Abstrakt
pozadí a účel. Progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) je vysilující onemocnění centrálního nervového systému způsobené všudypřítomné polyomaviru JC (JCV) u imunokompromitovaných hostitele. V posledních letech se objevila nová subpopulace pacientů ohrožených PML v důsledku rostoucího používání imunomodulačních nebo imunosupresivních terapií u autoimunitních onemocnění, jako je roztroušená skleróza (MS)., Index protilátek proti JCV se používá jako stratifikační nástroj při hodnocení rizika vzniku PML. Cílem této studie bylo zpětně popsat prevalenci protilátek proti JCV v populaci MS na Kypru. Metod. Retrospektivně jsme shromáždili demografii 214 MS pacientů na Kypru, kteří byli vyšetřeni na protilátky proti JCV pomocí testu STRATIFY JCV™ mezi zářím 2011 a červnem 2018., Logistická regresní analýza byla použita pro zkoumat vliv demografických proměnných na séropozitivity, a bivariační testy byly použity k posouzení asociace mezi demografické charakteristiky a JCV AI index. Test. Na Kypru bylo testováno celkem 214 MS pacientů. Celkový anti-JCV protilátek prevalence byla 45.8% (interval spolehlivosti 95% 37.2%-55.8%). Nemohli jsme vytvořit významnou souvislost mezi séropozitivitou a zvyšujícím se věkem nebo pohlavím. V analýze podskupin pacientů léčených natalizumabem byla roční míra sérokonverze 4, 5%. Závěr., Celková séroprevalence protilátek proti JCV u pacientů s RS na Kypru pomocí testu STRATIFY JCV byla nižší než celosvětově uváděný průměr. Ačkoli dříve bylo v naší studii uvedeno, séropozitivita protilátek proti JCV nebyla spojena se zvyšujícím se věkem nebo pohlavím.
1. Úvod
Progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) je devastující onemocnění centrálního nervového systému, která byla poprvé popsána u pacientů s hematologických malignit v roce 1958 . V roce 1971 byl polyomavirus JC (JCV) identifikován jako etiologický agent .,
JCV je všudypřítomný virus, anti-JCV protilátek séroprevalence v rozmezí od 39% do 91% v závislosti na velikosti vzorku, metodiku testu, a demografie populace studoval . JCV je vysoce specifická pro člověka. Existuje pouze jeden hlavní sérotyp, ale existuje nejméně sedm hlavních genotypů .
mechanismy JCV infekce u člověka není zcela objasněn, ale předpokládá se, že virus způsobuje subklinické infekce a zůstává v latentním stavu u zdravých jedinců ., U imunokompromitovaného hostitele, například u pacientů s HIV nebo lymfoidními malignitami, však může reaktivace JCV způsobit lytickou destrukci oligodendrocytů, což má za následek PML .
JCV virové částice mají buď požití nebo vdechnutí a zpočátku infikovat endoteliální buňky ledvin, kterým se stanoví trvalé nebo latentní subklinické infekce. V jednom okamžiku může JCV uniknout do periferní cirkulace a infikovat buňky hematopoetické linie, jako jsou B buňky., Pomocí hematogenních cest může JCV vstoupit do centrálního nervového systému a způsobit lytickou infekci oligodendrocytů . JCV lze také detekovat v reaktivních astrocytech i makrofágech. Nejvýznamnějším rysem infekce JCV v mozku je demyelinace .
největší populací ohroženou PML jsou pacienti s HIV+. Přestože zavedení kombinované antiretrovirové terapie vedlo k významnému poklesu incidence PML, přibližně 80% z 9675 případů PML ve Spojených státech v letech 1998 až 2005 bylo přičítáno HIV., Druhou největší populací, která se ve stejném období skládala z přibližně 10% případů PML, byli pacienti s hematologickými malignitami .
v posledních letech se objevila nová populace ohrožená vývojem PML kvůli rostoucímu používání imunosupresivní a imunomodulační léčby autoimunitních onemocnění . Zatímco značný počet léků je známo, že způsobují PML , natalizumab, monoklonální protilátka používaná v léčbě relaps-remitentní roztroušené sklerózy a středně závažné až závažné Crohnovy choroby, je spojena s obzvláště vysokým rizikem ., Rizikovými faktory rozvoje PML související s natalizumabem jsou zvýšené trvání léčby natalizumabem, předchozí použití imunosupresiv a vysoký index protilátek proti viru JC .
