12 KLINICKÁ FARMAKOLOGIE
12.1 Mechanismus účinku
Alfuzosin je selektivní antagonista receptoru postsynaptické alfa1-adrenoreceptory, které se nacházejí v prostaty, močového měchýře základnu, močového měchýře, prostaty kapsle, a prostatické močové trubice.
12.2 Farmakodynamika
příznaky spojené s benigní hyperplazií prostaty (BPH), jako jsou časté močení, nykturie, slabý proud, váhavost a neúplné vyprazdňování se týkají dvou složek, anatomické (statické) a funkční (dynamické)., Statická složka souvisí s velikostí prostaty. Samotná velikost prostaty nekoreluje se závažností symptomů. Dynamická složka je funkcí tónu hladkého svalstva v prostatě a její kapsli, krku močového měchýře a báze močového měchýře, stejně jako prostatické močové trubice. Tón hladkého svalstva je regulován alfa-adrenergními receptory. Alfuzosin vykazuje selektivitu pro alfa1-adrenergní receptory v dolním močovém traktu., Blokáda těchto adrenoreceptorů může způsobit hladkou svalovinu hrdla močového měchýře a prostaty, k relaxaci, což vede ke zlepšení průtoku moči a snížení příznaků BPH.
Srdeční Elektrofyziologie
účinek 10 mg a 40 mg alfuzosinu na QT interval byl hodnocen ve dvojitě zaslepené, randomizované, placebem a aktivní kontrolou (moxifloxacin 400 mg), 4-way crossover jedné dávce studii u 45 zdravých bílých mužských subjektů ve věku od 19 do 45 let. Interval QT byl měřen v době maximálních plazmatických koncentrací alfuzosinu., Dávka 40 mg alfuzosinu byla zvolena, protože tato dávka dosahuje vyšších hladin v krvi než dávka dosažená při současném podávání UROXATRALU a ketokonazolu 400 mg. Tabulka 3 shrnuje vliv na neopravené QT a tím korigovaný QT interval (QTc) u různých metod korekce (Fridericia, populace-konkrétní a předmět-specifické metody opravy) v době vrcholu plazmatických koncentrací alfuzosinu. Není známo, že jedna z těchto metodik korekce je platnější. Průměrná změna srdeční frekvence spojená s dávkou alfuzosinu 10 mg v této studii byla 5.,2 úderů za minutu a 5,8 úderů za minutu s 40 mg alfuzosinu. Změna srdeční frekvence s moxifloxacinem byla 2, 8 úderů za minutu.
účinek QT se objevil větší pro 40 mg ve srovnání s 10 mg alfuzosinu. Účinek nejvyšší studované dávky alfuzosinu (čtyřikrát vyšší než terapeutická dávka) se neobjevil tak velký jako účinek aktivní kontroly moxifloxacinu při jeho terapeutické dávce. Tato studie však nebyla navržena tak, aby prováděla přímé statistické srovnání mezi léky nebo úrovněmi dávky., V rozsáhlých postmarketingových zkušenostech s Alfuzosinem mimo Spojené státy nebyl žádný signál Torsade de Pointes.
samostatná postmarketingová Qt studie hodnotila účinek současného podávání 10 mg alfuzosinu s léčivem podobné velikosti Qt účinku. V této studii na mysli placebo-odečte QTcF zvýšit na 10 mg alfuzosinu sama byla 1,9 ms (horní hranice 95% CI, 5.5 ms). Současné podávání těchto dvou léků vykazovalo zvýšený Qt účinek ve srovnání s léčivem samotným. Toto zvýšení QTcF nebylo více než aditivní., I když tato studie nebyla navržena tak, aby přímé statistické srovnání mezi léky, QT zvýšení se oba léky podávány současně se zdá být nižší, než je zvýšení QTcF viděn s pozitivní kontrolou moxifloxacin 400 mg . Klinický dopad těchto změn QTc není znám.
12.3 Farmakokinetika
farmakokinetiku UROXATRAL byly hodnoceny u zdravých dospělých dobrovolníků mužů po jednorázovém a/nebo více podání denní dávky v rozmezí od 7,5 mg do 30 mg, a u pacientů s BPH, a to v dávkách od 7,5 mg do 15 mg.,
absorpce
absolutní biologická dostupnost tablet UROXATRAL 10 mg za krmených podmínek je 49%. Po opakovaném dávkování 10 mg UROXATRALU za krmených podmínek je doba maximální koncentrace 8 hodin. Cmax a AUC0–24 13.6 (SD = 5.6) ng/mL a 194 (SD = 75) ng∙h/mL, resp. Uroxatral vykazuje lineární kinetiku po jednorázovém a vícenásobném dávkování až do 30 mg. Plazmatické hladiny v ustáleném stavu jsou dosaženy při druhé dávce podání UROXATRALU. Plazmatické koncentrace alfuzosinu v ustáleném stavu jsou 1, 2 – 1.,6krát vyšší než u pozorovaných po jednom podání.
účinek potravy
jak je znázorněno na obrázku 1, rozsah absorpce je o 50% nižší za podmínek nalačno. Proto by měl být Uroxatral užíván ihned po jídle .,
Obrázek 1 – Průměr (SEM) Alfuzosin Plazmatické Koncentrace v Čase Profily po jednorázovém Podání UROXATRAL 10 mg tablety do 8 Zdravé muže Středního Věku Dobrovolníků ve Fed a Postil Státy
Rozdělení
objem distribuce po intravenózním podání u zdravých mužů středního věku dobrovolníků byla 3,2 L/kg. Výsledky studií in vitro ukazují, že alfuzosin je mírně vázán na proteiny lidské plazmy (82% až 90%), s lineární vazbou v širokém koncentračním rozmezí (5 až 5 000 ng/mL).,
metabolismus
Alfuzosin prochází rozsáhlým metabolizmem v játrech, přičemž pouze 11% podané dávky se vylučuje nezměněnou močí. Alfuzosin je metabolizován třemi metabolickými cestami: oxidací, o-demethylací a N-dealkylací. Metabolity nejsou farmakologicky aktivní. CYP3A4 je hlavním izoformním jaterním enzymem, který se podílí na jeho metabolismu.
