OMIM Intrare – # 194190 – WOLF-HIRSCHHORN SINDROMUL; WHS

TEXT

Un semn de număr (#) este folosit cu această intrare pentru Wolf-Hirschhorn sindromul (WHS) este un învecinate deleția genei sindrom asociat cu o hemizygous ștergerea cromozomul 4p16.3.,

Wolf-Hirschhorn sindrom este o malformatie congenitala sindrom caracterizat prin pre – și postnatală deficit de creștere, de dezvoltare, handicap de grade variabile, caracteristice craniofaciale caracteristici („războinic grec casca” aspectul estetic al nasului, frunte înaltă, proeminentă glabela, hipertelorism, de înaltă sprâncene arcuite, ochi bulbucați, epicanthal falduri, filtrum scurt, distincte gura cu downturned colțuri, și micrognathia), și o tulburare de convulsii (Battaglia et al., 2008)., sindromul Wolf-Hirschhorn se caracterizează prin retard de creștere sever și defect mental, microcefalie, facies „cască greacă” și defecte de închidere (buza despicată sau Palatul, colobomul ochiului și defectele septale cardiace) (Hirschhorn și colab., 1965; Wolf și colab., 1965).

la 2 surori cu retard mintal și 2 alți pacienți independenți (1 bărbat, 1 femeie), Pitt și colab. (1984) a raportat un sindrom aparent distinctiv: întârzierea creșterii intrauterine cu nanismul ulterior și faciesurile caracteristice neobișnuite., Au fost descrise buza superioară scurtă, ochii proeminenți și înclinați, telecantul, gura largă și microcefalia. Donnai (1986) și Oorthuys și Bleeker-Wagemakers (1989) au descris cazuri similare unice. Lizcano-Gil și colab. (1995) a descris un caz similar a ceea ce a fost numit atunci „sindromul Pitt-Rogers-Danks (PRDS)” sau „sindromul Pitt”, cu caracteristica suplimentară a atrofiei optice. Tatăl avea 37 de ani, determinându-l pe Lizcano-Gil și colab. (1995) pentru a sugera o nouă mutație dominantă cu efect de vârstă paternă. Clemens și colab., (1995, 1996) a descris un pacient gândit să Pitt sindrom în care hibridizarea fluorescentă in situ analiza folosind D4S96 sonda specifice pentru WHS regiune la 4p16.3 dezvăluit microdeletion în 20 din 20 celulele în metafază testat. Donnai (1996) și Lindeman-Kusse și colab. (1996) a constatat, de asemenea, microdeleții de 4p16.3 la 4 pacienți diagnosticați anterior ca având sindromul Pitt. Mai mult, surorile 2 raportate inițial de Pitt et al. (1984) a arătat 46,XX,-4 +der 4 t(4;8) (p16.3;p23.1) pat. Deși Donnai (1996) și Zollino și colab., (1996) a menționat că ștergerile 4p nu au fost demonstrate în toate cazurile de sindrom Pitt, existând posibilitatea ca aceste cazuri să aibă mici ștergeri în regiunea critică WHS. Wittwer și colab. (1996) a raportat o familie în care 3 bărbați înrudiți ca veri primari prin intermediul surorilor purtătoare s-a crezut că au un nou sindrom de retard mintal legat de X., Caracteristicile tipice includ întârzierea creșterii prenatale și postnatale severe, orbirea datorată microftalmiei sau atrofiei optice, pierderea moderată până la severă a auzului, trăsăturile dismorfice, epilepsia și întârzierea mentală severă cu absența vorbirii. De asemenea, au fost observate anomalii urogenitale, malrotație intestinală și segmentare anormală a plămânilor. Wieland și colab. (2003) a restabilit această familie și a concluzionat că au existat și modificări scheletice tipice. La 1 pacient, examinarea radiografică a arătat leziuni displazice la femurul proximal și la vertebre., Aceste leziuni au fost progresive și s-a presupus că sunt prezente la un alt pacient, deoarece modificările asemănătoare osteocondromului au fost menționate în rapoartele clinice. Pacienții nu au reușit niciodată să meargă. De asemenea, aveau părul alb în copilăria timpurie, ceea ce contrastează cu culoarea părului rudelor lor. Haplotipul analiză și investigații cu microsatelit și EST markeri sugerat o boala locus într-o regiune de Xp22, dar nu există dovezi pentru ștergerea indică o învecinate gene sindromul de deleție a fost găsit., Într-o reevaluare clinică și genetică a celor 2 Sibi afectați în această familie, Wieland et al. (2014) a concluzionat că tulburarea, numită anterior sindromul Wittwer, este o variantă a sindromului Wolf-Hirschhorn (vezi citogenetica).

