cu toate acestea, relația dintre bilirubină și accident vascular cerebral nu a fost pe deplin înțeleasă din cauza rapoartelor limitate pe această temă., Informații precum subtipurile de accident vascular cerebral sau diverse grupuri etnice sunt, de asemenea, limitate.prin urmare, am analizat asocierea dintre nivelurile de bilirubină serică și incidența tipurilor de accident vascular cerebral ischemic, hemoragic și toate tipurile de accident vascular cerebral într-un studiu de cohortă prospectiv în Coreea.

materiale și metode

populația de studiu

populația inițială de studiu a constat din 122 769 de participanți care au fost supuși examenelor de sănătate la 2 centre de examinare a Sănătății din Seul din 1994 până în 2001., Printre inițială subiecte, subiecte cu datele care lipsesc în cele mai importante variabile (n=15 503), nivelul hemoglobinei <10 g/dL sau >20 g/dL (n=1318), trecutul istoric de BCV, accident vascular cerebral, cancer, antecedente de boli de rinichi sau de creatinina serică >2,0 mg/dL, sau antecedente de admitere (n=10 928) au fost excluse. Printre participanții la 95 220 (53 217 bărbați), grupul potențial de sindrom Gilbert (bilirubina totală >34.,2 µmol/L , aspartat aminotransferazei <80 UI/L, alanin-amino-transferaza <80 UI/L, gamma-glutamil transpeptidaza <80 UI/L, și nu de auto-raportate antecedente de boli hepato-biliare; n=662) și potențial grup de boli hepato-biliare (bilirubina totală >34.2 µmol/L sau aspartat aminotransferazei ≥80 UI/L sau aspartat aminotransferazei ≥80 UI/L sau albumină serică <3.,5 g/dL sau istoric pozitiv de boală hepatobiliară auto-raportat; n=15 834) au fost, de asemenea, excluse pentru a evita factorii de confuzie. Definiția grupului potențial de sindrom Gilbert a fost modificată față de lucrările anterioare.21 grupul potențial de boli hepatobiliare a fost definit conform studiului american NHANES.19 în cele din urmă, au fost selectați pentru analize 78 724 de examinatori de sănătate (41 054 bărbați, cu vârste cuprinse între 30 și 89 de ani). Consimțământul fiecărui examinator nu a fost obținut în mod special, deoarece datele au fost colectate din examinările de sănătate de rutină., Studiul a fost aprobat de Consiliul de revizuire instituțională a cercetării umane de la Universitatea Yonsei.

colectarea datelor

informațiile inițiale au fost obținute în urma examinărilor de sănătate din 1994 până în 2001. Fiecare participant a completat sistematizate chestionare care includ obiceiul de fumat (nu fumator, fost fumator, sau actual fumator), obiceiul de alcool (nondrinker sau bautor de orice cantitate de alcool), exercitii fizice regulate (da sau nu), și alte caracteristici, inclusiv istoria și orice medicament., Greutățile, înălțimile și presiunile sanguine ale participanților au fost măsurate într-o manieră standardizată. IMC a fost calculat ca greutate în kilograme împărțită la înălțime în metri pătrați. Tensiunea arterială sistolică și diastolică au fost măsurate într-o poziție așezată cu un sfigmomanometru cu mercur sau manometru automat. Probele de ser proaspăt De Post au fost analizate pentru teste de laborator. Glicemia din sânge, colesterolul seric, testele funcției hepatice și concentrațiile serice de bilirubină au fost măsurate prin profilarea biochimică automată (Hitachi-7600 analyzer, Hitachi Ltd)., Concentrațiile de bilirubină au fost colectate în miligrame pe unități decilitru. Creatinina serică a fost măsurată printr-o rată cinetică metoda Jaffe.variabilele de rezultat au fost incidența accidentului vascular cerebral și a subtipurilor sale (ischemic, hemoragic și toate tipurile de accident vascular cerebral), așa cum au fost înregistrate în înregistrările de externare din spital din 1994 până în 2007 (durata mediană de urmărire, 9, 4 ani). Am constatat aceste rezultate din datele de revendicare a asigurărilor de sănătate de la Compania Națională de asigurări de sănătate și am verificat cazurile fatale din datele naționale de certificare a decesului.,22,23 Ischemic, hemoragic, și toate accident vascular cerebral tipuri au fost definite în conformitate cu Clasificarea Internațională a maladiilor, Revizia a 10 coduri: accident vascular cerebral ischemic, I63-I639; accident vascular cerebral hemoragic, I60-I629; și toate accident vascular cerebral tipuri, I60-I699. Pentru persoanele cu>1 eveniment în perioada de urmărire, am considerat doar primul eveniment în analizele noastre statistice. Morbiditatea a fost înregistrată în conformitate cu Clasificarea Internațională a bolilor 10th codurile de revizuire într-un mod standardizat.,22-24 rata de precizie de Clasificarea Internațională a Bolilor coduri pentru boli cerebrovasculare în asigurare medicală pretinde pentru bărbați în Coreea a fost raportat ca 83.0% din 2000.25

