autoanticorpi Anti-mitocondriali (AMA) sunt un autoanticorpi semnătură de colangită biliară primară (PBC), cunoscut în mod oficial ca ciroza biliară primară (1), și sunt detectate în seruri de 95% dintre pacienții cu PBC, în timp ce abia găsite la pacienții cu alte tulburări, inclusiv boli autoimune (2,3). Pe baza acestei specificități ridicate și a sensibilității AMA pentru diagnosticul PBC, ghidurile de practică clinică din SUA, Europa și Japonia sunt de acord cu criteriile de diagnostic ale PBC (4-6)., Anume, diagnosticul de PBC poate fi făcut dacă un pacient întâlnește cel puțin două din cele trei elemente; creșterea cronică a enzimelor colestatice, prezența AMA și constatările histologice în concordanță cu PBC. Chiar și la pacienții la care AMA nu a fost găsit în sera cu o metodă de rutină, cum ar fi imunofluorescenței indirecte folosind rat ficat, rinichi și stomac secțiuni de țesut, AMA poate fi detectat cu alte metode cu sensibilitate ridicată, cum ar fi ELISA sau imunoblotare folosind recombinant proteinelor mitocondriale ca antigene (7,8)., Astfel, detectarea AMA este un semn distinctiv robust al PBC și, prin urmare, nu este surprinzător faptul că cercetătorii sunt tentați să considere că AMA nu sunt un simplu biomarker al PBC, ci sunt strâns legate de etiologia bolii.
AMA sunt îndreptate împotriva proteinelor mitocondriale cunoscut sub numele de 2-oxoacid dehidrogenază complex de familie, situat la membrana interioara, constând în principal din piruvat dehidrogenază complex-E2 (PDC-E2), cu lanț ramificat 2-oxo acid dehidrogenaza complex-E2 (BCOADC-E2), și oxoglutarate dehidrogenaza-E2 (OGDC-E2) (9,10)., Producția de AMA indică în mod clar defalcarea toleranței împotriva acestor autoantigeni atât la nivelul celulelor B, cât și la nivelul celulelor T. Celulele T CD4 + T specifice PDC-E2 sunt acumulate în ficatul pacienților cu PBC (11). Mai mult, celulele T specifice antigenului mitocondrial sunt detectate la pacienții cu AMA-negativ PBC, sugerând că defalcarea toleranței împotriva autoantigenilor mitocondriali este prezentă indiferent de statusul AMA (12)., Pe de altă parte, autoantigenii mitocondriali există omniprezent pe tot corpul și sunt ascunși în membranele celulare, în timp ce este bine recunoscut faptul că celulele epiteliale biliare mici și mijlocii (BECs) sunt afectate exclusiv de reacțiile autoimune în PBC. De ce sunt celulele B și T direcționate în mod specific către antigeni mitocondriali responsabili pentru leziunile ductului biliar, fără a provoca alte leziuni tisulare?în 2009, Lleo și colab. a furnizat o cheie pentru a rezolva acest mister în ceea ce privește specificitatea țesuturilor (13)., Au găsit imunologic active PDC-E2 a fost de găsit pentru a localiza nemodificat termen de apoptotice blebs umane intrahepatic BECs, dar nu în blebs de diverse alte linii de celule epiteliale. Astfel, AMA sunt accesibile autoantigenilor mitocondriali din bleburile apoptotice, fără penetrare în celulă. Mai târziu, ei au demonstrat, de asemenea, contactul pe care-AMA cu PDC-E2 în apoptotice blebs (apotopes) a rezultat semnificativ intens citokine inflamatorii de producție, cu ajutor de la macrofage (14)., Aceste experimente sofisticate au oferit în mod clar un indiciu pentru a descoperi legătura lipsă între prezența AMA și etiologia PBC.apoi, următoarea întrebare ar fi următoarea: toți indivizii care sunt seropozitivi AMA dezvoltă ulterior PBC? Se știe că AMA sunt detectabile ocazional la persoane sănătoase (15,16) sau la pacienți cu alte boli autoimune sau non-autoimune (17,18). Dacă prezența AMA ar fi necesară și suficientă pentru a provoca PBC, acești indivizi sănătoși sau pacienții cu alte boli dezvoltă inevitabil PBC pe termen lung., Rezultatele studiului de urmărire pentru acești indivizi și pacienți au fost contradictorii, posibil datorită proiectării studiilor; studiu destul de vechi, natură retrospectivă, populație mică și efectuat în zonă restrânsă.