Nízké Sérové Hladiny Bilirubinu jako Nezávislý Prediktor cévní mozkové příhody Incidence

Jako je mozková mrtvice je stále častější v rozvinutých a rozvojových zemích, prevenci mozkové mrtvice je stále zásadní.1 v Koreji je mrtvice druhou hlavní příčinou úmrtí po rakovině.2

bylo navrženo, že bilirubin není jen odpadní konečný produkt, ale také antioxidant3–5, který může chránit před nemocemi spojenými s oxidačním stresem.,6 V několika prospektivních studií, inverzní vztah byl hlášen mezi bilirubinu a následující onemocnění: kardiovaskulární onemocnění (CVD),7,8 ischemické choroby srdeční,9 infarktu myokardu,10 ischemická choroba srdeční,11 a všechny-příčiny a úmrtnosti na rakovinu u mužů,12 i když některé z nich se nepodařilo dosáhnout statistické významnosti v CVD.12 průřezové studie uvádí podobné výsledky s ischemickou chorobou srdeční,13,14 periferní cévní onemocnění,15,16 karotické intimy-mediální tloušťky,17,18 a mozkové mrtvice.,19 tento inverzní vztah bilirubinu k CVD byl potvrzen metaanalýzou, 20 a bilirubin byly diskutovány jako terapeutický cíl pro CVD.5,6

V posledních průřezové studii bylo prokázáno, že celkový bilirubin a mrtvice prevalence mají inverzní asociace v reprezentativních národních dat, v nichž vyšší hladiny bilirubinu nebyl spojován pouze se sníženým zdvihem prevalence, ale také spojena s příznivými mrtvice výsledky.19 vztah mezi bilirubinem a mrtvicí však nebyl plně pochopen kvůli omezeným zprávám o této otázce., Informace, jako jsou podtypy mrtvice nebo různé etnické skupiny, jsou také omezené.

Proto, analyzovali jsme asociace mezi hladinou sérového bilirubinu a výskyt ischemické, hemoragické, a všechny typy záběrů ve velké prospektivní kohortové studii v Koreji.

Materiály a Metody

Studie Populace

úvodní studii populace se skládala ze 122 769 účastníků, kteří podstoupili zdravotní vyšetření na 2 zdravotní vyšetření center v Soulu, od roku 1994 do roku 2001., Mezi počáteční subjekty, subjekty s chybějící data do hlavní proměnné (n=15 503), hladina hemoglobinu <10 g/dL nebo >20 g/dL (n=1318), v anamnéze kardiovaskulárních onemocnění, cévní mozkové příhody, rakoviny, onemocněním ledvin nebo sérového kreatininu >2,0 mg/dL, nebo minulost vstupné (n=10 928) byly vyloučeny. Mezi účastníky 95 220 (53 217 mužů) je potenciální skupina Gilbertova syndromu (celkový bilirubin >34.,2 µmol/L , zvýšení aspartát-aminotransferázy <80 IU/L, alanin transaminázy <80 IU/L, gama-glutamyl transpeptidázy <80 IU/L, a ne self-hlášeny historii hepatobiliární onemocnění; n=662) a potenciál hepatobiliární onemocnění skupiny (celkový bilirubin >34.2 µmol/L nebo aspartát aminotransferáz ≥80 IU/L nebo aspartát aminotransferáz ≥80 IU/L nebo sérový albumin <3.,5 g/dL nebo pozitivní self-hlášeny historii hepatobiliární onemocnění; n=15 834) byly také vyloučeny, aby se zabránilo další faktory. Definice potenciální skupiny Gilbertova syndromu byla upravena z předchozích prací.21 potenciální skupina hepatobiliárních onemocnění byla definována podle americké studie NHANES.Pro analýzy bylo vybráno 19 78 724 zdravotníků (41 054 mužů ve věku 30-89 let). Souhlas každého zkoušejícího nebyl speciálně získán, protože údaje byly shromážděny z rutinních zdravotních vyšetření., Studie byla schválena institucionální revizní radou pro lidský výzkum Yonsei University.

