12 FARMACOLOGIE CLINICĂ
12.1 Mecanismul de Acțiune
Alfuzosin este un antagonist selectiv al post-sinaptice alfa1-adrenergici, care sunt situate la nivelul prostatei, bazei vezicii urinare, vezicii urinare, capsulei prostatice, și uretrei prostatice.
12.2 Farmacodinamie simptomele asociate cu hiperplazia benignă de prostată (HBP), cum ar fi frecvența urinară, nicturia, fluxul slab, ezitarea și golirea incompletă sunt legate de două componente, anatomice (statice) și funcționale (dinamice)., Componenta statică este legată de dimensiunea prostatei. Dimensiunea prostatei singură nu se corelează cu severitatea simptomelor. Componenta dinamică este o funcție a tonusului muscular neted în prostată și capsula sa, gâtul vezicii urinare și baza vezicii urinare, precum și uretra prostatică. Tonul muscular neted este reglat de receptorii alfa-adrenergici. Alfuzosin prezintă selectivitate pentru receptorii alfa1-adrenergici din tractul urinar inferior., Blocarea acestor adrenoreceptori poate determina relaxarea musculaturii netede a gâtului vezicii urinare și a prostatei, rezultând o îmbunătățire a fluxului de urină și o reducere a simptomelor BPH.efectul alfuzosinei 10 mg și 40 mg asupra intervalului QT a fost evaluat într-un studiu dublu-orb, randomizat, placebo și controlat activ (moxifloxacină 400 mg), încrucișat cu 4 căi, cu doză unică, la 45 de subiecți sănătoși de sex masculin alb, cu vârsta cuprinsă între 19 și 45 de ani. Intervalul QT a fost măsurat în momentul concentrațiilor plasmatice maxime de alfuzosin., Doza de alfuzosin de 40 mg a fost aleasă deoarece această doză atinge concentrații sanguine mai mari decât cele obținute prin administrarea concomitentă de UROXATRAL și ketoconazol 400 mg. Tabelul 3 rezumă efectul pe necorectate QT și spun interval QT corectat (QTc) cu diferite metode de corecție (Fridericia, populația specifice și specifice metode de corecție) la momentul de vârf alfuzosin concentrațiile plasmatice. Nici una dintre aceste metodologii de corecție nu este cunoscută ca fiind mai valabilă. Modificarea medie a frecvenței cardiace asociată cu o doză de alfuzosin de 10 mg în acest studiu a fost de 5.,2 bătăi/minut și 5,8 bătăi/minut cu alfuzosin 40 mg. Modificarea frecvenței cardiace cu moxifloxacină a fost de 2, 8 bătăi/minut.
efectul QT a apărut mai mare pentru 40 mg comparativ cu alfuzosin 10 mg. Efectul celei mai mari doze de alfuzosin (de patru ori doza terapeutică) studiată nu a apărut la fel de mare ca cel al moxifloxacinei martor activ la doza sa terapeutică. Cu toate acestea, acest studiu nu a fost conceput pentru a face comparații statistice directe între medicamente sau nivelurile dozei., În experiența vastă după punerea pe piață a alfuzosin în afara Statelor Unite nu s-a semnalat torsada vârfurilor.un studiu separat după punerea pe piață a intervalului QT a evaluat efectul administrării concomitente a 10 mg alfuzosin cu un medicament cu o dimensiune similară a efectului QT. În acest studiu, creșterea medie a QTcF scăzută la placebo a alfuzosin 10 mg în monoterapie a fost de 1,9 msec (IÎ 95% superior, 5,5 msec). Administrarea concomitentă a celor două medicamente a arătat un efect QT crescut în comparație cu oricare dintre medicamente în monoterapie. Această creștere QTcF nu a fost mai mult decât aditiv., Deși acest studiu nu a fost conceput pentru a face comparații statistice directe între medicamente, creșterea QT cu ambele medicamente administrate împreună părea să fie mai mică decât creșterea QTcF observată cu controlul pozitiv moxifloxacin 400 mg . Impactul clinic al acestor modificări QTc nu este cunoscut.
