12 pharmacologie clinique
12.1 mécanisme d’Action
L’alfuzosine est un antagoniste sélectif des récepteurs alpha1-adrénergiques post-synaptiques, situés dans la prostate, la base de la vessie, le col de la vessie, la capsule prostatique et l’urètre prostatique.
12.2 pharmacodynamique
Les symptômes associés à l’hyperplasie bénigne de la prostate (HBP) tels que la fréquence urinaire, la nycturie, le flux faible, l’hésitation et la vidange incomplète sont liés à deux composantes, anatomique (statique) et fonctionnelle (dynamique)., La composante statique est liée à la taille de la prostate. La taille de la Prostate seule ne correspond pas à la gravité des symptômes. La composante dynamique est fonction du tonus musculaire lisse de la prostate et de sa capsule, du col de la vessie et de la base de la vessie ainsi que de l’urètre prostatique. Le tonus musculaire lisse est régulé par les récepteurs alpha-adrénergiques. L’alfuzosine présente une sélectivité pour les récepteurs alpha1-adrénergiques dans les voies urinaires inférieures., Le blocage de ces adrénorécepteurs peut provoquer un relâchement des muscles lisses du col de la vessie et de la prostate, entraînant une amélioration du débit urinaire et une réduction des symptômes de l’HBP.
Électrophysiologie cardiaque
l’effet de 10 mg et de 40 mg d’alfuzosine sur L’intervalle QT a été évalué dans une étude en double aveugle, randomisée, placebo et contrôlée active (moxifloxacine 400 mg), à dose unique croisée à 4 voies chez 45 sujets blancs en bonne santé âgés de 19 à 45 ans. L’intervalle QT a été mesuré au moment des concentrations plasmatiques maximales d’alfuzosine., La dose de 40 mg d’alfuzosine a été choisie parce que cette dose permet d’obtenir des taux sanguins plus élevés que ceux obtenus avec L’administration concomitante D’UROXATRAL et de kétoconazole 400 mg. Le tableau 3 résume l’effet sur le QT non corrigé et l’intervalle QT moyen corrigé (QTc) avec différentes méthodes de correction (Fridericia, méthodes de correction propres à la population et méthodes de correction propres au sujet) au moment des concentrations plasmatiques maximales d’alfuzosine. Aucune de ces méthodes de correction n’est connue pour être plus valide. La variation moyenne de la fréquence cardiaque associée à une dose de 10 mg d’alfuzosine dans cette étude était de 5.,2 battements/minute et 5,8 battements/minute avec 40 mg d’alfuzosine. Le changement de la fréquence cardiaque avec la moxifloxacine était de 2,8 battements / minute.
l’effet QT est apparu plus important pour 40 mg que pour 10 mg d’alfuzosine. L’effet de la dose d’alfuzosine la plus élevée (quatre fois la dose thérapeutique) étudiée n’est pas apparu aussi important que celui de la moxifloxacine témoin active à sa dose thérapeutique. Cette étude, cependant, n’a pas été conçue pour faire des comparaisons statistiques directes entre les médicaments ou les niveaux de dose., Il n’y a eu aucun signal de Torsade de Pointes dans la vaste expérience post-commercialisation avec alfuzosin en dehors des États-Unis.
Une étude QT post-commercialisation distincte a évalué l’effet de la co-administration de 10 mg d’alfuzosine avec un médicament de taille D’effet QT similaire. Dans cette étude, l’augmentation moyenne du QTcF soustrait par placebo de l’alfuzosine 10 mg seule était de 1,9 msec (IC supérieur à 95%, 5,5 msec). L’administration concomitante des deux médicaments a montré un effet QT accru par rapport à l’un ou l’autre des médicaments seuls. Cette augmentation du QTcF n’était pas plus qu’additive., Bien que cette étude n’ait pas été conçue pour faire des comparaisons statistiques directes entre les médicaments, l’augmentation du QT avec les deux médicaments administrés ensemble semblait être inférieure à l’augmentation du QTcF observée avec le contrôle positif moxifloxacine 400 mg . L’impact clinique de ces changements de QTc est inconnu.
