PMC (Čeština)

destičky jsou malé (průměr 2-3 µm) anukleované, vysoce specializované buňky, které jsou nejlépe známé svou rolí v hemostáze a trombóze. Účastní se různorodé řady patofyziologických procesů, včetně angiogeneze, růstu nádorů a metastáz, vrozených a adaptivních imunitních odpovědí a chronických patologií souvisejících se zánětem, jako je ateroskleróza1. Destičky hrají důležitou roli ve všech fázích vývoje aterosklerotických lézí: iniciace, progrese a stabilita2., Zejména tyto buňky mají zásadní roli v aterotrombóze a následných akutních kardiovaskulárních příhodách vyvolaných prasknutím nebo erozí plaku. Kontrola reaktivity destiček je považována za klíčový cíl v prevenci akutních kardiovaskulárních příhod a v současné době je dosažena inhibicí aktivace destiček, agregace nebo both2,3.,

Destičky jsou vyráběny unikátní a velmi neobvyklý proces, ve kterém velmi velké (až o 50-60 µm v průměru) polyploidních prekurzorové buňky, tzv. megakaryocytů, přístřešky (anebo, podle alternativní hypotézy, se rozpadá do) krevních destiček. Tento proces se vyskytuje většinou v kostní dřeni, kde megakaryocyty rozšiřují dlouhé cytoplazmatické procesy na vaskulární sinusoidy4. Obvykle megakaryocyty představují velmi nízké procento buněk kostní dřeně. Zvýšená poptávka po krevních destičkách stimuluje produkci megakaryocytů v kostní dřeni, což vede ke zvýšené tvorbě krevních destiček., Mutace vedoucí k poruše regulace produkce megakaryocytů může vést buď k nadprodukci krevních destiček, jako na esenciální trombocytóza, nebo těžké trombocytopenie v podmínkách, jako jsou vrozené amegakaryocytic thrombocytopenia5. Obě podmínky mohou být život ohrožující: trombocytopenie může vést k úmrtí v důsledku zvýšeného rizika krvácení, a trombocytémie může způsobit smrt prostřednictvím zvýšené riziko infarktu myokardu a okluzivní příhody. Díky svému translačnímu potenciálu je regulace produkce megakaryocytů velmi aktivní oblastí výzkumu., Megakaryocytů produkce je regulována více růstových faktorů, z nichž trombopoetin signalizace prostřednictvím receptoru c-MPL je nejznámější a asi nejvíce důležité.

vzhledem k tomu, že trombocytémie je méně známým rizikovým faktorem pro trombózu, narušený metabolismus lipoproteinů a cholesterolu je hlavním rizikovým faktorem pro trombózu spojenou s aterosklerózou. Cholesterol je klíčovou složkou buněčné membrány a jeho koncentrace má hluboký vliv na membránovou sestavu signálních proteinových komplexů a následně na buněčnou funkci., Proto savčí buňky vyvinuly složité mechanismy zpětné vazby, aby zajistily dostatečný přísun cholesterolu, ale zabránily jeho nadměrné akumulaci. Při dyslipidémii a/nebo chronickém zánětu selhávají tyto homeostatické mechanismy v buňkách, jako jsou makrofágy v aterosklerotických lézích. To může vést k hromadění makrofágů v stěny tepny a aterosklerotické léze progrese, následné případné prasknutí nebo eroze—tak vyvolalo aterotrombózy., Je zajímavé, že bylo také prokázáno, že dyslipidémie zvyšuje riziko smrtelných trombotických příhod zvýšením reaktivity krevních destiček několika mechanismy2.

v tomto čísle Nature Medicine, Murphy et al.6 Nyní spojte dvě zdánlivě oddělené výzkumné oblasti, produkci krevních destiček a metabolismus cholesterolu a odhalte dříve neznámý mechanismus, kterým je regulována megakaryopoéza., Oni ukazují, že narušený metabolismus cholesterolu v megakaryocytů prekurzorových buněk může vést k jejich zvýšené proliferaci, rozšíření megakaryocytů bazén a trombocytémie v podmínkách, kdy je koncentrace lipoproteinů s nízkou hustotou (LDL, nositelem „špatného“ cholesterolu) v oběhu se výrazně zvýšil. To má za následek zvýšené riziko trombózy a zrychlený vývoj aterosklerózy v myším modelu onemocnění.

nová zjištění Murphy et al.,6 jsou na základě studií z posledních dvou desetiletí, která přinesla jasnější pochopení mechanismů reverzní transport cholesterolu a buněčný eflux cholesterolu, a tím i cholesterolu přetížení v buňkách, zejména v macrophages7. Zejména, tyto studie podílí více členů rodiny vysoce konzervované buněčné transmembránové proteiny, ATP-binding cassette (ABC) transportérů v buněčných lipidů obchodování processes8,9., Například, dva proteiny z této rodiny, ABCA1 a ABCG1, jsou zodpovědné za hlavní část makrofágů cholesterol efflux buď protein akceptory jako pom r-i a apoE nebo high-density lipoprotein (HDL, dopravce „dobrého“ cholesterolu). Klíčová role transportérů ABC v buněčné funkci a fyziologii je patrná z patologií spojených s mutacemi genů kódujících členy této rodiny.,