Kant și colab. (1997) a studiat pacienții cu sindrom Pitt raportați de Lindeman-Kusse et al. (1996) și Oorthuys și Bleeker-Wagemakers (1989), precum și un pacient suplimentar. Ei au demonstrat că în fiecare caz a existat o ștergere a 4p16 care s-a suprapus și s-a extins dincolo de regiunea critică WHS în fiecare direcție., Minim șters regiune în aceste 4 pacienți extins de la D4S126 a telomerilor, cu cea mai mare ștergerea fiind de D4S394 a telomerilor. Ca urmare a studiului lor, Kant și colab. (1997) a considerat că este probabil ca sindroamele Pitt și Wolf-Hirschhorn să rezulte din deleția în aceeași regiune a 4p16.

Wright și colab. (1998) a ajuns la o concluzie similară din analiza unui pacient cu WHS și 2 pacienți cu PRDS. Ei au analizat pacienții la nivel molecular, folosind o serie de cosmide pe o regiune de 4,5 Mb de 4p16.3., Ei au descoperit că defectele moleculare asociate cu cele 2 sindroame prezintă o suprapunere considerabilă. Ei au concluzionat că cele 2 Condiții rezultă din absența unor segmente genetice similare, dacă nu identice, și au propus ca diferențele clinice observate între ele să fie probabil rezultatul variației alelice în homologul rămas. Battaglia și Carey (1998) au susținut, de asemenea, că sindromul Pitt-Rogers-Danks este în esență același cu sindromul Wolf-Hirschhorn, adică un sindrom de ștergere 4p. Wright și colab., (1999) a apărat în continuare concluzia că WHS și PRDS reprezintă variația clinică a unei singure tulburări. Acestea au concluzionat că WHS și PRD nu ar trebui să mai fie luate în considerare separat, ci denumite în schimb WHS (denumirea inițială). Prognosticul pentru pacienți va fi determinat de intervalul și severitatea simptomelor prezente în cazurile individuale. Battaglia și colab. (1999) a evaluat 15 pacienți cu sindromul 4p (12 femele, 3 bărbați) în 3 centre. Urmărirea a 16 ani a fost realizată în 4 dintre cazuri., Treisprezece cazuri au fost detectate prin citogenetică (banding regulat în 10; banding de înaltă rezoluție în 3), în timp ce restul de 2 a necesitat hibridizarea fluorescentă in situ. Dintre cei 15 pacienți, 5 (33,3%) au avut leziuni cardiace; 7 (47%) au avut crăpături orofaciale; 13 (87%) au avut o tulburare convulsivă care a avut tendința de a dispărea odată cu vârsta; și toți 15 au avut retard de dezvoltare sever/profund. Un pacient Italian a avut surditate senzorineurală și 1 pacient din Utah a avut un defect la mâna dreaptă., De notat, 2 pacienți din Utah au putut să meargă cu sprijin (la 4 și respectiv 12 ani), în timp ce 3 pacienți italieni și 1 pacient din Utah au putut să meargă neasistat (la 4, 5, 5 ani 9 luni și respectiv 7 ani). Doi dintre cei 3 pacienți italieni au obținut, de asemenea, controlul sfincterului pe zi. Opt pacienți care au primit studii de electroencefalogramă serială au prezentat anomalii destul de distinctive, de obicei depășind convulsiile. Un progres lent, dar constant în dezvoltare a fost observat în toate cazurile în perioada de urmărire.

