OMIM Entry – # 194190 – WOLF-HIRSCHHORN SYNDROM; WHS (Čeština)

TEXT

znak čísla (#) je použit u tohoto vstupu, protože Wolf-Hirschhorn syndrom (WHS) je souvislá gen odstranění syndromu spojeného s hemizygous delece chromozomu 4p16.3.,

Wolf-Hirschhorn syndrom je vrozená malformace syndrom, vyznačující se tím, pre – a postnatální růstová deficience, vývojové postižení různého stupně, charakteristické kraniofaciální rysy („řeckého warrior přilba“ vzhled nos, vysoké čelo, výrazné průčelí, hypertelorismus, vysoké klenuté obočí, vystouplé oči, epicanthal záhyby, krátké philtrum, výrazné v ústech s downturned rohy, a mikrognacie), a záchvaty (Battaglia et al., 2008).,

Wolf-Hirschhorn syndrom je charakterizován těžkou retardaci růstu a duševní vady, mikrocefalie, „řecká helma“ facie, a uzavření vady (rozštěp rtu nebo patra, kolobom oka a srdeční defekty septa) (Hirschhorn et al., 1965; Wolf et al., 1965).

u 2 mentálně retardovaných sester a 2 dalších nesouvisejících pacientů (1 Muž, 1 Žena), Pitt et al. (1984) uvádí, zdánlivě výrazný syndrom: intrauterinní retardace růstu s následným vzrůstem, a neobvyklé, charakteristické facie., Byly popsány krátké horní rty, prominentní a šikmé oči, telecanthus, široká ústa a mikrocefalie. Donnai (1986) a Oorthuys a Bleeker-Wagemakers (1989) popsali jednotlivé podobné případy. Lizcano-Gil et al. (1995) popsal podobný případ, co byl pak volal „Pitt-Rogers-Danks syndrom (PRDS)“ nebo „Pitt syndrom“, s další funkce optické atrofie. Otec byl 37 let, pobízet Lizcano-Gil et al. (1995) navrhnout novou dominantní mutaci s efektem otcovského věku. Clemens et al., (1995, 1996) popsal pacienta, že Pitt syndrom, u nichž fluorescenční in situ hybridizace analýza pomocí D4S96 sondy specifické pro WHS regionu na 4p16.3 odhalil microdeletion v 20 20 metafáze buněk testovány. Donnai (1996) a Lindeman-Kusse et al. (1996) také našel mikrodelece 4p16.3 u 4 pacientů dříve diagnostikovaných jako s Pittovým syndromem. Kromě toho, 2 sestry původně hlášeny Pitt et al. (1984) ukázal 46,XX,-4 +der 4 t(4;8) (p16.3;p23.1) pat. Ačkoli Donnai (1996) a Zollino et al., (1996) poznamenal, že 4p delece nebyly prokázány ve všech případech Pittova syndromu, zůstala možnost, že tyto případy měly malé delece v kritické oblasti WHS.

Wittwer et al. (1996) uvádí, že rodina, ve které 3 samci související jako první bratranci přes dopravce sestry byly myšlenka mít románu X-vázaná mentální retardace syndrom., Typické vlastnosti součástí prenatální a závažnou postnatální růstovou retardací, slepotou kvůli mikroftalmie nebo oční atrofie, středně těžkou až těžkou ztrátou sluchu, dysmorfní rysy, epilepsie, těžká mentální retardace s absencí řeči. Byly také pozorovány urogenitální anomálie, malrotace střeva a abnormální segmentace plic. Wieland et al. (2003) restudied tuto rodinu a dospěl k závěru, že tam byly také typické kosterní změny. U 1 pacienta rentgenové vyšetření ukázalo dysplastické léze v proximálních femurech a obratlích., Tyto léze byly progresivní a předpokládalo se, že jsou přítomny u jiného pacienta, protože změny podobné osteochondromům byly zmíněny v klinických zprávách. Pacienti nikdy nedosáhli chůze. V raném dětství měli také bílé vlasy, které kontrastovaly s barvou vlasů jejich příbuzných. Haplotyp analýzy a šetření s mikrosatelitů a EST značky navrhl onemocnění locus v oblasti Xp22, ale žádné důkazy pro odstranění svědčí o souvislé gene deletion syndrome nebyl nalezen., V klinickém a genetickém přehodnocení 2 žijících postižených sourozenců v této rodině, Wieland et al. (2014) dospěl k závěru, že porucha, dříve nazývaná Wittwerův syndrom, je variantou syndromu Wolf-Hirschhorn (viz cytogenetika).

