Anti-mitochondriální protilátky (AMA) jsou podpis autoprotilátek primární biliární cholangitida (PBC), formálně známý jako primární biliární cirhóza (1), a jsou detekovány v séru 95% pacientů s PBC, zatímco sotva našel u pacientů s jinými poruchami, včetně autoimunitních chorob (2,3). Na základě této vysoké specifičnosti a citlivosti AMA pro diagnózu PBC, klinické praxe pokyny z USA, Evropy a Japonska rozhodně souhlasím s diagnózou kritéria PBC (4-6)., Konkrétně diagnózu PBC mohou být provedeny, pokud pacient splňuje alespoň dvě ze tří položek; chronické elevace cholestatických enzymů, přítomnost AMA, a histologické nálezy v souladu s PBC. Dokonce i u pacientů, u nichž AMA nejsou nalezeny v séru s rutinní metoda jako nepřímé imunofluorescence s využitím potkaních jater, ledvin a žaludku tkáňových řezů, AMA může být detekována pomocí jiné metody s vysokou citlivostí, jako ELISA nebo pomocí imunoblotingu rekombinantní mitochondriální proteiny jako antigeny (7,8)., Tak, detekce AMA je robustní punc PBC, a proto není divu, že vědci jsou v pokušení domnívat se, že AMA nejsou jednoduché biomarker, PBC, ale jsou úzce vztahující se k etiologii onemocnění.
AMA jsou namířeny proti mitochondriální proteiny známé jako 2-oxokyselinou dehydrogenázy komplexní rodiny, která se nachází na vnitřní membráně, sestávající hlavně z pyruvát dehydrogenáza komplex-E2 (PDC-E2), rozvětvené řetězce, 2-oxo kyselina dehydrogenázy komplex-E2 (BCOADC-E2), a oxoglutarate dehydrogenázy-E2 (OGDC-E2) (9,10)., Produkce AMA jasně ukazuje rozdělení tolerance vůči těmto autoantigenům na úrovni B buněk i T buněk. Specifické CD4 + T buňky PDC-E2 se hromadí v játrech pacientů s PBC (11). Kromě toho jsou u pacientů s AMA-negativním PBC detekovány mitochondriální antigen-specifické T buňky, což naznačuje, že rozpad tolerance vůči mitochondriálním autoantigenům je přítomen bez ohledu na stav AMA (12)., Na druhou stranu, mitochondriální autoantigens všude existují po celém těle a jsou skryté uvnitř buněčné membrány, zatímco je dobře známo, že malé a střední žlučových epitelové buňky (BECs) jsou výhradně poškozeny autoimunitní reakce v PBC. Proč jsou B a T buněk specificky zaměřené na mitochondriální antigeny zodpovědné za žlučových cest zranění, ne vyvolat další poškození tkáně?
v roce 2009, Lleo et al. poskytl klíč k vyřešení tohoto tajemství týkající se tkáňové specifičnosti (13)., Našli imunologicky aktivní PDC-E2 bylo zjištěno, lokalizovat nemodifikované do apoptotických blebs lidských intrahepatální BECs, ale ne v blebs různých jiných epiteliálních buněčných linií. AMA jsou tedy přístupné mitochondriálním autoantigenům uvnitř apoptotických bleb, aniž by pronikly do buňky. Později také prokázali, že kontakt AMA s PDC-E2 v rámci apoptotických bleb (apotopů) vedl k výrazně intenzivní produkci zánětlivých cytokinů pomocí makrofágů (14)., Tyto sofistikované experimenty jasně poskytly vodítko k odhalení chybějící vazby mezi přítomností ama a etiologií PBC.
pak by další otázka byla následující: vyvíjejí všichni jedinci, kteří jsou séropozitivní AMA, PBC? Je známo, že AMA jsou příležitostně detekovatelné u zdravých jedinců (15,16) nebo u pacientů s jinými autoimunitními nebo ne autoimunitními chorobami (17,18). Pokud by přítomnost AMA byla nezbytná a dostatečná pro vyvolání PBC, tito zdraví jedinci nebo pacienti s jinými nemocemi se z dlouhodobého hlediska nevyhnutelně vyvinou PBC., Výsledky následné studie pro tyto jedince a pacienty byly rozporuplné, možná kvůli návrhu studií; spíše stará studie, retrospektivní povaha, malá populace, a provádí se v omezeném prostoru.