Analiza Statistică

Am clasificat concentrațiile serice ale bilirubinei în 4 nivele: de la 0 la 10.2, 10.3 la 15.3, 15.4 să 22.1 și 22.2 34,2 µmol/L (pentru a converti de bilirubina de miligrame pe decilitru să micromoli pe litru, se înmulțește cu 17.1)., Diabetul de tip 2 a fost definit ca participanți cu diagnostic auto-raportat de diabet de tip 2 sau participanți cu niveluri de glucoză din sânge ≥126 mg/dl. Hipertensiunea arterială a fost definită ca o tensiune arterială sistolică de cel puțin 140 mm Hg, o tensiune arterială diastolică de cel puțin 90 mm Hg sau un diagnostic auto-raportat de hipertensiune arterială.

pentru a examina diferențele dintre caracteristicile inițiale ale celor 4 niveluri de bilirubină, s-au utilizat testul ANOVA și χ2 ajustat în funcție de vârstă. Au fost calculate ratele de incidență la 100 000 persoană-an., Au fost obținuți coeficienți parțiali de corelație Pearson pentru a determina relația dintre bilirubina transformată în jurnal și alte variabile cu ajustarea vârstei. Concentrațiile de bilirubină transformate în Log au fost utilizate pentru a obține o distribuție normală. Modele de risc proporțional Cox au fost utilizate pentru a estima riscul de incidență a accidentului vascular cerebral în funcție de nivelurile serice de bilirubină. Analizele brute (modelul I), ajustate în funcție de vârstă (modelul II) și ajustate multivariabil (modelul III) au fost efectuate cu luarea în considerare a multicoliniarității., Am adoptat modelul multivariabil utilizat în studiul Framingham offspring,7 în plus față de GGT, un nou factor de risc pentru mortalitatea bolilor cardiovasculare.26 în cele din urmă, ratele de risc (HR) din modelul III au fost ajustate în funcție de vârstă, fumat (nefumător, fost fumător, fumător curent), alcool (da sau nu), exerciții fizice (da sau nu), alanin transaminază, colesterol total, diabet de tip 2, hipertensiune arterială și GGT. Au fost calculate RR și IÎ 95%. Toate analizele au fost efectuate folosind software-ul statistic SAS versiunea 9.,1 (SAS institute Inc) și a efectuat separat pentru bărbați și femei pentru rate de frecvență în 4 bilirubinei au fost diferite între bărbați și femei (P<0.0001 prin testul χ2). Toate testele statistice au fost 2 fețe, iar semnificația statistică a fost determinată ca P< 0.05.

Rezultate

vârsta medie a participanților la studiu a scăzut ca a bilirubinei serice în ambele bărbați și femei a crescut (P<0.0001)., Nu a existat o distribuție uniformă a caracteristicilor generale între cele 4 niveluri de bilirubină care au inclus vârsta, IMC, alanin transaminaza, colesterolul total și obiceiul de fumat. GGT și hipertensiunea la femei, alcoolul, exercițiile fizice și diabetul de tip 2 la bărbați au fost, de asemenea, asociate cu nivelurile de bilirubină (Tabelul 1). În vârstă ajustat corelație parțială de analiză, aspartat aminotransferazei sistolice, tensiunii arteriale, glicemiei, trigliceridelor, lipoproteinelor cu densitate mare, creatininei serice si a hemoglobinei au fost, de asemenea, corelat cu log-a transformat concentrațiile plasmatice ale bilirubinei (Tabelul 2)., a existat o puternică multicoliniaritate între aspartat aminotransferază, alanin transaminază și GGT, precum și între colesterolul total și trigliceride. Când am analizat cu mai multe modele alternative cu sau fără tensiune arterială sistolică, glucoză din sânge în repaus, GGT, IMC, creatinină, hemoglobină, trigliceride, lipoproteină cu densitate mare și raport colesterol/lipoproteină cu densitate mare, 19 nu a existat nicio diferență în rezultatele finale care arată asocierea dintre nivelurile de bilirubină și incidența accidentului vascular cerebral (datele nu sunt prezentate).,

În oameni, am văzut o protecție tendință de bilirubina împotriva riscului de accident vascular cerebral hemoragic într-o bruta model pentru tendința de test (P pentru trend=0.0151), dar a dispărut când am ajustat pentru vârstă și alte variabile confundate (Tabelul 3).