Kant et al. (1997) studoval pacienty s Pittovým syndromem hlášené Lindeman-Kusse et al. (1996) a Oorthuys a Bleeker-Wagemakers (1989), stejně jako další pacient. Prokázali, že v každém případě došlo k vymazání 4p16, které se překrývalo a rozšířilo za kritickou oblast WHS v každém směru., Minimální odstraněné oblasti v těchto 4 pacientů prodloužena z D4S126 na telomer, s největší výmaz z D4S394 na telomer. V důsledku jejich studie Kant et al. (1997) považoval za pravděpodobné, že syndrom Pitt a Wolf-Hirschhorn je výsledkem delece ve stejné oblasti 4p16.

Wright et al. (1998) dospěl k podobnému závěru z analýzy pacienta s WHS a 2 pacienty s PRDS. Analyzovali pacienty na molekulární úrovni pomocí řady kosmidů v oblasti 4, 5 Mb 4p16, 3., Zjistili, že molekulární defekty spojené s 2 syndromy vykazují značné překrytí. Došli k závěru, že 2 podmínky vyplývají z absence podobné, ne-li totožné, genetické segmenty a navrhuje, že klinické rozdíly mezi nimi jsou pravděpodobně výsledkem allelickou variace ve zbývajících homolog. Battaglia a Carey (1998) také tvrdili, že syndrom Pitt-Rogers-Danks je v podstatě stejný jako syndrom Wolf-Hirschhorn, tj. Wright et al., (1999) dále obhajoval závěr, že WHS a PRDS představují klinickou variaci jedné poruchy. Dospěli k závěru, že WHS a prd by již neměly být posuzovány samostatně, ale místo toho se označují jako WHS (původní název). Prognóza pro pacienty bude určena rozsahem a závažností příznaků přítomných v jednotlivých případech.

Battaglia et al. (1999) hodnotilo 15 pacientů se syndromem 4p (12 žen, 3 muži) ve 3 centrech. Sledování trvající 16 let bylo dosaženo ve 4 případech., Třináct případů bylo zjištěných cytogenetických (regular G-pruhování v 10; high-resolution pruhování v 3), zatímco zbývající 2 požadované fluorescenční in situ hybridizace. Z 15 pacientů, 5 (33.3%) mělo srdeční vady; 7 (47%) mělo orofaciální rozštěpy; 13 (87%) měla záchvat porucha, která měla tendenci zmizet s věkem; a všech 15 měl těžkou/hluboké vývojové retardace. Jeden italský pacient měl senzorineurální hluchotu a 1 pacient v Utahu měl pravou Split-hand defekt., Poznámka: 2 Pacienti v Utahu byli schopni chodit s podporou (ve věku 4 a 12 let), zatímco 3 italští pacienti a 1 pacient v Utahu byli schopni chodit bez pomoci (ve věku 4, 5, 5 let 9 měsíců a 7 let). Dva ze 3 italských pacientů také dosáhli kontroly svěrače ve dne. Osm pacientů, kteří dostávali sériové studie elektroencefalogramu, vykazovalo poměrně výrazné abnormality, obvykle přežívající záchvaty. Pomalý, ale neustálý pokrok ve vývoji byl pozorován ve všech případech během období sledování.

Shannon et al., (2001) uvádí studii 159 případů WHS. Ze 146 případů, kdy bylo možné sbírat status, bylo 96 naživu, 37 zemřelo a 13 bylo zjištěno na prenatálních diagnostických testech. Autoři odhadli minimální výskyt narození 1 z 95 896. Hrubá kojenecká úmrtnost byla 23 ze 132 (17%) a v prvních 2 letech života byla úmrtnost 28 z 132 (21%). Případy s velkými de novo delecemi (proximální k P15.2 včetně) byly pravděpodobnější, že zemřely, než případy s menšími delecemi (poměr kurzů = 5.7; 95% interval spolehlivosti 1.7 až 19.9)., Srovnání křivek přežití pro de novo delece a translokace nevykazovalo statisticky významný rozdíl. Shannon et al. (2001) dospěl k závěru, že úmrtnost WHS byla nižší, než bylo dříve hlášeno, a že existuje statisticky významný vztah mezi velikostí vymazání a celkovým rizikem úmrtí v případech de novo delece.