Shannon și colab., (2001) a raportat un studiu de 159 de cazuri de WHS. Din cele 146 de cazuri în care a fost posibilă colectarea statutului, 96 erau în viață, 37 au murit și 13 au fost detectate pe teste de diagnostic prenatal. Autorii au estimat o incidență minimă a nașterii de 1 în 95,896. Rata mortalității infantile brute a fost de 23 din 132 (17%), iar în primii 2 ani de viață rata mortalității a fost de 28 din 132 (21%). Cazurile cu mare deleții de novo (proximal la și inclusiv p15.2) au fost mult mai probabil să fi murit decât cele cu dimensiuni mai mici deleții (odds ratio = 5.7; interval de încredere 95% 1.7 la 19.9)., O comparație a curbelor de supraviețuire pentru ștergerile și translocațiile de novo nu a arătat o diferență semnificativă statistic. Shannon și colab. (2001) a concluzionat că rata mortalității pentru WHS a fost mai mică decât cea raportată anterior și că a existat o relație semnificativă statistic între dimensiunea deleției și riscul global de deces în cazurile de deleție de novo. prin sondaj telefonic la 27 de adulți cu WHS cu vârste cuprinse între 17 și 40 de ani și părinții lor, Worthington et al. (2008) a constatat că majoritatea pacienților au avut încetarea convulsiilor în copilărie., O criză convulsivă nu a apărut în 3 ani la 18 (66%) pacienți, iar vârsta medie a ultimei crize convulsive la cei care nu au avut convulsii a fost de 11, 3 ani. În plus, mulți părinți au comentat că convulsiile au fost declanșate de febră. Worthington și colab. (2008) a remarcat că aceste constatări pot avea relevanță în consilierea genetică.

Verbrugge și colab. (2009) a raportat 2 pacienți independenți cu WHS confirmat genetic asociat cu întârzierea creșterii, anomalii craniofaciale, defecte cardiace și alte anomalii. RMN a arătat măduva spinării legată la ambii pacienți., O analiză a literaturii de 22 de rapoarte de neuroimagistice constatări în WHS a indicat faptul că cele mai frecvente constatări au fost calos anomalii (71%), focal materiei albe anomalii de semnal (46%), laterală și al treilea ventricul extindere (42%), alb reducerea volumului substanței (42%), și chisturi periventriculare (29%). Chisturile periventriculare au fost asociate cu primul an de viață, dar apoi păreau să fuzioneze cu coarnele frontale în timpul copilăriei târzii, cu mărirea coarnelor frontale.

diagnostic Prenatal

Tachdjian și colab., (1992) a descris diagnosticul prenatal a 5 cazuri de WHS studiate din cauza întârzierii severe a creșterii intrauterine detectate la ultrasunetele de rutină. La autopsie, fetușii au prezentat dismorfie Craniofacială tipică fără microcefalie. Hipoplazia renală majoră a fost singura anomalie viscerală constantă. Linia mediană fuziune defecte au fost găsite în toate, de la anomalii minore, cum ar fi scalpul defect, hipertelorism, pulmonare izomerie, mezenterului comun, hipospadias, și sacrale dimple, pentru palatoschizis, calos agenezie, defect septal ventricular, și hernie diafragmatica., Vârsta osoasă întârziată a fost prezentă în toate.

zona De critică pentru dezvoltarea de WHS este situat distal la boala Huntington-legate G8 (D4S10) marker. Deși Gusella și colab. (1985) a găsit o ștergere aparentă a D4S10 atunci când au testat 7 pacienți independenți cu WHS, McKeown și colab. (1987) a raportat o familie în care 2 copii cu WHS au păstrat locusul D4S10 pe cromozomul șters., WHS în 2 sibs a fost rezultatul segregării dezechilibrate a unui 4 reciproc; 12 translocație la mamă. Altherr și colab. (1991) a descris o deleție moleculară în 4p datorită unei translocații subtile, moștenite între cromozomii 4 și 19, ducând la fenotipul sindromului Wolf-Hirschhorn.

