NEBENWIRKUNGEN
Die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen werden an anderer Stelle in der Kennzeichnung diskutiert:
- Kongestive Herzinsuffizienz
- Ödem
- Frakturen
Klinische Studien Erfahrung
Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, werden Nebenwirkungen in den klinischen Studien eines Patienten beobachtet.das Medikament kann nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegelt möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.,
Über 8500 Patienten mit Typ-2-Diabetes wurden in randomisierten, doppelblinden, kontrollierten klinischen Studien mit ACTOS behandelt, darunter 2605 Patienten mit Typ-2-Diabetes und makrovaskulären Erkrankungen, die in der proaktiven klinischen Studie mit ACTOS behandelt wurden. In diesen Studien wurden über 6000 Patienten sechs Monate oder länger mit ACTOS behandelt,über 4500 Patienten ein Jahr oder länger mit ACTOS und über 3000 Patienten mindestens zwei Jahre lang mit ACTOS.,
In sechs gepoolten 16-bis 26-wöchigen placebokontrollierten Monotherapie-und 16-bis 24-wöchigen Zusatztherapiestudien betrug die Inzidenz von Entnahmen aufgrund unerwünschter Ereignisse 4.5% für Patienten, die mit ACTOS behandelt wurden, und 5.8% für Vergleichspatienten. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse, die zum Entzug führten, standen im Zusammenhang mit einer unzureichenden Blutzuckerkontrolle, obwohl die Inzidenz dieser Ereignisse bei ACTOS niedriger war (1, 5%) als bei Placebo (3, 0%).
In der proaktiven Studie betrug die Häufigkeit von Entnahmen aufgrund unerwünschter Ereignisse 9, 0% bei Patienten, die mit ACTOS und 7 behandelt wurden.,7% für Placebo-behandelte Patienten. Kongestive Herzinsuffizienz war das häufigste schwerwiegende unerwünschte Ereignis, das bei 1, 3% der mit ACTOS behandelten Patienten und 0, 6% der mit Placebo behandelten Patienten zu einem Entzug führte.
Häufige Nebenwirkungen: 16-bis 26-wöchige Monotherapie-Studien
Eine Zusammenfassung der Häufigkeit und Art der häufigen Nebenwirkungen, die in drei gepoolten 16-bis 26-wöchigen placebokontrollierten Monotherapie-Studien mit ACTOS berichtet wurden, ist in Tabelle 1 enthalten., Die gemeldeten Begriffe stellen diejenigen dar, die bei einer Inzidenz von >5% und häufiger bei mit ACTOS behandelten Patienten auftraten als bei Patienten, die Placebo erhielten. Keines dieser unerwünschten Ereignisse stand im Zusammenhang mit der ACTOS-Dosis.
Tabelle 1., Drei gepoolte 16-bis 26-wöchige placebokontrollierte klinische Studien zur ACTOS-Monotherapie: Unerwünschte Ereignisse, die bei einer Inzidenz berichtet wurden >5% und häufiger bei Patienten, die mit ACTOS behandelt wurden, als bei Patienten, die mit Placebo behandelt wurden
Häufige unerwünschte Ereignisse: 16-bis 24-wöchige Add-On-Kombinationstherapiestudien
Eine Zusammenfassung der Gesamtinzidenz und Arten häufiger unerwünschter Ereignisse, die in Studien mit ACTOS-Add-On zu Sulfonylharnstoff berichtet wurden, wird in Tabelle 2., Begriffe, die berichtet werden, stellen diejenigen dar, die bei einer Inzidenz von >5% und häufiger mit der höchsten getesteten ACTOS-Dosis auftraten.
Tabelle 2., id=“d8010b5764″>
N=187
N=184
N=189
N=351
N=351
Eine Zusammenfassung der Gesamtinzidenz und der Arten häufiger unerwünschter Ereignisse, die in Studien mit ACTOS-Add-On zu Metformin berichtet wurden, ist in Tabelle 3 enthalten. Begriffe, die berichtet werden, stellen diejenigen dar, die bei einer Inzidenz von >5% und häufiger mit der höchsten getesteten ACTOS-Dosis auftraten.