telefonickým průzkumem 27 dospělých s WHS ve věku od 17 do 40 let a jejich rodičů, Worthington et al. (2008) zjistila, že většina pacientů měla v dětství zastavení záchvatů., K záchvatu nedošlo za 3 roky u 18 (66%) pacientů a průměrný věk posledního záchvatu u těch, kteří byli bez záchvatů, byl 11, 3 let. Mnoho rodičů navíc poznamenalo, že záchvaty byly vyvolány horečkou. Worthington et al. (2008) poznamenal, že tato zjištění mohou mít význam v genetickém poradenství.

Verbrugge et al. (2009) uvádí 2 nepříbuzných pacientů s geneticky potvrzenou WHS spojené s retardace růstu, kraniofaciální abnormality, srdeční vady a jiné anomálie. Magnetická rezonance ukázala u obou pacientů upoutanou míchu., Z přezkumu literatury o 22 zprávy o neurologický zjištění WHS je uvedeno, že nejčastější nálezy byly corpus callosum abnormality (71%), fokální bílé hmoty signál abnormality (46%), laterální a třetí mozkové komory rozšířením (42%), bílá hmota objem snížení emisí (42%), a periventrikulární cysty (29%). Periventrikulární cysty byly spojeny s prvním rokem života, ale pak se zdálo, že se spojí s čelními rohy během pozdního dětství se zvětšením čelních rohů.

prenatální diagnostika

Tachdjian et al., (1992) popsal prenatální diagnostiku 5 případů WHS studovaných kvůli těžké intrauterinní retardaci růstu zjištěné na rutinním ultrazvuku. Při pitvě ukázaly plody typickou kraniofaciální dysmorfii bez mikrocefalie. Hlavní renální hypoplazie byla jedinou konstantní viscerální anomálií. Středové fusion vady byly nalezeny ve všech, od drobné abnormality, jako jsou vlasové pokožky vadu, hypertelorismus, plicní izomerie, společné okruží, hypospadie, a sakrální důlek, rozštěp, ageneze corpus callosum, defekt komorového septa, a brániční kýly., Zpožděný kostní věk byl přítomen ve všech.

kritická zóna pro rozvoj WHS se nachází distálně od Huntingtonovy choroby-spojené G8 (D4S10) marker. Ačkoli Gusella et al. (1985) zjistili zjevnou deleci D4S10, když testovali 7 nesouvisejících pacientů s WHS, McKeown a kol. (1987) nahlásila rodinu, ve které 2 děti s WHS zachovaly lokus d4s10 na odstraněném chromozomu., WHS v 2 sibs byl výsledkem nevyvážené segregace reciproční 4; 12 translokace v matce.

Altherr et al. (1991) popsal molekulární smazání v 4p vzhledem k jemné, dědičné translokace mezi chromozomy 4 a 19, což vede k Wolf-Hirschhorn syndrom fenotyp.

Gandelman et al. (1992) popsal jemnou deleci 4p u pacienta s WHS. Pomocí sond od 4p16.3 prokázali vymazání přibližně 2, 5 Mb s bodem zlomu umístěným přibližně 80 KB distálně od D4S43.

v 7 případech WHS, Quarrell et al., (1991) zjistil, že došlo k de novo deleci nebo přeskupení 4p; v každém případě došlo k abnormalitě na otcovském chromozomu. Vliv otcovského věku však nebyl pozorován.

Anvret et al. (1991) hlášeny molekulární studie u 2 pacientů s WHS, které ukázaly, že kritická oblast byla v rozmezí 4p16.3. Vymazání bylo mateřského původu u jednoho pacienta a otcovského původu u druhého.