Gandelman și colab. (1992) a descris o ștergere subtilă a 4p la un pacient cu WHS. Folosind sonde de 4p16.3, au demonstrat o stergere de aproximativ 2.5 Mb cu breakpoint situat la aproximativ 80 kb distal de D4S43. în 7 cazuri de WHS, Quarrell și colab., (1991) a constatat că a existat deleția sau rearanjarea de novo a 4P; în fiecare caz, anomalia a apărut pe cromozomul patern. Cu toate acestea, nu a fost observat un efect de vârstă paternă. Anvret și colab. (1991) au raportat studii moleculare la 2 pacienți cu WHS care au arătat că regiunea critică a fost în cadrul 4p16.3. Deleția a fost de origine maternă la un pacient și de origine paternă la celălalt.

Goodship și colab., (1992) a descris o fetiță de 2 ani care a prezentat întârzieri de dezvoltare și trăsături dismorfice subtile care sugerează sindromul Wolf-Hirschhorn: hipertelorism, glabelă proeminentă, Filtrum scurt și gură în formă de crap. Deși analiza cromozomilor de înaltă rezoluție a fost normală la copil și la ambii părinți, analiza moleculară a indicat că copilul nu a moștenit o alelă maternă de sonde de la 4p16. Diagnosticul Prenatal în următoarea sarcină a arătat că din nou fătul nu avea alelă maternă pentru cartografierea sondelor la 4p16., Fluorescența hibridizării in situ (FISH) la mamă a arătat o translocație submicroscopică între cromozomii 4 și 10.

Estabrooks și colab. (1992) a raportat 2 familii cu un cromozom satellited 4 braț scurt. Sateliții și tulpinile apar în mod normal pe brațele scurte ale cromozomilor acrocentrici. Deși satellited nonacrocentric cromozomi, probabil rezultată prin translocație de la un acrocentric cromozom, au fost raportate, acesta a fost primul raport de implicarea 4p., Prin analiza Southern blot și FISH, a fost descoperită ștergerea cartografierii materialelor de aproximativ 150 kb de la 4pter. În special, fenotipul a fost normal, fără semne de WHS. Estabrooks și colab. (1992) a speculat că omologia dintre secvențele de repetare subterminală pe 4P și secvențele de pe brațele scurte acrocentrice poate explica originea rearanjării.

Thies și colab. (1992) a raportat 3 cazuri de ștergere aparent de novo de WHS. Studiile moleculare au indicat că segmentul șters a fost de origine paternă în 2 și matern în celălalt.

Partington și colab., (1997) au raportat persoane din 3 familii în care a existat o translocație care implică 4p16.3. Nouă indivizi au avut caracteristici clinice ale sindromului Pitt, iar o ștergere a 4p16.3 a fost demonstrată prin analiza hibridizării fluorescente in situ la toți cei 8 pacienți astfel studiați. Unsprezece pacienți au avut un sindrom ” nou ” constând în supraaglomerare cu trăsături faciale grele și retard mintal ușor până la moderat. O duplicare a 4p16.3 a fost găsită la cei 4 subiecți studiați. Partington și colab., (1997) a sugerat că o creștere anomalii în aceste 2 familii ar putea fi explicat printr-o dozare efectul genei FGFR3 (134934), cu o singură doză, ceea ce duce la deficit de creștere și o doză triplă de fizică exagerată.

Wright și colab. (1997) a prezentat o transcriere hartă a WHS regiunea critică (WHSCR1), aproximativ 165 kb regiune (aproximativ 2 Mb de la telomerilor, definit de D4S166 și D4S3327), care este de gene dese.