Tabelle 3.,ek Klinische Studien mit ACTOS Add-on zu Metformin
| 16-wöchige placebokontrollierte Studie Unerwünschte Ereignisse in >5% der Patienten und häufiger bei Patienten, die mit ACTOS + Metformin als bei Patienten, die mit Placebo + Metformin behandelt wurden | ||
| % der Patienten | ||
| Placebo + Metformin N=160 |
ACTOS 30 mg + Metformin N=168 |
|
| Ödem | 2.,5 | 6.0 |
| 1.9 | 6.0 | |
| 1.9 | 6.0 | |
| rowspan=“3″> | 24-wöchige nicht kontrollierte Doppelblindstudie Unerwünschte Ereignisse, die in > berichtet wurden 5% der Patienten und häufiger bei Patienten, die mit ACTOS 45 mg + Metformin Behandelt mit ACTOS 30 mg + Metformin | |
| % der Patienten | ||
| ACTOS 30 mg + Metformin N=411 |
ACTOS 45 mg + Metformin N=416 |
|
| Infektion der oberen Atemwege | 12.4 | 13.,5 |
| 5 | 5,8 | 13,9 |
| 5,8 | 5,4 | 5,8 |
| Gewicht Erhöht | 2,9 | 6,7 | Hinweis: Die bevorzugte bedingungen der peripheren, generalisiertes Ödem, Lochfraßödem und Flüssigkeitsretention wurden kombiniert, um den aggregierten Begriff „Ödem“ zu bilden.“ |
Tabelle 4 fasst die Häufigkeit und Arten häufiger unerwünschter Ereignisse zusammen, die in Studien mit ACTOS-Add-On zu Insulin berichtet wurden., Begriffe, die berichtet werden, stellen diejenigen dar, die bei einer Inzidenz von >5% und häufiger mit der höchsten getesteten ACTOS-Dosis auftraten.
Tabelle 4.,3d4762″>
| 16-Week Placebo-Controlled Trial Adverse Events Reported in >5% of Patients and More Commonly in Patients Treated with ACTOS 30 mg + Insulin than in Patients Treated with Placebo + Insulin | |||||
| % of Patients | |||||
| Placebo + Insulin N=187 |
ACTOS 15 mg + Insulin N=191 |
ACTOS 30 mg + Insulin N=188 |
|||
| Hypoglycemia | 4.,8 | 7.9 | 15.4 | ||
| Edema | 7.0 | 12.6 | 17.6 | ||
| Upper Respiratory Tract Infection | 9.6 | 8.4 | 14.9 | ||
| Headache | 3.2 | 3.1 | 6.9 | ||
| Weight Increased | 0.5 | 5.2 | 6.4 | ||
| Back Pain | 4.3 | 2.1 | 5.3 | ||
| Dizziness | 3.7 | 2.6 | 5.3 | ||
| Flatulence | 1.6 | 3.7 | 5.,3 | ||
| 24-wöchige nicht kontrollierte Doppelblindstudie Unerwünschte Ereignisse in >5% der Patienten und häufiger bei Patienten, die mit ACTOS 45 mg + Insulin behandelt wurden, als bei Patienten, die mit ACTOS 30 mg + Insulin behandelt wurden | % der Patienten | ||||
| ACTOS 30 mg + Insulin N=345 |
ACTOS 45 mg + Insulin N=345 |
||||
| Hypoglykämie | 43.5 | 47.8 | |||
| N | 22.0 | 26.,1 | |||
| Weight Increased | 7.2 | 13.9 | |||
| Urinary Tract Infection | 4.9 | 8.7 | |||
| Diarrhea | 5.5 | 5.8 | |||
| Back Pain | 3.8 | 6.4 | |||
| Blood Creatine Phosphokinase Increased | 4.6 | 5.5 | |||
| Sinusitis | 4.6 | 5.5 | |||
| Hypertension | 4.1 | 5.,5 | |||
| Hinweis: Die bevorzugten Begriffe für periphere Ödeme, generalisierte Ödeme, Lochfraßödeme und Flüssigkeitsretention wurden kombiniert, um den Gesamtbegriff für „Ödeme“ zu bilden.“ | |||||
Eine Zusammenfassung der Gesamtinzidenz und der Arten häufiger unerwünschter Ereignisse, die in der proaktiven Studie berichtet wurden, ist in Tabelle 5 enthalten. Die gemeldeten Begriffe stellen diejenigen dar, die bei einer Inzidenz von >5% und häufiger bei mit ACTOS behandelten Patienten auftraten als bei Patienten, die Placebo erhielten.