Goodship et al., (1992) popsal 2-rok-stará dívka, která prezentovány s vývojovými zpoždění a jemné dysmorfní rysy naznačuje, Wolf-Hirschhorn syndrom: hypertelorismus, výrazné průčelí, krátké philtrum, a kapr ve tvaru úst. Ačkoli analýza chromozomů s vysokým rozlišením byla normální u dítěte a u obou rodičů, molekulární analýza ukázala, že dítě nezdědilo mateřskou alelu sond od 4p16. Prenatální diagnóza v příštím těhotenství ukázala, že plod opět neměl mateřskou alelu pro sondy mapující na 4p16., Fluorescenční in situ hybridizace (ryby) u matky vykazovala submikroskopickou translokaci mezi chromozomy 4 a 10.

Estabrooks et al. (1992) hlášeny 2 rodiny se satelitním chromozomu 4 krátké rameno. Satelity a stonky se obvykle vyskytují na krátkých ramenech akrocentrických chromozomů. Přestože byly hlášeny satelitní neakrocentrické chromozomy, pravděpodobně vyplývající z translokace z akrocentrického chromozomu, toto byla první zpráva o zapojení 4p., Southern blot analýza a ryby, odstranění materiálu mapování přibližně 150 kb od 4pter byl objeven. Zejména fenotyp byl normální bez známek WHS. Estabrooks et al. (1992) spekuloval, že homologie mezi subterminálními opakovanými sekvencemi na 4p a sekvencemi na akrocentrických krátkých pažích může vysvětlit původ přeskupení.

Thies et al. (1992) hlášeny 3 zřejmě de novo delece případy WHS. Molekulární studie ukázaly, že odstraněný segment byl otcovského původu u 2 a mateřský v druhém.

Partington et al., (1997) hlášené osoby ze 3 rodin, ve kterých došlo k translokaci zahrnující 4p16.3. Devět jedinců mělo klinické rysy Pittova syndromu a delece 4p16.3 byla prokázána fluorescenční in situ hybridizační analýzou u všech 8 takto studovaných pacientů. Jedenáct pacientů mělo“ nový “ syndrom sestávající z přerůstání s těžkými rysy obličeje a mírné až střední mentální retardace. Duplikace 4p16. 3 byla nalezena u 4 studovaných subjektů. Partington et al., (1997) navrhl, že růst abnormality v těchto 2 rodiny by mohlo být vysvětleno dávkování účinku FGFR3 (134934), s jednou dávkou, což povede k růstu selhání a trojitou dávku fyzické přemnožení.

Wright et al. (1997) představila přepis mapa WHS kritické oblasti (WHSCR1), přibližně 165 kb regionu (cca 2 Mb od telomery, definovaný D4S166 a D4S3327), že je gen husté.

Zollino et al. (2003) navrhl nový kritický region pro WHS, interval 300 až 600 kb na 4p16.3 mezi d4s3327 a d4s98 – D4S168 (WHSCR2; na 1.,9 Mb od telomere), sousedící distálně s WHSCR1 definovanou Wrightem et al. (1997).

Wieland et al. (2014) přehodnotila 2 žijící muži z rodiny hlášené Wittwer et al. (1996) a Wieland et al. (2003), ve které 3 samci související jako první bratranci přes dopravce sestry byly myšlenka mít románu X-vázaná mentální retardace syndrom. Pole založené na molekulární karyotypizace odhalila záhadné genomické uspořádání v obou pacientů, zahrnujících delece o 8,4 Mb na 4p16.3p16.1 a zdvojování o 3.9 Mb na 17q25.3., FISH potvrdil výsledky pole a identifikoval derivační chromozom der (4) t(4;17) u pacientů a vyváženou translokaci u obou ženských nosičů. Wieland et al. (2014) poznamenal, že klíčové rysy pacientů splňovaly popis WHS, včetně variabilních dalších projevů, které lze částečně vysvětlit velikostí delece v 4p16.3. Došli k závěru, že porucha v rodině, dříve nazývaný Wittwer syndrom, spadá do fenotypových a genotypových spektrum WHS.