V nedávném vydání hepatologie, Dahlqvist et al. publikovala rozsáhlou, prospektivní studii k objasnění podélných výsledků ama-pozitivních jedinců bez zavedené diagnózy PBC (19)., V této práci autoři provedli celostátní síť 63 imunologie laboratoře v celé Francie, a identifikovat 1,318 pozitivní AMA testy v 1,318 pacientů během 1 roku. Ptali se předepisujícího lékaře poslat klinická data od těchto pacientů, a konečně získané 720 pacientů s exploitovatelnou lékařské datových souborů. Mezi 720 pacienty bylo již diagnostikováno 216 (30%) pacientů s PBC, 275 (38%) bylo nově diagnostikováno jako PBC a 229 (32%) byli pacienti bez zavedené diagnózy PBC., Jejich hlavní pozornost byla věnována těmto 229 pacientům, ama-pozitivním, ale bez PBC, a dále získali údaje o sledování od 92 (40%) u 229 pacientů . Velmi zajímavé je, že vývoj PBC byl hlášen pouze u 9 (10%) z 92 pacientů a 5letá incidence vývoje PBC byla 16%. Nicméně, vzhledem k tomu, že pacient zemřel z PBC, 5-leté celkové přežití bylo 75%, což je výrazně horší ve srovnání s 90% věk/pohlaví uzavřeno francouzské kontroly (P<0.05).
samozřejmě existuje několik kritik týkajících se této studie., Za prvé, u 229 ama pozitivních pacientů bez diagnózy PBC byla jaterní biopsie provedena pouze u 28 pacientů (19%). Jak již bylo zmíněno, diagnóza PBC vyžaduje alespoň dvě ze tří položek; chronické zvýšení cholestatických enzymů, ama pozitivity a histologických nálezů. Pokud jsou AMA detekovatelné u daného pacienta, ale sérové cholestatické jaterní enzymy jsou v normálním limitu, histologické nálezy jater jsou nevyhnutelně nutné k diagnostice nebo vyloučení PBC., Mezi 221 pacienty, kteří byli séropozitivní AMA, ale postrádali příležitost k histologické diagnóze, mohou být přítomni pacienti s PBC. Za druhé, tato studie je prospektivní, ale následná míra (40%) byla velmi nízká. Různé předsudky mohou jít smíšené-někteří pacienti mohou být konzultovány do terciárních center po stanovení diagnózy PBC, nebo může zemřít v důsledku komplikací odvozených od PBC. Za třetí, jak autoři vhodně uvedli, přetrvávání AMA v čase nebylo hodnoceno., V klinické praxi je u některých pacientů občas pozorována detekce s vysokými titry následovaná zmizením AMA, zejména během klinického průběhu infekčních onemocnění. Je celkem rozumné předpokládat, že někteří pacienti, kteří byli při vstupu séropozitivní AMA, se během sledování stali séronegativními. PBC je chronické a zákeřné onemocnění s dlouhou dobou progrese, a proto observační období v této studii (v průměru 4 roky) nemusí být dostatečné., Další záhadou je vyšší úmrtnost těchto populací, což naznačuje souvislost mezi přítomností ama a non-jaterních onemocnění vedoucích k úmrtnosti.
tato rozsáhlá prospektivní studie nám však poskytuje důležité informace z hlediska etiologie PBC. Relativně nízká míra vývoje PBC, 16% na 5-rok, jasně naznačuje, že přítomnost AMA je určitě nutná, ale není dostatečná pro rozvoj PBC. Je pravda, že AMA hraje klíčovou roli v etiologii PBC, přesto se zdá, že chybí spojení mezi AMA a PBC., Prospektivní, multicentrická, rozsáhlé klinické studie, zápis průběžně AMA séropozitivních pacientů, kteří jsou chybí PBC prokázána jaterní biopsie, je nutné vyjasnit tento odkaz. To je také důležité řešit otázku, zda přítomnost AMA je opravdu spojena s non-jaterní úmrtnosti, zvedl ze studie Dahlqvist et al. v hepatologii.