sběr dat

základní informace byly získány ze zdravotních vyšetření v letech 1994 až 2001. Každý účastník úspěšně absolvováno systemizované dotazníků, které patří kouření (nikdy kuřák, bývalý kuřák, nebo současný kuřák), alkohol zvyk (nondrinker nebo pije z jakékoliv množství alkoholu), pravidelné cvičení (ano nebo ne), a další charakteristiky, včetně historie a nějaké léky., Váhy, výšky a krevní tlaky účastníků byly měřeny standardizovaným způsobem. BMI byl vypočítán jako hmotnost v kilogramech dělená výškou v metrech na druhou. Systolický a diastolický krevní tlak byl měřen v sedící poloze pomocí rtuťového sfygmomanometru nebo automatického manometru. Vzorky čerstvého séra nalačno byly analyzovány pro laboratorní testy. Koncentrace glukózy v krvi nalačno, sérový cholesterol, testy jaterních funkcí a koncentrace bilirubinu v séru byly měřeny automatizovaným biochemickým profilováním (analyzátor Hitachi-7600, Hitachi Ltd)., Koncentrace bilirubinu byly shromážděny v miligramech na deciliter jednotek. Sérový kreatinin byl měřen metodou kinetické rychlosti Jaffe.

Měření z Výsledku

výsledek proměnných byl výskyt cévní mozkové příhody a jeho podtypy (ischemické, hemoragické, a všechny typy záběrů), jak je zaznamenáno v přijetí do nemocnice propuštění záznamy z let 1994 až 2007 (střední hodnota trvání následného sledování, 9.4 let). Tyto výsledky jsme zjistili z údajů o nároku na zdravotní pojištění od Národní zdravotní pojišťovny a zkontrolovali smrtelné případy z národních údajů o certifikaci smrti.,22,23 Ischemické, hemoragické, a všechny typy záběrů byly definovány podle Mezinárodní Klasifikace Nemocí 10. Revize kódy: ischemické cévní mozkové příhody, I63-I639; hemoragické cévní mozkové příhody, I60-I629; a všechny typy tahu, I60-I699. Pro osoby s>1 událostí během sledovaného období jsme v našich statistických analýzách považovali pouze první událost. Nemocnost byla zaznamenána podle Mezinárodní Klasifikace Nemocí 10. Revize kódů standardizovaným způsobem.,22-24 přesnost sazba z Mezinárodní Klasifikace Nemocí kódy pro cerebrovaskulárních onemocnění v lékařské pohledávky z pojištění pro muže v Koreji byla hlášena jako 83.0% v 2000.25

Statistické Analýzy

Jsme klasifikovány koncentrace sérového bilirubinu do 4 úrovní: 0 až 10.2, 10.3 do 15.3, 15.4, aby 22.1 a 22.2 na 34,2 µmol/L (převést bilirubinu z miligramů na decilitr na mikromolů na litr, vynásobte 17.1)., Diabetes typu 2 byl definován jako účastníci s vlastní hlášenou diagnózou diabetu typu 2 nebo účastníci s hladinami glukózy v krvi nalačno ≥126 mg / dl. Hypertenze byla definována jako systolický krevní tlak nejméně 140 mm Hg, diastolický krevní tlak nejméně 90 mm Hg, nebo self-hlášeny diagnózy hypertenze.

ke zkoumání rozdílů výchozích charakteristik 4 hladin bilirubinu byly použity age-adjusted ANOVA a χ2 test. Byla vypočtena incidence na 100 000 osob ročně., Byly získány částečné pearsonovy korelační koeficienty k určení vztahu mezi logem transformovaným bilirubinem a dalšími proměnnými s úpravou věku. K dosažení normální distribuce byly použity koncentrace bilirubinu transformovaného logem. Modely poměrných rizik Cox byly použity k odhadu rizika výskytu mrtvice podle hladin bilirubinu v séru. Byly provedeny hrubé (model I), věkově upravené (model II) a vícerozměrné (model III) analýzy s ohledem na multikolinearitu., Přijali jsme multivariabilní model používaný ve studii Framingham offspring, 7 kromě GGT, nového rizikového faktoru úmrtnosti na kardiovaskulární onemocnění.26 Konečně, poměr rizika (HR) v modelu III byly upraveny pro věk, kouření (nekuřák bývalý kuřák, současný kuřák), alkohol (ano nebo ne), cvičení (ano nebo ne), alanin aminotransferáza, celkový cholesterol, cukrovka 2. typu, hypertenze, a GGT. Byly vypočteny HR a 95% CI. Všechny analýzy byly provedeny pomocí statistické verze SAS 9.,1 (SAS institute Inc) a provádí odděleně pro muže a ženy, protože frekvence sazby v 4 hladiny bilirubinu byly odlišné mezi muži a ženami (P<0.0001 pomocí χ2 testu). Všechny statistické testy byly 2stranné a statistická významnost byla stanovena jako P<0.05.