12.3 Farmacocinetica
farmacocinetica UROXATRAL au fost evaluate la adulți voluntari sănătoși de sex masculin, după unic și/sau mai multe administrarea cu doze zilnice cuprinse între 7,5 mg, 30 mg, iar la pacienții cu HBP, la doze de 7,5 mg și 15 mg.,biodisponibilitatea absolută a comprimatelor UROXATRAL 10 mg în condiții de hrană este de 49%. După administrarea de doze multiple de 10 mg UROXATRAL în condiții de hrană, timpul până la concentrația maximă este de 8 ore. Cmax și ASC0-24 sunt 13,6 (DS = 5,6) ng/mL și respectiv 194 (DS = 75) ng∙h/mL. UROXATRAL prezintă cinetică liniară după doze unice și multiple de până la 30 mg. Concentrațiile plasmatice la starea de echilibru sunt atinse la administrarea celei de-a doua doze de UROXATRAL. Concentrațiile plasmatice de alfuzosin la starea de echilibru sunt de 1, 2 până la 1.,De 6 ori mai mari decât cele observate după o singură administrare.așa cum este ilustrat în Figura 1, gradul de absorbție este cu 50% mai mic în condiții de repaus alimentar. Prin urmare, UROXATRAL trebuie luat imediat după masă .,
Figura 1 – mediei (SEM) Alfuzosin Concentrație Plasmatică-Timp Profiluri după o Singură Administrare de UROXATRAL 10 mg comprimate a 8 Sănătoși, de Vârstă Mijlocie Voluntari de sex Masculin în Fed și a Postit Membre
de Distribuție
volumul de distribuție după administrarea intravenoasă în sănătoși de sex masculin, de vârstă mijlocie voluntari a fost de 3,2 L/kg. Rezultatele studiilor in vitro indică faptul că alfuzosinul se leagă moderat de proteinele plasmatice umane (82% până la 90%), cu legare liniară pentru un interval larg de concentrații (5 până la 5000 ng/mL).,metabolizare Alfuzosin suferă o metabolizare extensivă la nivelul ficatului, doar 11% din doza administrată fiind excretată nemodificată în urină. Alfuzosinul este metabolizat prin trei căi metabolice: oxidare, o-demetilare și N-dezalchilare. Metaboliții nu sunt activi farmacologic. CYP3A4 este principala izoformă hepatică implicată în metabolizarea sa.după administrarea orală a soluției de alfuzosin marcată cu 14C, recuperarea radioactivității după 7 zile (exprimată ca procent din doza administrată) a fost de 69% în fecale și de 24% în urină., După administrarea orală a UROXATRAL 10 mg comprimate, timpul aparent de înjumătățire plasmatică prin eliminare este de 10 ore. vârstnici: într-o evaluare farmacocinetică în timpul studiilor clinice de fază 3 la pacienți cu HBP, nu a existat nicio relație între concentrațiile plasmatice maxime ale alfuzosinului și vârstă. Cu toate acestea, nivelurile minime au fost corelate pozitiv cu vârsta. Concentrațiile la subiecții cu vârsta ≥75 ani au fost cu aproximativ 35% mai mari decât la cei cu vârsta sub 65 ani.,
Insuficiență Renală: profilele Farmacocinetice ale UROXATRAL comprimate de 10 mg la subiecții cu funcție renală normală (CLCR>80 mL/min), insuficiență renală ușoară (CLCR 60-80 mL/min), insuficiență renală moderată (CLCR 30-59 mL/min), și afectarea severă (CLCR mai mic de 30 mL/min) au fost comparate. Aceste autorizații au fost calculate după formula Cockcroft-Gault. Comparativ cu subiecții cu funcție renală normală, valorile medii ale Cmax și ASC au crescut cu aproximativ 50% la pacienții cu insuficiență renală ușoară, moderată sau severă .,insuficiență hepatică: farmacocinetica UROXATRALULUI nu a fost studiată la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară. La pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă (Child-Pugh categoriile B și C), clearance-ul aparent plasmatic (CL/F) a fost redus la aproximativ o treime până la o pătrime față de cel observat la subiecții sănătoși. Această reducere a clearance-ului determină concentrații plasmatice de alfuzosin de trei până la patru ori mai mari la acești pacienți comparativ cu subiecții sănătoși. Prin urmare, UROXATRAL este contraindicat la pacienții cu insuficiență hepatică moderată până la severă .,
interacțiuni medicamentoase
interacțiuni metabolice
CYP3A4 este principala izoformă a enzimei hepatice implicată în metabolizarea alfuzosinului.administrarea orală repetată de ketoconazol 400 mg/zi, un inhibitor potent al CYP3A4, a crescut Cmax de alfuzosin de 2,3 ori și Asclast de 3,2 ori, după o doză unică de alfuzosin de 10 mg.