Zollino și colab. (2003) a propus o nouă regiunea critică pentru WHS, un 300 – 600 kb interval pe 4p16.3 între D4S3327 și D4S98-D4S168 (WHSCR2; la 1.,9 Mb de la telomere), contiguă distal cu WHSCR1 definit de Wright și colab. (1997). Wieland și colab. (2014) a reevaluat cei 2 bărbați vii din familie raportați de Wittwer et al. (1996) și Wieland și colab. (2003) în care 3 bărbați înrudiți ca veri primari prin surorile purtătoare s-a crezut că au un nou sindrom de retard mintal legat de X. Cariotiparea moleculară bazată pe matrice a evidențiat o rearanjare genomică criptică la ambii pacienți care implică ștergerea a aproximativ 8,4 Mb pe 4p16.3p16.1 și duplicarea a aproximativ 3,9 Mb pe 17q25.3., FISH a confirmat rezultatele matricei și a identificat cromozomul derivat der(4) t (4;17) la pacienți și translocația echilibrată la ambii purtători de sex feminin. Wieland și colab. (2014) a menționat că caracteristicile cheie ale pacienților au îndeplinit descrierea WHS, inclusiv manifestări suplimentare variabile care pot fi explicate parțial prin dimensiunea ștergerii în 4p16.3. Ei au ajuns la concluzia că tulburarea din această familie, numită anterior sindromul Wittwer, se încadrează în spectrul fenotipic și genotipic al WHS.

Genetică Moleculară

Zollino și colab., (2000) a raportat constatările la 16 pacienți WHS. La 11 pacienți, hemizygosity de 4p16.3 a fost detectat de către convenționale prometaphase analiza cromozomilor; la 4 pacienți, a fost detectat de sonde moleculare pe aparent normal de cromozomi. Un pacient a avut cromozomi normali fără o ștergere moleculară detectabilă în regiunea critică WHS. La fiecare pacient cu deleție, s-a demonstrat că deleția este terminală de către FISH. Punctul de întrerupere proximal al rearanjării a fost stabilit prin analiza cromozomilor prometafazei în cazurile cu o ștergere vizibilă. Punctul de întrerupere a fost în cadrul 4p16.,1 bandă la 6 pacienți, aparent coincide cu jumătatea distală a acestei benzi la 5 pacienți. Autorii au folosit un set de suprapunere cosmid clone întinde 4p16.3 regiune de a stabili măsura în care fiecare dintre cele 4 submicroscopic eliminări. Au fost găsite variații atât în mărimea ștergerilor, cât și în poziția punctelor de întrerupere. Determinarea exactă a defectului citogenetic a permis analiza corelațiilor genotip/fenotip în WHS, ceea ce a condus la propunerea unui set de criterii minime de diagnostic. Eliminarea mai mică de 3.,5 Mb a dus la un fenotip ușor, în care malformațiile au fost absente. Absența unei ștergeri moleculare detectabile a fost încă în concordanță cu diagnosticul de WHS. Pe baza acestor observații, a fost dedus un fenotip” minim ” WHS, ale cărui manifestări clinice sunt limitate la aspectul tipic facial, întârzierea mentală și de creștere ușoară și hipotonia congenitală.