Zollino et al., (2000) hlášeny nálezy u 16 pacientů WHS. U 11 pacientů byla hemizygozita 4p16. 3 detekována konvenční analýzou chromozomů prometapházy; u 4 pacientů byla detekována molekulárními sondami na zjevně normálních chromozomech. Jeden pacient měl normální chromozomy bez detekovatelné molekulární delece v kritické oblasti WHS. U každého pacienta s delecí bylo prokázáno, že vymazání je ukončeno rybami. Proximální zlomový bod přeskupení byl stanoven analýzou chromozomů prometapházy v případech s viditelnou delecí. Bod zlomu byl v rámci 4p16.,1 pásmo u 6 pacientů, zjevně shodné s distální polovinou tohoto pásma u 5 pacientů. Autoři použili sadu překrývajících se cosmid klonů pokrývajících 4p16.3. stanovit, do jaké míry každé z 4 submikroskopické delece. Variace byly nalezeny jak ve velikosti delecí, tak v poloze breakpointů. Přesná definice cytogenetické vady umožnila analýzu korelací genotypu / fenotypu v WHS, což vedlo k návrhu souboru minimálních diagnostických kritérií. Vymazání méně než 3.,5 Mb vedlo k mírnému fenotypu, ve kterém chyběly malformace. Absence detekovatelné molekulární delece byla stále v souladu s diagnózou WHS. Na základě těchto pozorování, „minimální“ WHS fenotyp byl dovodit, klinické projevy, které jsou omezeny na typický vzhled obličeje, mírné mentální a růstová retardace a vrozené hypotonie.

translokace T(4;8)(p16;p23), buď ve vyvážené nebo nevyvážené formě, byla hlášena několikrát (Wieczorek et al., 2000). Giglio et al., (2002) za to, že t(4;8)(p16;p23) translokace může být nezjištěný v rutinní cytogenetika, a navrhl, že to může být nejčastější po translokaci t(11q;22q), což je nejčastější reciproční translokace u lidí (Kurahashi et al., 2000; viz 609029). Giglio et al. (2002) ukázalo, že subjekty s der(4) měly WHS, zatímco subjekty s der(8) vykazovaly mírnější spektrum dysmorfických rysů. Dva páry mnoha genových shluků čichových receptorů (nebo) jsou umístěny blízko sebe, na obou 4p16 a 8p23. Giglio et al., (2001) prokázalo, že inverzní polymorfismus oblasti OR při 8p23 hraje klíčovou roli při vytváření chromozomálních nerovnováhy prostřednictvím neobvyklých meiotických výměn. Jejich zjištění přiměla Giglio et al. (2002) zkoumat, zda se na vzniku translokace T(4;8) (p16;p23) mohou podílet i inverzní polymorfismy v 4p16 a 8p23. Do 7 osob (5 z nich představoval de novo případech a jsou mateřského původu), včetně osob s nevyváženou a vyvážené translokace, Giglio et al., (2002) prokázalo, že body zlomu spadaly do 4p a 8P nebo genových klastrů. Experimenty s rybami s bakteriálními umělými chromozomovými sondami (BAC) detekovaly heterozygotní submikroskopické inverze obou oblastí 4p a 8p u všech 5 matek subjektů de novo. Heterozygotní inverze na 4p16 a 8p23 byly zjištěny v 12,5% a 26% kontrolních subjektů, respektive, vzhledem k tomu, 2,5% z nich byly hodnoceny jako dvojnásobně heterozygotní.

definovat výrazný fenotyp WHS a zmapovat jeho specifické klinické projevy, Zollino et al. (2003) studoval celkem 8 pacientů nesoucích 4p16.,3 mikrodelece. Rozsah každé vypuštění byla založena RYBY, s cosmid contig zahrnující celý genomické oblasti od MSX1 (142983) v distální polovině 4p16.1 subtelomeric locus D4S3359. Delece byly 1,9-3,5 Mb a všechny byly terminálové. Všichni pacienti měli mírný fenotyp, u kterého obvykle chyběly hlavní malformace. Obvod hlavy byl normální pro výšku u 2 pacientů s nejmenšími delecemi (1, 9 a 2, 2 Mb). Dosud přijatá kritická oblast WHS, interval 165 kb na 4p16.3 definovaný loci d4s166 a D4S3327 (Wright et al.,, 1997) byl plně zachován u pacienta s delecí 1,9 Mb, navzdory typickému fenotypu WHS. Delece u tohoto pacienta překlenula chromozomovou oblast od D4S3327 po telomere. Klinicky byl charakteristický fenotyp WHS definován přítomností typického vzhledu obličeje, mentální retardace, zpoždění růstu, vrozené hypotonie a záchvatů. Tyto příznaky představují minimální diagnostická kritéria pro WHS. Tento základní fenotyp byl nalezen Zollino et al. (2003) mapovat distální do kritického regionu přijatého v té době. Zollino et al., (2003) navrhla nové kritické oblasti pro WHS, které jsou určené WHSCR2, jako 300 – 600-kb interval na 4p16.3 mezi D4S3327 a D4S98-D4S168, souvislé distálně s WHSCR definován Wright et al. (1997). Mezi kandidátskými geny již popsanými pro WHS autoři považovali LETM1 (604407) za pravděpodobně patogeneticky zapojený do záchvatů. Na základě genotyp-fenotypové korelační analýzy doporučili rozdělení fenotypu WHS na 2 odlišné klinické entity, „klasickou“ a „mírnou“ formu.