12.3 pharmacocinétique
la pharmacocinétique de L’UROXATRAL a été évaluée chez des volontaires mâles adultes en bonne santé après administration unique et / ou multiple à des doses quotidiennes allant de 7,5 mg à 30 mg, et chez des patients atteints d’HBP à des doses allant de 7,5 mg à 15 mg.,
Absorption
la biodisponibilité absolue des comprimés D’UROXATRAL 10 mg dans des conditions d’alimentation est de 49%. Après administration multiple de 10 mg D’UROXATRAL dans des conditions d’alimentation, le temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale est de 8 heures. Cmax et AUC0 – 24 sont respectivement de 13,6 (SD = 5,6) ng/mL et de 194 (SD = 75) ng∙h/mL. UROXATRAL présente une cinétique linéaire après administration unique et multiple jusqu’à 30 mg. Les taux plasmatiques à l’état d’équilibre sont atteints avec la deuxième dose D’administration UROXATRALE. Les concentrations plasmatiques d’alfuzosine à l’état d’équilibre sont de 1,2 à 1.,6 fois plus élevé que ceux observés après une seule administration.
effet de la nourriture
comme illustré à la Figure 1, le degré d’absorption est 50% plus faible dans des conditions de jeûne. Par conséquent, UROXATRAL doit être pris immédiatement après un repas .,
Figure 1 – concentrations plasmatiques moyennes D’alfuzosine (SEM)-profils temporels après une seule Administration de comprimés D’UROXATRAL 10 mg à 8 volontaires masculins sains D’âge moyen nourris et à jeun
Distribution
Le volume de distribution après administration intraveineuse chez des volontaires masculins sains d’âge moyen était de 3,2 L / kg. Les résultats des études in vitro indiquent que l’alfuzosine est modérément liée aux protéines plasmatiques humaines (82% à 90%), avec une liaison linéaire sur une large plage de concentration (5 à 5 000 ng/mL).,
métabolisme
L’alfuzosine subit un métabolisme important par le foie, avec seulement 11% de la dose administrée excrétée inchangée dans l’urine. L’alfuzosine est métabolisée par trois voies métaboliques: l’oxydation, L’O-déméthylation et la N-désalkylation. Les métabolites ne sont pas pharmacologiquement actifs. Le CYP3A4 est la principale isoforme enzymatique hépatique impliquée dans son métabolisme.
excrétion
Après administration orale d’une solution d’alfuzosine marquée au 14C, la récupération de la radioactivité après 7 jours (exprimée en pourcentage de la dose administrée) était de 69% dans les fèces et de 24% dans les urines., Après administration orale de comprimés D’UROXATRAL 10 mg, la demi-vie d’élimination apparente est de 10 heures.
Populations spécifiques
personnes âgées: lors d’une évaluation pharmacocinétique au cours d’études cliniques de phase 3 chez des patients atteints d’HBP, il n’y avait pas de relation entre les concentrations plasmatiques maximales d’alfuzosine et l’âge. Cependant, les niveaux creux étaient positivement corrélés avec l’âge. Les concentrations chez les sujets ≥75 ans étaient environ 35% plus élevées que chez les sujets de moins de 65 ans.,
insuffisance rénale: les profils pharmacocinétiques des comprimés D’UROXATRAL à 10 mg chez des sujets ayant une fonction rénale normale (CLCR>80 mL/min), une insuffisance légère (CLCR 60 à 80 mL/min), une insuffisance modérée (CLCR 30 à 59 mL/min) et une insuffisance sévère (CLCR moins de 30 mL / min) ont été comparés. Ces dégagements ont été calculés par la formule de Cockcroft-Gault. Par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale, les valeurs moyennes de Cmax et D’ASC ont été augmentées d’environ 50% chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère .,
insuffisance hépatique: la pharmacocinétique de L’UROXATRAL n’a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (catégories B et C de Child-Pugh), la clairance plasmatique apparente (CL/F) a été réduite à environ un tiers à un quart de celle observée chez les sujets sains. Cette réduction de la clairance se traduit par des concentrations plasmatiques d’alfuzosine trois à quatre fois plus élevées chez ces patients que chez les sujets sains. Par conséquent, UROXATRAL est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère .,
-Interactions médicament-Médicament
Interactions Métaboliques
le CYP3A4 est la principale enzyme hépatique isoforme impliquée dans le métabolisme de l’alfuzosine.