Într-un alt studiu, administrarea orală repetată de o mai mică (200 mg/zi) doza de ketoconazol crescut alfuzosin Cmax de 2,1 ori și Asc de 2,5 ori, după o doză unică de 10 mg de alfusion.,
Inhibitori Moderați ai CYP3A4
Diltiazem: Repetă administrarea concomitentă de 240 mg/zi diltiazem, un moderat-puternic inhibitor al CYP3A4, cu 7,5 mg/zi (2,5 mg de trei ori pe zi) alfuzosin (echivalentul a expunerii cu UROXATRAL) a crescut Cmax și ASC0–24 de alfuzosin 1.5 – și de 1,3 ori, respectiv. Alfuzosin a crescut Cmax și ASC0-12 ale diltiazemului de 1,4 ori., Deși în acest studiu nu s-au observat modificări ale tensiunii arteriale, diltiazem este un medicament antihipertensiv, iar combinația de medicamente UROXATRAL și antihipertensive are potențialul de a provoca hipotensiune la unii pacienți .în microzomii hepatici umani, la concentrații care sunt obținute la doza terapeutică, alfuzosin nu a inhibat izoenzimele CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6 sau 3A4. În cultura primară a hepatocitelor umane, alfuzosinul nu a indus izoenzimele CYP1A, 2A6 sau 3A4.,warfarină: administrarea de doze Multiple de alfuzosin 5 mg de două ori pe zi, sub formă de comprimate cu eliberare imediată, timp de șase zile, la șase voluntari sănătoși de sex masculin, nu a afectat răspunsul farmacologic la o singură doză orală de warfarină de 25 mg.digoxină: administrarea concomitentă repetată de UROXATRAL 10 mg comprimate și digoxină 0,25 mg/zi timp de 7 zile nu a influențat farmacocinetica la starea de echilibru a niciunuia dintre medicamente.cimetidină: administrarea repetată de 1 g/zi cimetidina a crescut atât Cmax cât și ASC pentru alfuzosin cu 20%.,Atenolol: administrarea unică de atenolol 100 mg cu o doză unică de 2,5 mg dintr-un comprimat alfuzosin cu eliberare imediată la opt voluntari tineri sănătoși de sex masculin a crescut valorile Cmax și ASC ale alfuzosinului cu 28% și, respectiv, 21%. Alfuzosin a crescut valorile Cmax și ASC ale atenololului cu 26%, respectiv 14%. În acest studiu, asocierea alfuzosin cu atenolol a determinat reduceri semnificative ale tensiunii arteriale medii și ale frecvenței cardiace medii. .hidroclorotiazidă: administrarea unică a 25 mg hidroclorotiazidă nu a modificat parametrii farmacocinetici ai alfuzosinului., Nu s-au evidențiat interacțiuni farmacodinamice între alfuzosin și hidroclorotiazidă la cei 8 pacienți din acest studiu.