Nieminen et al., (2003) zkoumal chrup a přítomnost genu MSX1 (HOX7) (142983) u 8 finských pacientů s abnormalitami 4p, včetně 7 s WHS. Pět z WHS pacientů prezentovány s ageneze několika zubů, což naznačuje, že oligodontia může být společné, i když dosud není dobře zdokumentované, funkce WHS. Analýzou ryb chybělo 5 pacientů s oligodontií 1 kopii MSX1, zatímco ostatní 3 měly obě kopie. Jeden z pacientů ve druhé skupině byl jediný, kdo měl rozštěp patra. Nieminen et al., (2003) k závěru, že haploinsufficiency pro MSX1 slouží jako mechanismus, který způsobuje selektivní ageneze zubu, ale samo o sobě není dostatečné, aby způsobit orálních rozštěpů.

Van Buggenhout et al. (2004) hlášeno 6 pacientů s malými delecemi chromozomu 4p pokrývající nebo lemující kritickou oblast WHS, z nichž 5 mělo mírné fenotypové rysy WHS. Dva pacienti s malými intersticiálními delecemi umožnili další zdokonalení fenotypové mapy regionu. Tyto analýzy označily hemizygozitu genu WHSC1 (602952) za příčinu typického vzhledu obličeje WHS., Výsledky ukázaly, že mezi další klíčové vlastnosti (mikrocefalie, rozštěp patra, a mentální retardace) pravděpodobně výsledkem haploinsufficiency více než 1 gen v regionu a jsou tedy pravda, sousedící gen syndrom fenotypy. Body zlomu v 3 koncových delecích identifikovaných v této studii se shodovaly s mezerami v sekvenci návrhu lidského genomu. Van Buggenhout et al., (2004) prokázaly, že 1 z těchto mezer obsahuje čichové receptor genů, což naznačuje, že nízká kopírování opakuje nejen zprostředkovat mimoděložní meiotické recombinations ale jsou také náchylnost místa pro terminální delece.

Rodriguez et al. (2005) oznámila 4letou dívku s subtelomerickou delecí 4p16.3, která měla typický vzhled obličeje WHS, růst a psychomotorické zpoždění a 2 epizody febrilních záchvatů. Ryby odhalily, že 1.,9-Mb smazání v tento pacient byl od značky D4S3327 na telomer, a tím podporují více distální WHS kritické oblasti (WHSCR2) navržené Zollino et al. (2003).

Maas et al. (2008) používá high-rozlišení array komparativní genomová hybridizace analyzovat DNA z 21 WHS pacientů s čistým delece 4p, včetně 8 s cytogenetically viditelné mazání a 13 s submikroskopické delece. Dříve bylo hlášeno osm pacientů. Šest mělo klasické odstranění terminálu 4P v rozmezí od 1, 9 do 30 Mb, ale 1 pacient s mírnými klinickými rysy měl 1.,Vymazání 4 Mb, nejmenší, jaké kdy bylo hlášeno. Intersticiální delece byly identifikovány u 4 pacientů. Ve srovnání s fenotypy a delecí, Maas et al. (2008) umístil geny způsobující mikrocefalii a zpomalení růstu mezi 0, 3 A 1, 4 Mb v oblasti 4pter.