La femei, am găsit asocieri semnificative între bilirubinei și accident vascular cerebral într-o bruta model pentru accident vascular cerebral ischemic (RR, DE 0,71; 95% CI, 0.54–0,94 în nivelul 3; P pentru trend=0.0046) și toate accident vascular cerebral tipuri (HR, CU 0,72; 95% CI, 0.58–0.89 în nivelul 3; P pentru trend=0.0024)., În modelele ajustate, nu a existat nicio relație semnificativă între bilirubină și diferitele tipuri de accident vascular cerebral la femei (Tabelul 4).chiar și după ajustarea vârstei și a altor factori de risc bine cunoscuți, nivelul bilirubinei serice a fost totuși asociat independent cu incidența tipurilor de accident vascular cerebral ischemic și a tuturor tipurilor de accident vascular cerebral dependent de doză la bărbați, dar nu la femei. Rezultatul studiului nostru privind accidentul vascular cerebral coincide cu rapoartele anterioare conform cărora bilirubina este un predictor invers independent pentru CVD.,în studiile anterioare,a fost descrisă o corelație în formă de U între bilirubină și riscul cardiovascular 9, 11 sau sugerată.7,19 în raportul nostru, am împărțit concentrațiile de bilirubină în 4 niveluri cu un interval de concentrație, spre deosebire de studiile anterioare, pentru a furniza informații despre aceste concentrații. Cu toate acestea, am efectuat gruparea alternativă pentru a verifica această problemă. Analiza noastră folosind aceeași grupare ca și studiul Framingham offspring7 a arătat un risc scăzut de accident vascular cerebral ischemic la niveluri mai mari de bilirubină la bărbați., Cu toate acestea, nu a existat o asociere semnificativă între bilirubină și riscul tuturor tipurilor de accident vascular cerebral la bărbați. Acest rezultat implică posibilitatea ca forma U să fie atribuită lipsei de analiză pentru subtipurile CVD.în studiul nostru, am prezentat fiecare HR pentru tipurile de accident vascular cerebral ischemic, hemoragic și toate tipurile de accident vascular cerebral, mai degrabă decât CVD total, și am constatat unele diferențe între rezultatele accidentului vascular cerebral ischemic și rezultatele accidentului vascular cerebral hemoragic., O asociere mai puternică a bilirubinei cu riscul de accident vascular cerebral ischemic decât cu riscul de accident vascular cerebral hemoragic poate susține proprietatea antiatherogenă a bilirubinei sugerată în rapoartele anterioare.Bilirubina s-a dovedit a fi un antioxidant natural.3,4 Ca un antioxidant, bilirubina demonstrat antiatherogenic funcție prin inhibarea de lipoproteine cu densitate scăzută oxidation27,28 sau prin inhibarea de activare a endoteliului vascular, care poate intermedia antiatherogenic proprietăți de hem oxigenază-1.29 La antiatherogenic potențial de bilirubina a fost de asemenea demonstrat în studii umane., Intima carotidă-grosimea Mediei, un predictor pentru ateroscleroză, a crescut la subiecții sănătoși cu niveluri scăzute de bilirubină nu numai la bărbați17, ci și la femei.Cu toate acestea, în studiile longitudinale de cohortă, asocierea dintre bilirubină și mortalitate12 sau dintre bilirubină și boala cardiovasculară7 nu a atins semnificație statistică la femei., Cohorta de descendenți Framingham a raportat asocieri inverse între bilirubină și boli cardiovasculare atunci când au analizat CVD care nu este specific pentru boala coronariană sau accident vascular cerebral la bărbați, dar nu la femei în rândul a 4276 de participanți în timpul unei urmăriri de 22 de ani. Multivariate-HR ajustat pentru riscul de BCV pentru cea mai mare bilirubina grup (14.53–17.94 µmol/L), comparativ cu cel mai mic grup a fost 0.59 (95% CI, 0.39–0.89) la bărbați,7, care este comparabil cu rezultatele noastre (HR, CU 0,72; 95% CI, 0.58–0.90) de 15,4 la 22,1 µmol/L pentru accident vascular cerebral ischemic., Aceste diferențe la bărbați și femei pot fi atribuite factorilor de stil de viață, inclusiv tutunul, alcoolul sau dieta. Femeile și bărbații în postmenopauză acumulează niveluri mai ridicate de fier stocat decât femeile tinere,30 și un aport alimentar ridicat de fier heme a fost cunoscut ca fiind asociat cu un risc crescut de boli coronariene.31 Nu putem exclude un efect potențial al încărcării cu fier asupra hem oxigenază-1 și calea bilirubinei.,29