Vylučování
Po perorálním podání 14C-značeného alfuzosin řešení, využití radioaktivity po 7 dnech (vyjádřená jako procento podané dávky) byla 69% ve stolici a 24% v moči., Po perorálním podání tablet UROXATRAL 10 mg je zdánlivý poločas eliminace 10 hodin.
specifické populace
starší pacienti: při farmakokinetickém hodnocení během klinických studií fáze 3 u pacientů s BPH nebyl vztah mezi špičkovými plazmatickými koncentracemi alfuzosinu a věkem. Minimální hladiny však byly pozitivně korelovány s věkem. Koncentrace u subjektů ≥75 let byly přibližně o 35% vyšší než u osob mladších 65 let.,
porucha funkce Ledvin: Farmakokinetický profil UROXATRAL tablety 10 mg u pacientů s normální funkcí ledvin (CLCR>80 mL/min), mírnou poruchou (clearance kreatininu 60 až 80 mL/min), středně těžkou funkce ledvin (CLCR 30 až 59 mL/min) a těžkou funkce ledvin (CLCR méně než 30 mL/min) byly porovnány. Tyto vůle byly vypočteny podle vzorce Cockcroft-Gault. U pacientů s mírnou, středně závažnou nebo závažnou poruchou funkce ledvin se průměrné hodnoty Cmax a AUC zvýšily přibližně o 50%.,
porucha funkce jater: farmakokinetika UROXATRALU nebyla studována u pacientů s mírnou poruchou funkce jater. U pacientů se středně těžkou nebo těžkou jaterní insuficiencí (Child-Pugh kategorie B A C) byla zdánlivá clearance v plazmě (CL/F) snížena na přibližně jednu třetinu až čtvrtinu, která byla pozorována u zdravých jedinců. Toto snížení clearance výsledky ve tří až čtyř-násobné zvýšení plazmatických koncentrací alfuzosinu, u těchto pacientů ve srovnání se zdravými jedinci. Proto je Uroxatral kontraindikován u pacientů se středně závažným až závažným poškozením jater .,
lékové Interakce
Metabolické Interakce
CYP3A4 je hlavní jaterní izoformy enzymu, podílejí na metabolismu alfuzosin.
Silné Inhibitory CYP3A4
Opakované perorální podání 400 mg/den, ketokonazol, silný inhibitor CYP3A4, zvýšila alfuzosin Cmax o 2,3-násobně a AUClast o 3,2-krát, po jednorázové dávce 10 mg alfuzosinu.
V jiné studii, opakované perorální dávky nižší (200 mg/den) dávka ketokonazolu zvýšilo alfuzosin Cmax o 2,1 krát a AUClast o 2,5-krát, po jednorázové dávce 10 mg z alfusion.,
Středně silnými Inhibitory CYP3A4,
Diltiazem: Opakované současné podávání 240 mg/den, diltiazem, středně silný inhibitor CYP3A4, s 7.5 mg/den (2,5 mg třikrát denně), alfuzosin (ekvivalent k expozici s UROXATRAL) zvýšilo Cmax a AUC0–24 alfuzosin 1.5 – a 1,3-krát, resp. Alfuzosin zvýšil Cmax a AUC0-12 diltiazemu 1, 4krát., Ačkoli žádné změny krevního tlaku byly pozorovány v této studii, diltiazem je antihypertenzní léky a kombinace UROXATRAL a antihypertenzní léky, má potenciál způsobit hypotenzi u některých pacientů .
v lidských jaterních mikrosomech alfuzosin při koncentracích dosažených v terapeutické dávce neinhiboval izoenzymy CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6 nebo 3A4. V primární kultuře lidských hepatocytů alfuzosin neindukoval izoenzymy CYP1A, 2A6 nebo 3A4.,
jiné interakce
Warfarin: Vícenásobné podávání tablety s okamžitým uvolňováním alfuzosinu 5 mg dvakrát denně po dobu šesti dnů šesti zdravým dobrovolníkům neovlivnilo farmakologickou odpověď na jednu 25 mg perorální dávku warfarinu.
Digoxin: Opakované podávání UROXATRAL tablety 10 mg a digoxin 0,25 mg/den po dobu 7 dnů nemělo vliv ustáleném stavu na farmakokinetiku léčiva.
cimetidin: opakované podávání 1 g / den cimetidinu zvýšilo hodnoty Cmax alfuzosinu i AUC o 20%.,
Atenolol: jednorázové podání 100 mg atenololu s jednorázovou dávkou 2,5 mg s okamžitým uvolňováním alfuzosin tableta v osm zdravých mladých dobrovolníků mužského pohlaví alfuzosin zvýšení hodnoty Cmax a AUC o 28% a 21%, respektive. Alfuzosin zvýšil Atenolol Cmax a hodnoty AUC o 26% a 14%. V této studii kombinace alfuzosinu s atenololem způsobila významné snížení průměrného krevního tlaku a průměrné srdeční frekvence. .
hydrochlorothiazid: jednorázové podání 25 mg hydrochlorothiazidu nezměnilo farmakokinetické parametry alfuzosinu., U 8 pacientů v této studii nebyly prokázány farmakodynamické interakce mezi Alfuzosinem a hydrochlorothiazidem.