Výsledky

průměrný věk účastníků studie se snížil hladiny sérového bilirubinu v obou mužů a žen zvýšilo (P<0.0001)., Nebylo rovnoměrné rozdělení obecné vlastnosti mezi 4 hladiny bilirubinu, které zahrnovaly věk, BMI, alanin transaminázy, celkový cholesterol a kouření. GGT a hypertenze u žen, alkohol, cvičení a diabetes typu 2 u mužů byly také spojeny s hladinami bilirubinu (Tabulka 1). V upraveném podle věku parciální korelační analýzy, aspartát aminotransferázy, systolický krevní tlak, krevní glukózy, triglyceridů, lipoproteinů s vysokou hustotou, sérového kreatininu, a hemoglobin byly také v korelaci s log-transformována koncentrace bilirubinu (Tabulka 2).,

Tam byla silná multikolinearita mezi aspartát aminotransferázy, alanin transaminázy, a GGT, a také mezi celkového cholesterolu a triglyceridů. Když jsme analyzovali s několika alternativní modely s nebo bez systolický krevní tlak, krevní glukózy, GGT, BMI, kreatininu, hemoglobinu, triglyceridů, lipoproteinů s vysokou hustotou, a cholesterol/hdl poměr,19 tam byl žádný rozdíl v konečné výsledky ukazující souvislost mezi bilirubinu v krvi a výskyt mrtvice (údaje nejsou uvedeny).,

U mužů, viděli jsme, ochranný trend bilirubinu proti riziko hemoragické cévní mozkové příhody v neupravené model pro trend test (P pro trend=0.0151), ale to zmizelo, když jsme dle věku a jiných matoucích proměnných (Tabulka 3).

U žen, zjistili jsme významné asociace mezi bilirubinu a mrtvice v neupravené model pro ischemické cévní mozkové příhody (HR, JE 0,71; 95% CI, 0.54–0.94 v úrovni 3; P pro trend=0.0046) a všechny typy záběrů (HR, JE 0,72; 95% CI 0.58–0.89 v úrovni 3; P pro trend=0.0024)., U upravených modelů neexistoval žádný zbývající významný vztah mezi bilirubinem a různými typy mrtvice u žen (tabulka 4).

Diskuse

Dokonce i po adjustaci na věk a další známé rizikové faktory, sérové hladiny bilirubinu stále byla nezávisle spojena s výskytem ischemické a všechny typy tahu závislosti na dávce u mužů, ale ne u žen. Výsledek naší studie o mrtvici se shoduje s předchozími zprávami, že bilirubin je nezávislý inverzní prediktor pro CVD.,

v předchozích studiích byla popsána korelace tvaru U mezi bilirubinem a kardiovaskulárním rizikem9, 11 nebo byla navržena.7,19 v naší zprávě jsme rozdělili koncentrace bilirubinu na 4 úrovně koncentračním rozsahem na rozdíl od předchozích studií, abychom poskytli informace o těchto koncentracích. Pro kontrolu tohoto problému jsme však provedli alternativní seskupení. Naše analýza se stejným seskupením jako studie Framingham offspring study7 ukázala snížené riziko ischemické cévní mozkové příhody u vyšších hladin bilirubinu u mužů., Neexistuje však žádná významná souvislost mezi bilirubinem a rizikem všech typů mrtvice u mužů. Tento výsledek naznačuje možnost, že tvar U byl způsoben nedostatkem analýzy podtypů CVD.

V naší studii jsme představili každý HR na ischemické, hemoragické a všechny typy tahu, spíše než celkové CVD, a zjistil některé rozdíly mezi výsledky z ischemické cévní mozkové příhody a výsledky z hemoragické mrtvice., Silnější asociace bilirubinu s rizikem ischemické cévní mozkové příhody než s rizikem hemoragické mrtvice může podporovat antiatherogenic majetku bilirubinu navrhl v předchozích zprávách.19

Bilirubin byl prokázán jako přírodní antioxidant.3,4 Jako antioxidant, bilirubin prokázána antiatherogenic funkce prostřednictvím inhibice low-density lipoprotein oxidation27,28 nebo prostřednictvím inhibice vaskulární endoteliální aktivace, které může zprostředkovat antiatherogenic vlastnosti hemoxygenáza-1.29 Na antiatherogenic potenciál bilirubinu bylo také prokázáno, že v lidských studiích., Karotid intima-tloušťka média, prediktor aterosklerózy, se zvýšil u zdravých jedinců s nízkou hladinou bilirubinu nejen u mužů17, ale také u žen.18

