trombocitele sunt celule mici (2-3 µm în diametru) anucleate, foarte specializate, care sunt cele mai cunoscute pentru rolul lor în hemostază și tromboză. Aceștia participă la o gamă variată de procese fiziopatologice, inclusiv angiogeneza, creșterea tumorală și metastazarea, răspunsurile imune înnăscute și adaptive și patologiile asociate inflamației cronice, cum ar fi ateroscleroza1. Trombocitele joacă un rol important în toate etapele dezvoltării leziunilor aterosclerotice: inițierea, progresia și stabilitatea2., În special, aceste celule au un rol crucial în aterotromboză și în evenimentele cardiovasculare acute ulterioare declanșate de ruperea sau eroziunea plăcii. Controlul reactivității plachetare este considerat un obiectiv cheie în prevenirea evenimentelor cardiovasculare acute și este atins în prezent prin inhibarea activării plachetare, a agregării sau a ambelor2,3.,trombocitele sunt produse printr-un proces unic și foarte neobișnuit în care celula precursoare poliploidă foarte mare (până la 50-60 µm în diametru), numită megacariocite, se varsă (sau, conform unei ipoteze alternative, se dezintegrează în) trombocite. Acest proces are loc mai ales în măduva osoasă, unde megacariocitele extind procesele citoplasmatice lungi în sinusoidele vasculare4. În mod normal, megacariocitele reprezintă un procent foarte scăzut de celule ale măduvei osoase. Cererea crescută de trombocite stimulează producția de megacariocite în măduva osoasă, ceea ce duce la creșterea generării de trombocite., Mutații care duc la o dereglare a megacariocitară de producție poate duce la o supraproducție de trombocite, la fel ca în esențiale trombocitoză sau trombocitopenie severă în condiții, cum ar fi congenitale amegakaryocytic thrombocytopenia5. Ambele afecțiuni pot pune viața în pericol: trombocitopenia poate duce la deces din cauza unui risc crescut de sângerare, iar trombocitemia poate provoca moartea printr-un risc crescut de infarct miocardic și accident vascular cerebral ocluziv. Datorită potențialului său translațional, reglementarea producției de megacariocite este un domeniu de cercetare foarte activ., Producția de megacariocite este reglementată de mai mulți factori de creștere, dintre care semnalizarea trombopoietinei prin receptorul său c-MPL este cea mai cunoscută și probabil cea mai importantă.în timp ce trombocitemia este un factor de risc mai puțin cunoscut pentru tromboză, metabolismul lipoproteinelor și colesterolului deranjat este un factor de risc major pentru tromboza asociată aterosclerozei. Colesterolul este o componentă cheie a membranei celulare, iar concentrația sa are un efect profund asupra ansamblului membranei complexelor proteice de semnalizare și, în consecință, asupra funcției celulare., În consecință, celulele de mamifere au dezvoltat mecanisme complexe de feedback pentru a asigura o cantitate suficientă de colesterol, dar pentru a preveni acumularea excesivă a acestuia. În dislipidemie și / sau inflamație cronică, aceste mecanisme homeostatice nu reușesc în celule, cum ar fi macrofagele în leziunile aterosclerotice. Acest lucru poate duce la o acumulare de macrofage în peretele arterei și la progresia leziunii aterosclerotice, eventuala ruptură sau eroziune ulterioară—declanșând astfel aterotromboza., Interesant este că s-a demonstrat, de asemenea, că dislipidemia crește riscul evenimentelor trombotice fatale prin creșterea reactivității trombocitelor prin mai multe mecanisme2.în acest număr al Nature Medicine, Murphy și colab.6 conectați acum două domenii de cercetare aparent separate, producția de trombocite și metabolismul colesterolului și dezvăluiți un mecanism necunoscut anterior prin care megacariopoieza este reglementată., Ei arată că, deranjat metabolismul colesterolului în megacariocitară celule precursoare poate duce la consolidarea lor de proliferare, extinderea megacariocitară piscină și trombocitemie în condițiile în care concentrația lipoproteinelor cu densitate mică (LDL, un purtător de colesterol „rău”) în circulație este crescut în mod substanțial. Acest lucru duce la un risc crescut de tromboză și dezvoltarea accelerată a aterosclerozei într-un model de șoarece al bolii.