Definirea hyperbilirubinemic subgrup și excluzând potențiale boli de ficat pacienți a fost arătat ca un pas cheie pentru a clarifica inverse asociații între bilirubinei și accident vascular cerebral în discuțiile din alte lucrări publicate.32 Am modificat criteriile de excludere din studiul NHANES: un raport privind active boli de ficat, de 2 ori mai mare decât valoarea normală de alanin-amino-transferaza, bilirubina >34.2 µmol/L, sau albumină <3.5 mg/dL, și de ajustare pentru consumul de alcool.,19 am exclus, de asemenea, grupul potențial de sindrom Gilbert, deoarece se știa că au avut o prevalență și o incidență mai scăzută a bolilor coronariene și au avut niveluri mai mari de lipoproteine și antioxidanți cu densitate mare.6 Cu toate acestea, nu am putut găsi nicio diferență în riscul de accident vascular cerebral între grupul potențial de sindrom Gilbert, grupul potențial de boli hepatobiliare și principalul grup de analiză din analiza noastră suplimentară. Când am calculat HR fără a le exclude (n=95 220), rezultatele nu au fost diferite de cele raportate.acest studiu are mai multe limitări., Reprezentarea participanților noștri este limitată, iar variabilele prognosticului AVC sau ale aportului alimentar lipsesc. De asemenea, nu putem exclude părtinirea selecției la voluntarii noștri care ar fi putut avea un stil de viață mai sănătos. Concentrația de bilirubină a fost măsurată o singură dată, dar am considerat că posibilitatea confundării bolii biliare ar putea fi minimă, deoarece am exclus subiecții cu enzime hepatice anormale și cu antecedente de boli hepatobiliare. Rata de precizie pentru bolile cerebrovasculare în cererile de asigurare medicală pentru bărbați a fost raportată anterior, 25, dar au existat date limitate pentru femei.,s-a raportat că printre cazurile stoke, ≈15% din cazuri au fost accident vascular cerebral hemoragic, 70% din cazuri au fost infarct cerebral, iar 15% din cazuri au fost atac ischemic tranzitoriu (ait).33 nu am inclus TIA în categoria tuturor tipurilor de accident vascular cerebral, deoarece este posibil ca pacienții cu Tia să fie omiși din dosarul de admitere din cauza simptomului ușor, tranzitoriu.studiul nostru are câteva puncte forte. În primul rând, am analizat o populație mare cu bărbați și femei. În al doilea rând, am exclus subiecții cu potențiale boli hepatobiliare sau sindromul Gilbert., În al treilea rând, caracteristicile participanților au fost omogene, deoarece acestea au fost toate clasa de mijloc urban. În cele din urmă, am clarificat riscul specific pentru subgrupurile de accident vascular cerebral, inclusiv accident vascular cerebral ischemic și hemoragic.testul bilirubinei este disponibil în multe laboratoare și nu este scump. Rezultatele acestui studiu de cohortă mare susțin rolul potențial al bilirubinei de a prezice accidentul vascular cerebral. Descoperirile noastre sugerează că bilirubina serică ar putea avea o funcție protectoare împotriva accidentului vascular cerebral la bărbați. Sunt necesare studii suplimentare pentru a confirma asocierea bilirubinei cu accident vascular cerebral., O dimensiune mai mare a eșantionului sau un timp de urmărire mai lung ar fi putut detecta constatări semnificative în riscul de accident vascular cerebral hemoragic, precum și în riscul oricărui tip de accident vascular cerebral la femei. Clarificarea nivelului protector de întrerupere a bilirubinei și studiile de intervenție pot răspunde la întrebarea potențialului bilirubinei ca țintă terapeutică pentru BCV.autorii sunt îndatorați personalului Corporației Naționale de asigurări de sănătate din Coreea, în special Mungyu Park, directorul adjunct.,acest studiu a fost susținut de un grant al Seul r&programul BD, Republica Coreea (10526). De asemenea, această cercetare a fost susținută de un grant de la Institutul coreean de Medicină Orientală (KIOM, K09200). Sursele de finanțare nu au avut niciun rol în proiectarea și desfășurarea studiului.

dezvăluiri

nici unul.

note de subsol