translocația t(4;8)(p16;p23), fie în formă echilibrată, fie dezechilibrată, a fost raportată de mai multe ori (Wieczorek et al., 2000). Giglio și colab., (2002) consideră că t(4;8)(p16;p23) translocație poate fi nedetectate în rutina de citogenetică, și a sugerat că ar putea fi cele mai frecvente translocație după t(11q;22q), care este cel mai comun translocație reciprocă în om (Kurahashi et al., 2000; a se vedea 609029). Giglio și colab. (2002) a arătat că subiecții cu der(4) au avut WHS, în timp ce subiecții cu der (8) au prezentat un spectru mai blând de caracteristici dismorfice. Două perechi de grupuri de gene ale receptorului olfactiv (sau) sunt situate aproape una de cealaltă, atât pe 4p16, cât și pe 8p23. Giglio și colab., (2001) a demonstrat că un polimorfism de inversiune al regiunii OR la 8p23 joacă un rol crucial în generarea dezechilibrelor cromozomiale prin schimburi meiotice neobișnuite. Constatările lor l-au determinat pe Giglio et al. (2002) pentru a investiga dacă SAU legate de inversiune polimorfisme la 4p16 și 8p23 ar putea fi, de asemenea, implicate în originea t(4;8)(p16;p23) translocație. La 7 subiecți (dintre care 5 au reprezentat cazuri de novo și au fost de origine maternă), inclusiv persoane cu translocații dezechilibrate și echilibrate, Giglio și colab., (2002) a demonstrat că punctele de întrerupere s-au încadrat în grupurile de gene 4p și 8p sau. Experimentele FISH cu sondele cromozomilor artificiali bacterieni (BAC) au detectat inversiuni submicroscopice heterozigote ale regiunilor 4p și 8p la toate cele 5 mame ale subiecților de novo. Heterozigot inversiuni pe 4p16 și 8p23 au fost detectate în 12,5% și 26% dintre subiecții din grupul de control, respectiv, întrucât 2,5% din ele au fost marcate ca dublu heterozigoți. pentru a defini fenotipul WHS distinctiv și pentru a cartografia manifestările sale clinice specifice, Zollino și colab. (2003) a studiat un total de 8 pacienți care purtau un 4p16.,3 microdeletion. Măsura de fiecare ștergerea a fost stabilit de PEȘTE, cu un cosmid continent se întinde pe întreaga regiune genomică din MSX1 (142983) în distal jumătate de 4p16.1 la subtelomeric locus D4S3359. Ștergerile au fost de 1,9-3,5 Mb și toate au fost terminale. Toți pacienții au prezentat un fenotip ușor, la care malformațiile majore au fost de obicei absente. Circumferința capului a fost normală pentru înălțime la cei 2 pacienți cu cele mai mici ștergeri (1, 9 și 2, 2 Mb). A acceptat „prin urmare” WHS regiunea critică, 165-kb interval pe 4p16.3 definit de loci D4S166 și D4S3327 (Wright et al.,, 1997) a fost complet conservat la pacientul cu deleția de 1,9 Mb, în ciuda unui fenotip tipic WHS. Ștergerea la acest pacient a cuprins Regiunea cromozomului de la D4S3327 la telomer. Din punct de vedere clinic, fenotipul distinctiv al WHS a fost definit de prezența aspectului facial tipic, retard mintal, întârziere de creștere, hipotonie congenitală și convulsii. Aceste semne reprezintă criteriile minime de diagnostic pentru WHS. Acest fenotip de bază a fost găsit de Zollino și colab. (2003) pentru a cartografia distal la regiunea critică acceptată la acel moment. Zollino și colab., (2003) a propus o nouă regiunea critică pentru WHS, care au desemnat WHSCR2, ca un 300 – 600 kb interval pe 4p16.3 între D4S3327 și D4S98-D4S168, contiguu distal cu WHSCR definite de către Wright et al. (1997). Printre gene candidate deja descrise pentru WHS, autorii au considerat LETM1 (604407) susceptibile de a fi pathogenetically implicate în convulsii. Pe baza analizei corelației genotip-fenotip, ei au recomandat împărțirea fenotipului WHS în 2 entități clinice distincte, o formă „clasică” și o formă „ușoară”.