într-un număr recent al Hepatologiei, Dahlqvist și colab. a publicat un studiu prospectiv la scară largă pentru a elucida rezultatele longitudinale ale indivizilor AMA pozitivi, fără diagnosticul stabilit de PBC (19)., În această lucrare, autorii au efectuat o rețea la nivel național de 63 de laboratoare de imunologie în toată Franța și au identificat 1,318 teste AMA pozitive la 1,318 pacienți pe parcursul a 1 an. Ei au cerut medicilor prescriptori să trimită date clinice de la acești pacienți și în cele din urmă au obținut 720 de pacienți cu seturi de date medicale exploatabile. Dintre cei 720 de pacienți, 216 (30%) au fost pacienți deja diagnosticați ca având PBC, 275 (38%) au fost nou diagnosticați ca PBC și 229 (32%) au fost pacienți fără diagnostic stabilit de PBC., Principala lor atenție a fost acordată acestor 229 de pacienți, AMA-pozitivi, dar fără PBC, și au obținut în continuare date de urmărire de la 92 (40%) dintre 229 de pacienți . Foarte interesant, dezvoltarea PBC a fost raportată la doar 9 (10%) din 92 de pacienți, iar rata de incidență de 5 ani a dezvoltării PBC a fost de 16%. Cu toate acestea, întrucât nici un pacient nu a murit din CBP, de 5 ani, rata de supraviețuire generală a fost de 75%, semnificativ mai rău în comparație cu 90% la o vârstă/sex potrivite franceză de control (P<0.05).desigur, există mai multe critici cu privire la acest studiu., În primul rând, printre 229 de pacienți ama pozitivi fără diagnostic de PBC, biopsia hepatică a fost efectuată la doar 28 de pacienți (19%). După cum sa menționat, diagnosticul de PBC necesită cel puțin două din trei elemente; creșterea cronică a enzimelor colestatice, pozitivitatea AMA și constatările histologice. Dacă AMA sunt detectabile la un anumit pacient, dar enzimele hepatice colestatice serice sunt în limite normale, descoperirile histologice ale ficatului sunt inevitabil necesare pentru a diagnostica sau a exclude PBC., Dintre cei 221 de pacienți care au fost seropozitivi AMA, dar care nu au avut posibilitatea de a avea un diagnostic histologic, pacienții cu PBC ar putea fi prezenți. În al doilea rând, acest studiu este unul prospectiv, dar rata de urmărire (40%) a fost foarte scăzută. O varietate de prejudecăți ar putea fi amestecate—unii pacienți ar putea fi consultați la centrele terțiare după stabilirea diagnosticului PBC sau ar putea muri din cauza complicațiilor derivate din PBC. În al treilea rând, după cum au afirmat în mod corespunzător autorii, persistența AMA în timp nu a fost evaluată., În practica clinică, detectarea cu titruri ridicate urmată de dispariția AMA este observată ocazional la unii pacienți, în special în cursul clinic al bolilor infecțioase. Este destul de rezonabil să presupunem că unii pacienți care au fost seropozitivi AMA la intrare au devenit seronegativi în timpul urmăririi. PBC este o boală cronică și insidioasă, cu un timp de progresie lung și, prin urmare, perioada observațională în acest studiu (4 ani în medie) ar putea să nu fie suficientă., Mortalitatea mai mare a acestor populații, sugerând o legătură între prezența AMA și bolile non-hepatice care duc la mortalitate, este un alt mister.cu toate acestea, acest studiu prospectiv la scară largă ne oferă o informație importantă în ceea ce privește etiologia PBC. Rata relativ scăzută de dezvoltare a PBC, 16% la 5 ani, indică în mod clar că prezența AMA este cu siguranță necesară, dar nu este suficientă, pentru dezvoltarea PBC. Este adevărat că AMA joacă un rol crucial în etiologia PBC, dar se pare că există o legătură lipsă între AMA și PBC., Studiile clinice Prospective, multicentrice, la scară largă, care înscriu continuu pacienți seropozitivi AMA care nu au PBC dovedit prin biopsie hepatică, sunt necesare pentru a clarifica această legătură. Acest lucru este, de asemenea, important pentru a rezolva întrebarea dacă prezența AMA este într-adevăr asociată cu mortalitatea non-hepatică, ridicată din studiul Dahlqvist et al. în hepatologie.