V největší aktuální nadnárodní epidemiologické studie (JEMS studie) anti-JCV protilátek séropozitivity v MS s celkem 7724 MS pacientů z 10 zemí, celkový anti-JCV protilátek prevalence byla 57.1%. Prevalence se zvyšovala s věkem a byla nižší u žen. Zatímco prevalence se lišila podle jednotlivých zemí, žádný zjevný zeměpisný vzor by mohl být vyvolán ., Nedávný systematický přehled po celém světě prevalence JCV protilátky u RS a neuromyelitis optica pacientů, je zajímavé, také zjistil, prevalence být 57.1% .
primárním cílem současné studie je popsat prevalenci protilátek proti JCV u pacientů s MS na Kypru.
2. Metody
studie byla schválena kyperským Národním výborem pro bioetiku.,
retrospektivně jsme hodnotili databázi pacientů s RS, kteří byli v období od září 2011 do června 2018 vyšetřeni na protilátku proti JCV na kyperském Institutu neurologie a genetiky (CING) na Kypru. CING je terciární referovací centrum pro MS na Kypru, kde je sledována většina pacientů s MS na ostrově.
Anti-JCV protilátek testování bylo provedeno pomocí two-step enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA), STRATIFIKACI JCV™, který je považován za zlatý standard . Byly také hodnoceny demografie (věk a pohlaví) a index protilátek., Prevalence protilátek proti JCV byla odhadnuta jako počet pacientů s detekovatelnou Anti-JCV protilátkou jako procento všech testovaných pacientů.
popisné statistiky byly vypočteny pro celou kohortu i nezávisle pro séropozitivní pacienty. Prevalence séropozitivity JCV byla odhadnuta celkově a pro různé demografické skupiny. Jednorozměrné logistické regresní analýzy s anti-JVC séropozitivity jako výsledek byla použita zkoumat vliv demografických proměnných na séropozitivity., Také souvislost mezi demografickými charakteristikami a indexem JCV AI byla zkoumána pomocí Kruskal–Wallisova testu spojitých proměnných a Fisherova přesného testu kategorických proměnných. U všech statistických testů byl stanoven nominální význam . Nakonec byla míra sérokonverze vypočtena u pacientů léčených natalizumabem po celou dobu jejich klinického sledování (od základního indexu JCV AI po poslední zaznamenané jmenování).
3. Výsledky
bylo testováno celkem 214 MS pacientů., Indikací pro screening bylo stratifikovat riziko pro pacienty, kteří mají být nebo již léčeni natalizumabem nebo jinými imunomodulačními léčbami.
celková anti-JCV protilátek prevalence byla 45.8% (95% interval spolehlivosti (CI): 37.2%-55.8%). Průměrný věk všech pacientů byl 38,5 roku. Procento testovaných pacientů, které byly ženami, bylo 67, 3% (Tabulka 1). Vzhledem k neúplným údajům byli ze všech statistik a analýz souvisejících s věkem vyloučeni čtyři pacienti.,
prevalence anti-JCV protilátek neměl výrazně zvyšovat s věkem, kdy věk bylo zacházeno jako kontinuální proměnnou (průměrný věk ± SDnegative vs. pozitivní: 37.7 ± 10.9 vs. 39.6 ± 10.4; ). Došlo však k významnému rozdílu při porovnání<29leté věkové skupiny s věkovou skupinou 40-49 let () (Obrázek 1). A míra séropozitivity o 35,6%, byl zaznamenán ve skupině pacientů <29 let a 36,4% ve skupině pacientů >60 let., Nejvyšší míra séropozitivity byla dokumentována u skupiny pacientů ve věku 40 až 49 let s 57, 4%. Prevalence anti-JCV protilátek byla vyšší u žen než u mužů (47.9% vs. 41.4%), ale toto nebylo statisticky významné (Obrázek 1).