Nieminen și colab., (2003) a examinat dentiția și prezența genei MSX1 (HOX7) (142983) la 8 pacienți finlandezi cu anomalii ale 4p, inclusiv 7 cu WHS. Cinci dintre pacienții WHS au prezentat ageneză a mai multor dinți, sugerând că oligodontia poate fi o caracteristică comună, deși anterior nu a fost bine documentată, a WHS. Prin analiza FISH, celor 5 pacienți cu oligodontie le lipsea 1 copie de MSX1, în timp ce ceilalți 3 aveau ambele copii. Unul dintre pacienții din ultimul grup a fost singurul care a avut palatoschizis. Nieminen și colab., (2003) a concluzionat că haploinsufficiency pentru MSX1 servește ca un mecanism care provoacă ageneză selectivă a dinților, dar în sine nu este suficient pentru a provoca crăpături orale. Van Buggenhout și colab. (2004) au raportat 6 pacienți cu mici ștergeri ale cromozomului 4P care acoperă sau flancează Regiunea critică WHS, dintre care 5 au prezentat caracteristici fenotipice ușoare ale WHS. Doi pacienți cu mici ștergeri interstițiale au permis o rafinare suplimentară a hărții fenotipice a regiunii. Aceste analize au indicat hemizigozitatea genei WHSC1 (602952) ca fiind cauza aspectului tipic al feței WHS., Rezultatele au indicat că celelalte caracteristici cheie (microcefalie, palatoschizis și retard mintal) rezultă probabil din haploinsufficiența a mai mult de 1 genă în regiune și sunt astfel fenotipuri adevărate ale sindromului genic contiguu. Punctele de întrerupere din cele 3 ștergeri terminale identificate în acest studiu au coincis cu lacune în secvența de proiect a genomului uman. Van Buggenhout și colab., (2004) a demonstrat că 1 dintre aceste lacune conține un cluster de gene al receptorilor olfactivi, sugerând că repetițiile cu copie scăzută nu numai că mediază recombinările meiotice ectopice, ci sunt și locuri de susceptibilitate pentru ștergeri terminale. Rodriguez și colab. (2005) au raportat o 4 ani cu un subtelomeric ștergerea 4p16.3 care a avut un tipic WHS aspectul facial, de creștere și retardul psihomotor, si 2 episoade de convulsii febrile. Pește a arătat că 1.,9-Mb eliminarea la acest pacient a fost de marcaj D4S3327 a telomerilor, sprijinind astfel mai distal WHS regiunea critică (WHSCR2) propus de Zollino et al. (2003).

Maas și colab. (2008) folosit de înaltă rezoluție matrice hibridizarea genomică comparativă a analiza ADN-ul din 21 WHS pacienții cu pur 4p deleții, inclusiv 8 cu o cytogenetically vizibile de ștergere și 13 cu un submicroscopic stergere. Anterior au fost raportați opt pacienți. Șase au avut ștergeri clasice terminale 4P cu dimensiuni cuprinse între 1, 9 și 30 Mb, dar 1 pacient cu caracteristici clinice ușoare a avut un 1.,4-Mb ștergere, cel mai mic raportat vreodată. Ștergerile interstițiale au fost identificate la 4 pacienți. Prin compararea fenotipurilor și ștergerilor, Maas și colab. (2008) a poziționat genele care cauzează microcefalie și întârzierea creșterii între 0,3 și 1,4 Mb în regiunea 4pter.

patogeneza

Kerzendorfer și colab. (2012) a studiat 3 linii celulare WHS pacient cu diferite deleții ale cromozomului 4p16., Liniile celulare a arătat variabilă eliminarea SLBP (602422) și/sau NELFA (606026) gene, în funcție de dimensiunea de ștergere, după cum reiese din expresia proteinelor studii. Ambele gene sunt implicate în biogeneza histonei. Toate pacient linii celulare au evidențiat întârzierea progresiei de la faza S a M-fază a ciclului celular precum și niveluri reduse ale cromatinei asociate histones după replicarea ADN-ului în comparație cu celulele sușă sălbatică, în concordanță cu nivele scăzute de SLBP și NELFA gene. Aceasta a fost asociată cu o expresie crescută a însoțitorului H3 de histonă non-cromatină asociat (vezi, de exemplu .,, HIST1H3A, 602810). Celulele pacientului au prezentat, de asemenea, replicarea defectuoasă a ADN-ului și sensibilitatea sporită la camptotecină, ceea ce induce rupturi de ADN dublu-strand. Rezultatele au furnizat un mecanism pentru progresia modificată a ciclului celular și replicarea ADN afectată care poate contribui la caracteristicile clinice ale WHS, cum ar fi întârzierea creșterii și microcefalia.