Tabelle 5., PROaktive Studie: Inzidenz und Arten unerwünschter Ereignisse, die in >5% der mit ACTOS behandelten Patienten und häufiger als Placebo
Kongestive Herzinsuffizienz
berichtet wurden Eine Zusammenfassung der Inzidenz unerwünschter Ereignisse im Zusammenhang mit kongestiver Herzinsuffizienz ist in Tabelle 6 für die 16-bis 24-wöchigen Add-On-Studien mit Sulfonylharnstoff, für die 16-bis 24-wöchigen Add-On-Studien mit Insulin und für die 16-bis zu 24-Wochen-Add-On zu Metformin-Studien. Keines der Ereignisse war tödlich.
Tabelle 6., Behandlung-Emergente unerwünschte Ereignisse von kongestiver Herzinsuffizienz (CHF)
Patienten mit Typ-2-Diabetes und NYHA-Klasse II oder kongestiver Herzinsuffizienz der frühen Klasse III erhielten randomisiert 24 Wochen Doppelblindbehandlung entweder mit ACTOS in Tagesdosen von 30 mg bis 45 mg (n=262) oder Glyburid in Tagesdosen von 10 mg bis 15 mg (n=256). Eine Zusammenfassung der Häufigkeit unerwünschter Ereignisse im Zusammenhang mit kongestiver Herzinsuffizienz, die in dieser Studie berichtet wurden, ist in Tabelle 7 enthalten.
Tabelle 7., Behandlung-Emergente unerwünschte Ereignisse von kongestiver Herzinsuffizienz (CHF) bei Patienten mit NYHA-Klasse II oder III kongestiver Herzinsuffizienz, die mit ACTOS oder Glyburid behandelt wurden
Kongestive Herzinsuffizienz Ereignisse, die zu einem Krankenhausaufenthalt während der proaktiven Studie führten, sind in Tabelle 8 zusammengefasst.
Tabelle 8., Behandlung-Emergente unerwünschte Ereignisse von Herzinsuffizienz (CHF) in der proaktiven Studie
kardiovaskuläre Sicherheit
In der proaktiven Studie wurden 5238 Patienten mit Typ-2-Diabetes und einer Vorgeschichte von makrovaskulären Erkrankungen randomisiert ACTOS (N=2605), Force-titriert bis zu 45 mg täglich oder Placebo (N=2633) zusätzlich zum Standard der Pflege. Fast alle Patienten (95%) erhielten kardiovaskuläre Medikamente (Betablocker, ACE-Hemmer, Angiotensin-II-Rezeptorblocker, Kalziumkanalblocker, Nitrate, Diuretika, Aspirin, Statine und Fibrate)., Zu Studienbeginn hatten die Patienten ein Durchschnittsalter von 62 Jahren, eine mittlere Diabetesdauer von 9, 5 Jahren und einen mittleren HbA1c-Wert von 8, 1%. Die durchschnittliche Follow-up-Dauer betrug 34,5 Monate. Das primäre Ziel dieser Studie war es, die Wirkung von ACTOS auf die Mortalität und makrovaskuläre Morbidität bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus zu untersuchen, bei denen ein hohes Risiko für makrovaskuläre Ereignisse bestand., Die primäre Wirksamkeitsvariable war der Zeitpunkt bis zum ersten Auftreten eines Ereignisses in einem kardiovaskulären Kompositendpunkt, der die Gesamtmortalität, den nicht tödlichen Myokardinfarkt (MI) einschließlich stiller MI, Schlaganfall, akutes Koronarsyndrom, Herzintervention einschließlich Koronararterien-Bypass-Transplantation oder perkutane Intervention, schwere Beinamputation über dem Knöchel und Bypass-Operation oder Revaskularisation im Bein umfasste. Insgesamt 514 (19,7%) Patienten mit ACTOS und 572 (21.,7%) Placebo-behandelte Patienten erlebten mindestens ein Ereignis vom primären zusammengesetzten Endpunkt (Hazard Ratio 0,90; 95% Konfidenzintervall: 0,80, 1,02; p=0,10).
Obwohl es keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen ACTOS und Placebo für die dreijährige Inzidenz eines ersten Ereignisses in diesem Verbund gab, gab es keinen Anstieg der Mortalität oder der gesamten makrovaskulären Ereignisse mit ACTOS. Die Anzahl der ersten Vorkommen und der gesamten Einzelereignisse, die zum primären zusammengesetzten Endpunkt beitragen, ist in Tabelle 9 dargestellt.
Tabelle 9., Proaktiv: Anzahl der ersten und gesamten Ereignisse für jede Komponente innerhalb des kardiovaskulären zusammengesetzten Endpunkts
Gewichtszunahme
Dosisbezogene Gewichtszunahme tritt auf, wenn ACTOS allein oder in Kombination mit anderen Antidiabetika angewendet wird. Der Mechanismus der Gewichtszunahme ist unklar, beinhaltet aber wahrscheinlich eine Kombination aus Flüssigkeitsretention und Fettansammlung.