(a)
(b)
(a)
(b)
průměrný věk anti-JCV protilátek sérologicky pozitivních pacientů byl 39,6 let, a 70,4% byly ženy (Tabulka 2). Čtyřicet devět z 98 séropozitivních pacientů mělo Neznámý index. Většina ze zbylých 49 pacientů (75.5%) měla vysoké protilátky index s AI > 1.5 (Tabulka 2); nicméně, žádná významná asociace mezi antibody index a věk nebo pohlaví bylo zjištěno (Tabulka 3).
v naší podskupinové analýze 121 pacientů léčených natalizumabem, 14 pacientů (11.,6%) podstoupili sérokonverze z negativní na pozitivní v průběhu celého navazující trvání (střední doba sledování: 3.10 osoba-let, SDfollow-up: 1.96 osobo-roků), což odpovídá roční míra konverze 4,5%. Navíc, ve stejném období, 5 pacientů (4.1%) podstoupilo pozitivní na negativní sérokonverze a dalších 5 pacientů (4.1%), zobrazí se alternativní sérokonverze (Tabulka 4). Žádný pacient v naší kohortě nevyvinul PML.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
, ≠Informace není k dispozici od několika příhod na pacienta (alternativní seroconversions) nedovolují postoupení konkrétní follow-up čas, čímž se výpočet roční míra konverze nemožné.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||
4., Diskuse
Toto je první studie v nové populaci pacientů s RS na Kypru. Celkový anti-JCV protilátek prevalence u pacientů s RS na Kypru 45.8% je jedna z nejnižších zaznamenaných ve srovnání s předchozí studií posuzování JCV séroprevalence pomocí STRATIFIKACI JCV testu.
předchozí studie uváděly souvislost mezi séropozitivitou a zvyšujícím se věkem a mužským pohlavím . V těchto studiích se prevalence Anti-JCV významně lišila podle jednotlivých zemí, bez identifikovatelného geografického vzoru., Zdá se také, že doba trvání onemocnění nebo typ a režim léčby neměly žádný vliv na stav Anti-JCV. V naší studii nebyla nalezena žádná významná souvislost mezi věkem a pohlavím. Zatímco zeměpisná odchylka expozice JCV je dobře zdokumentována, důvody nízké prevalence na Kypru zůstávají nejasné a je třeba je dále zkoumat. Navíc, naše podskupina analýza pacientů léčených natalizumabem ukázala roční 4.5% sérokonverze, která je výrazně nižší, než uvádí roční sazba v literatuře .
naše studie měla několik omezení., Počet pacientů zahrnutých v naší studii (n = 214) je relativně malý čerpat statisticky významné závěry, které by mohly vysvětlit nedostatku asociace mezi věkem a pohlavím, která byla dříve uváděna v literatuře. Nicméně, od roku 2013, Kyperské populace byla 858,000 s celkem 1700 MS pacientů ; proto, když 214 pacientů je malá ukázka v absolutní čísla, je považován za zástupce MS obyvatel celého ostrova.,
Naše studie byla také náchylné k výběrovému zkreslení, protože všichni naši pacienti byli testovány pro JCV protilátek o stratifikace rizika před, nebo v průběhu léčby (většinou) natalizumab nebo jiné imunomodulační léčby a nebyly náhodný vzorek vybraný z celého MS Kyperské kohorty. Domníváme se však, že výběrová zkreslení významně ovlivnila výsledky, protože předchozí studie neprokázaly souvislost mezi trváním onemocnění nebo jinými klinickými charakteristikami a prevalencí JCV .,
přestože naše chápání patogeneze JCV a PML v posledních letech značně vzrostlo, stále zůstává mnoho otázek nezodpovězených a určitě je zapotřebí dalšího výzkumu. Pečlivé studium hostitelské genetiky a environmentálních faktorů v geografických oblastech s různou séroprevalencí JCV by mohlo umožnit identifikaci potenciálních rizikových faktorů, kterým lze předcházet, spojených s infekcí JCV a následně s PML.,
souhrnně řečeno, prevalence protilátek proti JCV u pacientů s RS na Kypru je ve srovnání s prevalencí globální populace na dolním konci spektra, ale v dříve hlášeném očekávaném rozmezí. Je zapotřebí dalšího výzkumu, aby se zjistily důvody různé prevalence JCV v různých geografických oblastech, včetně nižší prevalence na Kypru.