Model Animal

la șoareci, omologii genelor implicate în harta WHS la cromozomul 5 într-o regiune de sinteză conservată cu 4p16.3 uman. Naf și colab., (2001) a generat și caracterizat 5 linii de șoarece care poartă ștergeri induse de radiații care acoperă regiunea sintenică WHSCR. Similar cu WHS pacienți, aceste animale au fost în creștere-retardat, predispuse la convulsii, și-a arătat mediană (închiderea gurii, coada îndoit), craniofaciale, și anomalii oculare (colobomas, opacități corneene). Alte fenotipuri au inclus hipoplazia cerebeloasă și un cortex cerebral scurtat. Expresia trăsăturilor asemănătoare WHS a fost variabilă și influențată de fundalul tulpinii și dimensiunea ștergerii.

Nimura și colab., (2009) au arătat că H3K36me3 specifice histone metiltransferază Whsc1 (602952) funcții în transcriptionala împreună cu tulburări de dezvoltare, factori de transcriere a căror defecte se suprapun cu boala umană WHS. Nimura și colab. (2009) a constatat că mouse-ul Whsc1, 1 din 5 prezumtiv Set2 omologii, reglementate H3K36me3 de-a lungul euchromatin prin asocierea cu celule de tip specific de factori de transcriere Sall1 (602218), Sall4 (607343), și Nanog (607937) în celulele stem embrionare, și Nkx2-5 (600584) în embrionare inimi, care reglementează modul de exprimare a genelor țintă., Șoarecii cu deficit de Whsc1 au prezentat întârzierea creșterii și diverse defecte ale liniei medii asemănătoare WHS, inclusiv anomalii cardiovasculare congenitale. Efectele Haploinsufficienței Whsc1 au fost crescute în inimile mutante heterozigote nkx2-5, indicând legătura lor funcțională. Nimura și colab. (2009) a propus ca WHSC1 funcții împreună cu tulburări de dezvoltare, factori de transcripție pentru a preveni nepotrivit transcriere, care poate duce la diverse pathophysiologies.

McQuibban și colab., (2010) a identificat Drosophila gene CG4589 ca ortholog de LETM1 (604407), care au considerat un candidat gene pentru convulsii văzut în WHS. Autorii au analizat efectele creand la CG4589 gene, care au redenumit DmLETM1, pe funcția mitocondrială în vivo și în vitro. Condiționată de inactivare a DmLETM1 funcție în țesuturi specifice a dus la formarea de asperități de adult ochi, mitocondriale umflarea, și de dezvoltare letalitatea în al treilea-larve, eventual rezultatul de dereglementată mitophagy., Reglarea specifică neuronală a DmLETM1 a dus la afectarea comportamentului locomotor în muscă și la reducerea eliberării neurotransmițătorilor sinaptici. DmLETM1 a completat creșterea și activitatea mitocondrială de schimb k + / H + (KHE) în drojdie deficitară pentru LETM1. Autorii au propus ca DmLETM1 funcționează ca un mitocondriale osmoregulator prin mitocondriale K+/H+ schimb de activitate și poate explica o parte din fiziopatologic WHS fenotip., de Die-Smulders și Engelen (1996) au descris o femeie de 50 de ani cu cifoscolioză și manifestări clinice tipice ale sindromului Pitt care s-a dovedit a avea duplicarea segmentului 11q22-q23. Alți membri ai familiei nu au fost cariotipați.