Die Tabellen 10 und 11 fassen die Veränderungen des Körpergewichts mit ACTOS und Placebo in den randomisierten 16-bis 26-wöchigen, doppelblinden Monotherapie-und 16-bis 24-wöchigen Kombinationstherapieversuchen sowie in der proaktiven Studie zusammen.,
Tabelle 10. Gewichtsveränderungen (kg) gegenüber dem Ausgangswert während randomisierter, doppelblinder klinischer Studien
Tabelle 11. Mediane Veränderung des Körpergewichts bei mit ACTOS behandelten Patienten im Vergleich zu Patienten, die während der Doppelblindbehandlung mit Placebo behandelt wurden in der proaktiven Studie
Ödem
Das durch die Einnahme von ACTOS induzierte Ödem ist reversibel, wenn ACTOS abgesetzt wird. Das Ödem erfordert normalerweise keinen Krankenhausaufenthalt, es sei denn, es besteht eine kongestive Herzinsuffizienz., Eine Zusammenfassung der Häufigkeit und Arten von Ödem-Nebenwirkungen, die bei klinischen Untersuchungen von ACTOS auftreten, ist in Tabelle 12 enthalten.
Tabelle 12. Nebenwirkungen von Ödemen bei Patienten, die mit ACTOS behandelt wurden
Tabelle 13. Unerwünschte Ereignisse von Ödemen bei Patienten in der PROactive-Studie
| Anzahl (%) Patienten | |
| Placebo N=2633 |
ACTOS N=2605 |
| 419 (15.9%) | 712 (27.,3%) |
| Hinweis: Die bevorzugten Begriffe Ödem periphere, generalisierte Ödeme, Lochfraßödeme und Flüssigkeitsretention wurden kombiniert, um den aggregierten Begriff „Ödem“ zu bilden.“ | |
Hepatische Wirkungen
In der Datenbank für ACTOS-kontrollierte klinische Studien gab es bisher keine Hinweise auf induzierte Hepatotoxizität mit ACTOS., Eine randomisierte, doppelblinde 3-Jahres-Studie, in der ACTOS mit Glyburid als Ergänzung zur Metformin-und Insulintherapie verglichen wurde, wurde speziell entwickelt, um die Inzidenz einer Serum-ALT-Erhöhung auf mehr als das Dreifache der oberen Grenze des Referenzbereichs zu bewerten, gemessen alle acht Wochen für die ersten 48 Wochen der Studie und danach alle 12 Wochen. Insgesamt entwickelten 3/1051 (0,3%) Patienten, die mit ACTOS behandelt wurden, und 9/1046 (0,9%) Patienten, die mit Glyburid behandelt wurden, ALT-Werte, die größer als das Dreifache der oberen Grenze des Referenzbereichs waren., Bei keinem der Patienten, die bisher mit ACTOS in der ACTOS-kontrollierten Datenbank für klinische Studien behandelt wurden, war ein Serum-ALT größer als das Dreifache der oberen Grenze des Referenzbereichs und ein entsprechendes Gesamtbilirubin größer als das Zweifache der oberen Grenze des Referenzbereichs, eine Kombination, die das Potenzial für schwere arzneimittelinduzierte Leberschäden vorhersagt.
Hypoglykämie
In den klinischen Studien von ACTOS wurden unerwünschte Ereignisse einer Hypoglykämie auf der Grundlage klinischer Urteile der Forscher berichtet und mussten nicht mit Fingerstick-Glukosetests bestätigt werden.,
In der 16-wöchigen Add-on zu Sulfonylharnstoff-Studie betrug die Inzidenz der berichteten Hypoglykämie 3,7% mit ACTOS 30 mg und 0,5% mit Placebo. In der 16-wöchigen Add-On-Insulin-Studie betrug die Inzidenz der gemeldeten Hypoglykämie 7, 9% bei ACTOS 15 mg, 15, 4% bei ACTOS 30 mg und 4, 8% bei Placebo.
Drei Patienten in diesen vier Studien wurden aufgrund von Hypoglykämie ins Krankenhaus eingeliefert. Alle drei Patienten erhielten ACTOS 30 mg (0, 9%) in der 24-wöchigen Add-On-zu-Insulin-Studie., Weitere 14 Patienten berichteten von schwerer Hypoglykämie (definiert als erhebliche Störung der üblichen Aktivitäten des Patienten), die keinen Krankenhausaufenthalt erforderte. Diese Patienten erhielten ACTOS 45 mg in Kombination mit Sulfonylharnstoff (n=2) oder ACTOS 30 mg oder 45 mg in Kombination mit insulin (n=12).