Další člen rodiny, ABCG4, může podporovat eflux buněčného cholesterolu HDL cholesterolu, ale až do nedávné doby nikdo nikdy přesvědčivě prokázána biologická role pro ABCG4. Murphy et al.6 nyní poskytují nové poznatky o funkci ABCG4, a tato zjištění pramení z dalšího nedávného zajímavého objevu. Po půl století bylo známo, že existuje silné klinické spojení mezi vysokým počtem leukocytů v krvi a negativním výsledkem kardiovaskulárních příhod10., I když toto spojení může být teoreticky vysvětlit tím, leukocytóza, že jednoduše marker zánětu, studie na zvířatech naznačují, že leukocytóza může být indukované dyslipidémie a pak přímo přispívá k ateroskleróze a trombóze. Před několika lety Alan Tall a jeho kolegové začali odhalovat spojení mezi hypercholesterolemií, efluxem buněčného cholesterolu a leukocytózou., V sérii elegantní studií, které prokázaly, že nedostatek cholesterolu efluxní způsobeny absencí exprese ABCA1 a ABCG1 vede k výraznější leukocytóza vzhledem k dramatické expanzi kmenových a progenitorových buněk populace v kostní marrow11,12. Tyto studie vedly k závěru, že tradiční role HDL a ABC transportéry v eflux cholesterolu jsou mechanicky spojeny známý protizánětlivé a imunosupresivní funkcí HDL.

Murphy et al.,6 nyní, ukazují, že defekt v eflux cholesterolu způsobené ABCG4 nedostatek v kostní dřeni vede k trombocytóza, prothrombotic fenotyp a akcelerované aterosklerózy aterosklerózy-náchylné hyperlipidemických LDL receptor–deficientní myši. Překvapivě ABCG4 chyběl v krevních destičkách a v aterosklerotických lézích. Místo toho autoři zjistili, že ABCG4 byl vysoce exprimován v megakaryocytů kostní dřeně kmenových buněk., V nepřítomnosti ABCG4, tyto buňky vykazovaly vadné eflux cholesterolu do HDL, zvýšení buněčného povrchu výraz trombopoetinového receptoru (c-MPL), zvýšená proliferace a megakarypoiesis (Obr. 1). Mechanicky, autoři ukázali, že tyto účinky lze vysvětlit sníženou aktivitu cholesterol – citlivé rodiny Src kinázy Lyn a přerušení negativní zpětné vazby smyčky potlačení exprese c-MPL v nepřítomnosti ABCG4. Klinického zájmu, Murphy et al.,6 ukázaly, že infuze HDL snížení počtu krevních destiček v LDL receptor–deficitní myši a v myším modelu myeloproliferativními nádory v ABCG4 závislé na módě, silně naznačuje, že HDL infuze může nabídnout nový přístup k ovládání trombocytóza a prevence trombotických příhod souvisejících se zvýšenou tvorbu krevních destiček.

tato studie může také navrhnout nový přístup k léčbě kardiovaskulárních příhod souvisejících s destičkami., Současné strategie jsou většinou založeny na přímé inhibici funkce destiček a zahrnují inhibitor cyklooxygenázy-1 destiček, antagonisty receptoru ADP destiček a antagonisty integrinu receptoru trombocytů fibrinogenu aIIbß3. Nicméně, tam je stále potřeba alternativních přístupů, které jsou založeny více na indukci změny v krevních destiček výroby a fyziologie, které jsou důležité události vedoucí k ischemické occlusion2,3. Nevýhoda přístupu navrženého prací Murphy et al.,6 je to, že vyžaduje intravenózní infuzi rekombinantního HDL nebo apoa-I bez lipidů, která se rychle převádí na HDL v oběhu. Nové experimentální perorální léky, buď ty, které stimulují produkci apoA-I, nebo mimetika apoA-I, se však již testují v lidských studiích a mohou toto omezení překonat. Další zajímavou možností je posoudit účinek tolimidonu, orálně biologicky dostupného alosterického aktivátoru Lyn kinázy, na trombocytózu u pacientů., Jako ABCG4 má omezený vzorek tkáně výraz, to může také být zajímavé vyzkoušet, zda opačný přístup, a sice inhibice ABCG4 funkce specifické blokující protilátky, může podporovat megakaryopoiesis a zvýšení počtu krevních destiček u pacientů s trombocytopenií, u kterých léčba rekombinantním lidským trombopoetin ukázal, žádný přínos. Zbývá zjistit, zda lze tuto léčbu „dobrého cholesterolu“ aplikovat nad rámec své potenciální role v regresi aterosklerózy.