noile descoperiri ale lui Murphy și colab.,6 sunt bazate pe studii din ultimele două decenii care au adus o mai clară înțelegere a mecanismelor de reverse colesterol transport și celulare efluxul de colesterol, și, astfel, de colesterol suprasarcină în celule, în special în macrophages7. În special, aceste studii au implicat mai mulți membri ai unei familii de proteine transmembranare celulare foarte conservate, transportori ai casetei de legare a ATP (ABC), în procesele de trafic de lipide celulare8,9., De exemplu, două proteine din această familie, ABCA1 și ABCG1, sunt responsabile pentru cea mai mare parte a macrofagelor efluxul de colesterol să fie proteine acceptoare, cum ar fi apoA-I și apoE sau lipoproteine cu densitate mare (HDL, un purtător de colesterol „bun”). Rolul crucial al transportorilor ABC în funcția și fiziologia celulară este evident din patologiile asociate cu mutațiile genelor care codifică membrii acestei familii.,un alt membru al familiei, ABCG4, poate promova efluxul colesterolului celular la HDL, dar până de curând nimeni nu a demonstrat convingător rolul biologic pentru ABCG4. Murphy și colab.6 oferă acum noi perspective asupra funcției ABCG4, iar aceste descoperiri provin dintr-o altă descoperire interesantă recentă. Timp de o jumătate de secol, se știa că există o legătură clinică puternică între numărul ridicat de leucocite din sânge și un rezultat negativ al evenimentelor cardiovasculare10., Deși această legătură ar putea fi teoretic explicată prin leucocitoza fiind pur și simplu un marker al inflamației, studiile la animale sugerează că leucocitoza poate fi indusă de dislipidemie și apoi contribuie direct la ateroscleroză și tromboză. Cu câțiva ani în urmă, Alan Tall și colegii săi au început să descopere legătura dintre hipercolesterolemie, efluxul colesterolului celular și leucocitoză., Într-o serie de elegant studii, au demonstrat că problemele de colesterol eflux cauzate de lipsa de exprimare a ABCA1 și ABCG1 duce la leucocitoză pronunțată din cauza la o extindere dramatica a stem și celule precursoare a populației în os marrow11,12. Aceste studii au condus la concluzia că rolurile tradiționale ale transportorilor HDL și ABC în efluxul de colesterol sunt legate mecanic de funcțiile antiinflamatorii și imunosupresoare cunoscute ale HDL.Murphy și colab.,6 acum arată că un defect în efluxul de colesterol cauzate de ABCG4 deficit în măduva osoasă duce la trombocitoză, un protrombotice fenotip și ateroscleroza accelerată în ateroscleroza-predispuse hyperlipidemic receptorilor LDL–deficit de șoareci. Surprinzător, ABCG4 a fost absent în trombocite și în leziunile aterosclerotice. In schimb, autorii au descoperit ca ABCG4 a fost foarte exprimat în progenitori megacariocite de măduvă osoasă., În absența ABCG4, aceste celule au arătat defecte efluxul de colesterol pentru a HDL, a crescut suprafața celulei expresie a receptorului trombopoietinei (c-MPL), proliferarea îmbunătățită și megakarypoiesis (Fig. 1). Mecanic, autorii au arătat că aceste efecte ar putea fi explicat prin activitate redusă de colesterol sensibile Src familie kinaza Lyn și o întrerupere de un feedback negativ buclă suprimarea expresiei c-MPL în absența ABCG4. De interes clinic, Murphy și colab.,6 a arătat că HDL infuzii număr redus de trombocite în receptorilor LDL–deficit de șoareci și într-un model de mouse-ul de mieloproliferative neoplasm într-un ABCG4 dependente de moda, sugerând că HDL infuzii poate oferi o nouă abordare pentru controlul trombocitoză și prevenirea evenimentelor trombotice asociate cu creșterea producerea de trombocite.ABCG4 în celulele precursoare ale megacariocitelor controlează proliferarea celulară prin medierea efluxului de colesterol. Murphy și colab.,6 acum arată că ABCG4 promovează efluxul de colesterol pentru a HDL în megacariocitară celule precursoare (MPCs), reduce concentrația de colesterol în membranele lor și previne trombopoietinei (TPO)–c-MPL semnalizare prin promovarea c-MPL degradare. În absența ABCG4, expresia trombopoietinei și proliferarea MPC sunt crescute, ceea ce duce la supraproducția megacariocitelor și a trombocitelor. Aceasta, la rândul său, promovează ateroscleroza și tromboza accelerată.acest studiu poate sugera, de asemenea, o nouă abordare pentru tratarea evenimentelor cardiovasculare legate de trombocite., Strategiile actuale se bazează în cea mai mare parte pe inhibarea directă a funcției plachetare și includ inhibitorul ciclooxigenazei-1 plachetar, antagoniștii receptorilor ADP plachetari și antagoniștii integrinei aiibß3 a receptorului fibrinogen plachetar. Cu toate acestea, există încă o nevoie de abordări alternative care se bazează mai mult pe inducerea de schimbări în producția plachetară și fiziologie, care sunt importante evenimente care să conducă la coronariene occlusion2,3. Dezavantajul abordării sugerate de activitatea lui Murphy et al.,6 este că necesită perfuzie intravenoasă de HDL recombinant sau apoA-i fără lipide, care este rapid transformată în HDL în circulație. Cu toate acestea, noi medicamente orale experimentale, fie cele care stimulează producția apoA-I, fie mimeticele apoA-I, sunt deja testate în studiile umane și pot depăși această limitare. O altă posibilitate interesantă este evaluarea efectului tolimidonei, un activator de kinază alosterică Lyn biodisponibilă pe cale orală, asupra trombocitozei la pacienți., Ca ABCG4 are o restricționat model de țesut exprimare, acesta poate fi, de asemenea, de interes pentru a testa dacă abordare inversa, si anume inhibarea ABCG4 funcție de specific blocarea anticorpi, poate promova megakaryopoiesis și de a crește numărul de trombocite la pacienții cu trombocitopenie în care tratamentul cu recombinant uman trombopoietinei a arătat nici un beneficiu. Rămâne de văzut dacă acest tratament „colesterol bun” poate fi aplicat dincolo de rolul său potențial în regresia aterosclerozei.