v podélných kohortových studiích však souvislost mezi bilirubinem a smrtelností12 nebo mezi bilirubinem a kardiovaskulárním onemocněním7 nedosáhla statistické významnosti u žen., Framingham Offspring Kohorty uvádí inverzní asociace mezi bilirubinu a kardiovaskulárních onemocnění, kdy jsou analyzovány CVD není specifický pro ischemické choroby srdeční nebo mrtvice u mužů, ale ne u žen mezi 4276 účastníci během 22-rok follow-up. Multivariační-upravený HR pro riziko CVD pro vyšší bilirubin skupiny (14.53–17.94 µmol/L) ve srovnání s nejnižší skupina byla 0.59 (95% CI 0,39 až 0.89) u mužů,7, což je srovnatelné s našimi nálezy (HR, JE 0,72; 95% CI 0.58–0.90) 15.4 do 22.1 µmol/L u ischemické cévní mozkové příhody., Tyto rozdíly u mužů a žen mohou být způsobeny faktory životního stylu, včetně tabáku, alkoholu nebo stravy. Postmenopauzální ženy a muži hromadí vyšší hladiny uloženého železa než mladé ženy, je známo, že 30 a vysoký dietní příjem hemu železa jsou spojeny se zvýšeným rizikem ischemické choroby srdeční.31 nemůžeme vyloučit potenciální účinek zatížení železa na cestu heme oxygenázy-1 a bilirubinu.,29.

Definování hyperbilirubinemic podskupiny a s výjimkou možného onemocnění jater u pacientů se ukázal jako klíčový krok k objasnění inverzní asociace mezi bilirubinu a zdvih do diskusí z jiných publikovaných prací.32 Jsme upravili kritéria pro vyloučení ze studie NHANES: zpráva o aktivní onemocnění jater, 2-krát vyšší než normální hodnota alanin transaminázy, bilirubin >34.2 µmol/L, nebo albumin <3,5 mg/dL, a nastavení pro příjem alkoholu.,19 Jsme také vyloučeny potenciální Gilbert syndrom skupina, protože bylo známo, že mají nižší prevalenci a incidenci koronárních onemocnění srdce a měl vyšší high-density lipoprotein a antioxidační hladiny.6 v naší další analýze jsme však nemohli najít žádný rozdíl v riziku mrtvice mezi potenciální skupinou Gilbertova syndromu, potenciální skupinou hepatobiliárních onemocnění a hlavní analytickou skupinou. Když jsme vypočítali HR, aniž bychom je vyloučili (n=95 220), výsledky se nelišily od vykazovaných výsledků.

tato studie má několik omezení., Zastoupení našich účastníků je omezené a chybí proměnné prognózy mrtvice nebo příjmu potravy. Nemůžeme také vyloučit zaujatost výběru u našich dobrovolníků, kteří mohli mít zdravější životní styl. Bilirubin koncentrace byla měřena pouze jednou, ale mysleli jsme si, že možnost, že let od žlučových onemocnění mohou být minimální, protože jsme vyloučeni jedinci s abnormální jaterní enzymy a s historií hepatobiliární onemocnění. Míra přesnosti cerebrovaskulárních onemocnění u nároků na zdravotní pojištění u mužů byla hlášena dříve, 25, ale u žen byly omezené údaje.,

bylo hlášeno, že mezi stoke případy, ≈15% případů bylo hemoragická mrtvice, 70% případů byl mozkový infarkt a 15% případů byl přechodný ischemický záchvat (TIA).33 nezahrnuli jsme TIA do kategorie všech typů mrtvice, protože pacienti s TIA budou pravděpodobně vynecháni ze záznamu o přijetí kvůli mírnému, přechodnému příznaku.

naše studie má několik silných stránek. Nejprve jsme analyzovali velkou populaci mužů a žen. Za druhé jsme vyloučili subjekty s potenciálními hepatobiliárními chorobami nebo Gilbertovým syndromem., Za třetí, charakteristiky účastníků byly homogenní, protože byly všechny městské střední třídy. Nakonec jsme objasnili specifické riziko podskupin mrtvice, včetně ischemické a hemoragické mrtvice.

test bilirubinu je k dispozici v mnoha laboratořích a není drahý. Výsledky v této velké kohortové studii podporují potenciální roli bilirubinu při predikci mrtvice. Naše zjištění naznačují, že sérový bilirubin může mít u mužů nějakou ochrannou funkci proti mrtvici. K potvrzení spojení bilirubinu s mrtvicí jsou zapotřebí další studie., Větší velikost vzorku nebo delší doba sledování mohla detekovat významné nálezy v riziku hemoragické mrtvice, stejně jako v riziku jakéhokoli typu mrtvice u žen. Objasnění ochranné mezní hladiny bilirubinu a intervenčních studií může odpovědět na otázku potenciálu bilirubinu jako terapeutického cíle pro CVD.

Poznámky pod čarou