inhibiteurs puissants du CYP3A4
l’administration orale répétée de 400 mg / jour de kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4, a augmenté la Cmax de l’alfuzosine de 2,3 fois et L’AUClast de 3,2 fois, après une dose unique de 10 mg d’alfuzosine.
dans une autre étude, l’administration orale répétée d’une dose plus faible (200 mg/jour) de kétoconazole a augmenté la Cmax de l’alfuzosine de 2,1 fois et L’AUClast de 2,5 fois, après une dose unique de 10 mg d’alfusion.,
inhibiteurs modérés du CYP3A4
Diltiazem: la co-administration répétée de 240 mg/jour de diltiazem, un inhibiteur modérément puissant du CYP3A4, avec 7,5 mg / jour (2,5 mg trois fois par jour) d’alfuzosine (équivalent à l’exposition à L’UROXATRAL) a augmenté la Cmax et L’ASC0-24 de l’alfuzosine de 1,5 et 1,3 fois, respectivement. L’alfuzosine a augmenté la Cmax et L’ASC0–12 du diltiazem de 1,4 fois., Bien qu’aucune modification de la pression artérielle n’ait été observée dans cette étude, le diltiazem est un médicament antihypertenseur et l’association de médicaments UROXATRAUX et antihypertenseurs peut provoquer une hypotension chez certains patients .
dans les microsomes hépatiques humains, aux concentrations obtenues à la dose thérapeutique, l’alfuzosine n’a pas inhibé les isoenzymes CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6 ou 3A4. Dans la culture primaire d’hépatocytes humains, l’alfuzosine n’a pas induit D’isoenzymes CYP1A, 2A6 ou 3A4.,
autres Interactions
warfarine: l’administration en doses multiples d’une formulation à libération immédiate d’alfuzosine 5 mg deux fois par jour pendant six jours à six volontaires masculins en bonne santé n’a pas affecté la réponse pharmacologique à une dose orale unique de 25 mg de warfarine.
digoxine: la co-administration répétée de comprimés D’UROXATRAL à 10 mg et de digoxine à 0,25 mg / jour pendant 7 jours n’a pas influencé la pharmacocinétique à l’état d’équilibre de l’un ou l’autre médicament.
cimétidine: l’administration répétée de 1 g / jour de cimétidine a augmenté de 20% la Cmax et L’ASC de l’alfuzosine.,
aténolol: l’administration unique de 100 mg d’aténolol avec une dose unique de 2,5 mg d’un comprimé d’alfuzosine à libération immédiate chez huit jeunes volontaires mâles en bonne santé a augmenté la Cmax et L’ASC de l’alfuzosine de 28% et 21%, respectivement. L’alfuzosine a augmenté la Cmax et L’ASC de l’aténolol de 26% et 14%, respectivement. Dans cette étude, l’association de l’alfuzosine avec l’aténolol a entraîné des réductions significatives de la pression artérielle moyenne et de la fréquence cardiaque moyenne. .
Hydrochlorothiazide: l’administration unique de 25 mg d’hydrochlorothiazide n’a pas modifié les paramètres pharmacocinétiques de l’alfuzosine., Aucune interaction pharmacodynamique n ‘a été mise en évidence entre l’ alfuzosine et l ‘ hydrochlorothiazide chez les 8 patients de cette étude.