Kerzendorfer et al. (2012) studoval 3 WHS buněčné linie pacientů s různými delecemi chromozomu 4p16., Na buněčných liniích ukázaly proměnné vypuštění SLBP (602422) a/nebo NELFA (606026) genů, v závislosti na velikosti delece, o čemž svědčí exprese proteinů studium. Oba tyto geny se podílejí na histonové biogenezi. Všechny pacient buněčné linie vykazovaly opožděný vývoj od S-fáze M-fáze buněčného cyklu stejně jako snížení úrovně chromatinu-spojené histony po replikaci DNA ve srovnání s wildtype buněk, v souladu s underexpression z SLBP a NELFA geny. To bylo spojeno se zvýšenou expresí histonu H3 nespojeného s chromatinem (viz např.,, HIST1H3A, 602810). Pacient buňky také ukázal, defektní replikace DNA a zvýšenou citlivost na camptothecin, který indukuje double-strand DNA přestávky. Zjištění poskytla mechanismus pro změněné buňky-cyklus progrese onemocnění a poruchy replikace DNA, které mohou přispět ke klinické rysy WHS, jako růstovou retardací a mikrocefalií.

V myších homologů genů zapojených do WHS mapa chromozomu 5 v oblasti zakonzervované synteny s lidskou 4p16.3. Naf et al., (2001) generované a charakterizované 5 myší čáry nesoucí záření indukované delece překlenující whscr syntenické oblasti. Podobné WHS pacientů, tato zvířata byly růstově retardovaný, náchylné k záchvaty, a ukázal, midline (patra uzavření, ocas kinks), kraniofaciální, a oční anomálie (colobomas, zákaly rohovky). Jiné fenotypy zahrnovaly cerebelární hypoplasii a zkrácenou mozkovou kůru. Výraz WHS-jako rysy byl variabilní a ovlivnil kmen pozadí a velikost mazání.

Nimura et al., (2009) ukázalo, že Histon methyltransferáza specifická pro h3k36me3 Whsc1 (602952) funguje v transkripční regulaci spolu s vývojovými transkripčními faktory, jejichž defekty se překrývají s lidským onemocněním WHS. Nimura et al. (2009) zjistili, že myši Whsc1, 1 5 domnělé Set2 homologů, řídí H3K36me3 spolu euchromatin spojením s typem buněk-specifické transkripční faktory Sall1 (602218), Sall4 (607343), a Nanog (607937) v embryonálních kmenových buněk, a Nkx2-5 (600584) v embryonální srdce, reguluje expresi svých cílových genů., Myši s nedostatkem Whsc1 vykazovaly zpomalení růstu a různé defekty střední linie podobné WHS, včetně vrozených kardiovaskulárních anomálií. Účinky haploinsufinitu Whsc1 byly zvýšeny v heterozygotních mutantních srdcích nkx2-5, což naznačuje jejich funkční vazbu. Nimura et al. (2009) navrhl, že WHSC1 funguje společně s vývojovými transkripčními faktory, aby se zabránilo nevhodné transkripci, která může vést k různým patofyziologiím.

McQuibban et al., (2010) identifikoval Gen Drosophila cg4589 jako ortolog LETM1 (604407), který považovali za kandidátský gen pro záchvaty pozorované u WHS. Autoři zkoumali účinky downregulace genu CG4589, který přejmenovali na DmLETM1, na mitochondriální funkci in vivo a in vitro. Podmíněné inaktivace DmLETM1 funkce v konkrétních tkáních za následek zdrsnění dospělé oko, mitochondriální bobtnání a vývojové úmrtnost v larvy třetího instaru, případně výsledek deregulované mitophagy., Neuronální specifická downregulace z DmLETM1 za následek poškození pohybového chování v běhu a snižuje synaptické uvolňování neurotransmiterů. DmLETM1 doplňovala růstovou a mitochondriální aktivitu k+ / h + exchange (KHE) u kvasinek s deficitem pro LETM1. Autoři navrhli, že DmLETM1 funguje jako mitochondriální osmoregulátor prostřednictvím své mitochondriální K+ / H + výměnné aktivity a může vysvětlit část patofyziologického fenotypu WHS.,

De Die-Smulders a Engelen (1996) popsal, 50-rok-stará žena s kyfoskolióza a typické klinické projevy Pitt syndrom, který bylo zjištěno zdvojení segmentu 11q22-q23. Ostatní členové rodiny nebyli karyotypováni.