Harnblasentumoren
Tumoren in der Harnblase männlicher Ratten wurden in der zweijährigen Karzinogenitätsstudie beobachtet . Während der dreijährigen proaktiven klinischen Studie wurden 14 von 2605 (0, 54%) randomisiert zu ACTOS und 5 von 2633 (0, 54%) randomisiert.,19%) randomisiert zu Placebo wurden Blasenkrebs diagnostiziert. Nach dem Ausschluss von Patienten, bei denen die Exposition gegenüber dem Arzneimittel zum Zeitpunkt der Diagnose von Blasenkrebs weniger als ein Jahr betrug, gab es 6 (0, 23%) Fälle unter ACTOS und zwei (0, 08%) Fälle unter Placebo. Nach Abschluss der Studie wurde eine große Teilmenge von Patienten für bis zu 10 zusätzliche Jahre beobachtet, mit wenig zusätzlicher Exposition gegenüber ACTOS. Während der 13 Jahre der proaktiven und beobachtenden Nachsorge unterschied sich das Auftreten von Blasenkrebs nicht zwischen Patienten, die zu ACTOS oder Placebo randomisiert waren (HR =1,00; 95% CI: 0,59-1,72) .,
Laboranomalien
Hämatologische Wirkungen
ACTOS kann zu einer Abnahme von Hämoglobin und Hämatokrit führen. In placebokontrollierten Monotherapie-Studien verringerten sich die mittleren Hämoglobinwerte bei mit ACTOS behandelten Patienten um 2% bis 4% im Vergleich zu einer mittleren Veränderung des Hämoglobins von -1% bis +1% bei Placebo-behandelten Patienten. Diese Veränderungen traten primär innerhalb der ersten 4 bis 12 Therapiewochen auf und blieben danach relativ konstant., Diese Veränderungen können mit einem erhöhten Plasmavolumen im Zusammenhang mit der ACTOS-Therapie zusammenhängen und sind wahrscheinlich nicht mit klinisch signifikanten hämatologischen Wirkungen verbunden.
Kreatinphosphokinase
Während der protokollspezifischen Messung der Serumkreatinphosphokinase (CPK) in klinischen ACTOS-Studien wurde bei neun (0,2%) mit ACTOS behandelten Patienten (Werte von 2150 bis 11400 IE/L) und bei keinem mit Komparatoren behandelten Patienten eine isolierte Erhöhung der CPK auf das Zehnfache der Obergrenze des Referenzbereichs festgestellt., Sechs dieser neun Patienten erhielten weiterhin ACTOS, es wurde festgestellt, dass zwei Patienten am letzten Tag der Dosierung die CPK-Erhöhung hatten und ein Patient ACTOS aufgrund der Erhöhung abbrach. Diese Erhebungen lösten sich ohne offensichtliche klinische Folgen auf. Die Beziehung dieser Ereignisse zur ACTOS-Therapie ist unbekannt.
Postmarketing-Erfahrung
Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei der Anwendung von ACTOS nach der Zulassung festgestellt., Da diese Reaktionen freiwillig aus einer Population unsicherer Größe gemeldet werden, ist es im Allgemeinen nicht möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen.
- Neu auftretendes oder sich verschlimmerndes diabetisches Makulaödem mit verminderter Sehschärfe .
- Tödliches und nicht tödliches Leberversagen .
Postmarketing-Berichte über kongestive Herzinsuffizienz wurden bei Patienten berichtet, die mit ACTOS behandelt wurden, sowohl mit als auch ohne zuvor bekannte Herzerkrankungen und sowohl mit als auch ohne gleichzeitige Insulinverabreichung.,
In der Postmarketing-Erfahrung gab es Berichte über ungewöhnlich schnelle Gewichtszunahmen und Gewichtszunahmen, die über die in klinischen Studien allgemein beobachteten hinausgingen. Patienten, bei denen solche Erhöhungen auftreten, sollten auf Flüssigkeitsansammlung und volumenbedingte Ereignisse wie übermäßiges Ödem und kongestive Herzinsuffizienz untersucht werden .
Lesen Sie die gesamten FDA-Verschreibungsinformationen für Actos (Pioglitazonhydrochlorid)