Okulare Rosazea ist eine unheilbare Erkrankung,die zu einer signifikanten Entzündung der Augenlider und der Augenoberfläche führt,1, 2 und Patienten, die an dieser Störung leiden, haben ein erhöhtes Risiko für Schmerzen, Photophobie, Infektionen und Sehverlust.3-7 Während spezifische Schätzungen der Gesamtzahl der Patienten mit okulärer Rosacea erheblich variieren, sind über 16 Millionen Amerikaner von Akne Rosacea betroffen, 8 und 58-72% der Rosacea-Patienten entwickeln ophthalmische Befunde.,9
Trotz der relativ häufigen Natur der Augenrosazea und ihrer schwerwiegenden möglichen Folgen bleibt diese Krankheit schwer zu behandeln und die Stabilisierung der Krankheit bleibt schwer fassbar.
In diesem Artikel diskutieren wir neue Behandlungsstrategien für das Management von Augenrosazea und skizzieren neue grundlegende wissenschaftliche Erkenntnisse, die darauf abzielen, gezielte, hochselektive Therapien für diese frustrierende, häufige Erkrankung bereitzustellen.,
Aktuelles Krankheitsmanagement
Unser mangelndes Verständnis der molekularen und immunologischen Mechanismen, die für das Auftreten von Rosacea verantwortlich sind, zwingt uns, Patienten mit einer Reihe unspezifischer, weniger als optimaler Therapiestrategien zu behandeln, um Augenschäden zu minimieren. Wir können diese in drei Hauptkategorien unterteilen: die Vermeidung von Auslösern, um die Exposition der Augenoberfläche gegenüber der Krankheit zu reduzieren; konservative Maßnahmen, um den durch Rosazea verursachten Schaden zu minimieren und aktive Symptome zu lindern; und Therapien, um den bereits aufgetretenen Schaden wiederherzustellen.,
Vermeidung von Triggern
Während Rosacea eine anhaltende entzündliche Erkrankung ist, werden die ophthalmischen Manifestationen dieser Erkrankung oft durch mehrere Auslöser verschlimmert. Die Einnahme von Alkohol, Koffein, Schokolade, Käse und bestimmten Medikamenten wurde alle mit einer Verschlechterung der Rosacea in Verbindung gebracht,7 und adstringierende Hautpräparate wurden als mögliche entzündungsfördernde Mittel gemeldet.10,11 Schließlich können längere Sonneneinstrahlung, extreme Wetterbedingungen sowie körperliche und emotionale Belastungen die Haut von Patienten mit Rosacea entzünden.,7 Daher sollten Patienten nach der Diagnose vor der Bedeutung dieser Auslöser gewarnt werden und sie gegebenenfalls vermeiden, obwohl die spezifischen Faktoren von Patient zu Patient variieren.
Konservative Maßnahmen
Angesichts des Zusammenhangs zwischen okulärer Rosazea, Meibom-Drüsenfunktionsstörung (MGD) und Augenoberflächenerkrankung entwickeln 12 Patienten mit den kutanen Manifestationen der okulären Rosazea häufig eine schwere Blepharitis und nachfolgende Hornhauttrockenheit und Bindehautreizung., Herkömmlicherweise bestand die Hauptstütze der Pflege darin, die Manifestationen der darunter liegenden Augenrosazea mit Augenlidhygiene zu behandeln. Insbesondere werden warme Kompressen auf die Augenlider aufgetragen, um die Meibom-Drüsen zu entlasten, den Abfluss ihres Inhalts zu verbessern und den Tränenfilm zu stabilisieren. Digitale Massage kann auch verwendet werden, um den Meibom-Drüseninhalt zu befreien, und Augenlid-Scrubs werden verwendet, um die Krusten entlang der Augenlider zu entfernen.13
Medizinisches Management
Medizinisches Management mit topischen Mitteln ist in leichten Fällen von Augenrosazea mit MGD indiziert., Um die Augenoberflächentrockenheit, die der Augenrosazea innewohnt, anzugehen, wurden künstliche Tränen und Schmiersalben verwendet, um Defekte im Hornhautepithel zu heilen. Darüber hinaus wurde berichtet, dass eine Nahrungsergänzung mit Fischöl und Leinsamen die Symptome einer Blepharitis und einer Meibom-Drüsenerkrankung verbessert.13 Darüber hinaus wurde berichtet, dass topisches Cyclosporin die Werte für den Ocular surface Disease Index, die Hornhautfärbungsmuster und die Tränenproduktion verbessert.,14 Fortgeschrittenere Fälle von Augenrosazea erfordern im Allgemeinen orale Therapeutika, obwohl die Wirkmechanismen vieler dieser Medikamente unklar und oft unspezifisch sind. Mehrere Evidenzlinien haben im Vergleich zu normalen Kontrollen erhöhte Demodex Folliculorum-Spiegel auf der Haut von Patienten mit Rosacea gezeigt. Während orale Antibiotika die Hauptstütze der Pflege bleiben, ist umstritten, ob die Verbesserung der Augenoberfläche auf die antimikrobiellen Eigenschaften dieser Mittel zurückzuführen ist (d. H., abnehmende pathogene Flora) oder deren entzündungshemmende und antiangiogene Wirkungen. In beiden Fällen haben orales Tetracyclin (das mehrere Wochen lang zweimal täglich mit 500 mg begonnen und dann schrittweise auf eine Weise abgenommen wurde, die dem klinischen Ansprechen entspricht), orales Doxycyclin (100 mg ein-oder zweimal täglich) oder eine Kombination von a 30 mg Dosis von oralem Standarddoxycyclin und 10 mg oralem Doxycyclin mit verzögerter Freisetzung haben alle signifikante Vorteile bei der Behandlung dieser Störung gezeigt.,9,12,15 Nichtsdestotrotz erfordern diese Medikamente eine längere Anwendung und sind mit den Standardrisiken verbunden, die mit der langfristigen Einnahme von Antibiotika verbunden sind (einschließlich Infektionen, Multiresistenzen, Magen-Darm-Beschwerden, Allergien, Lichtempfindlichkeit und anderen Problemen), wodurch der Bedarf an gezielteren systemischen Therapeutika erhöht wird, die über einen längeren Zeitraum toleriert werden können.
Laser-und lichtbasierte Therapien
Laser-und lichtbasierte Therapien haben sich kürzlich als mögliche therapeutische Alternativen bei der Behandlung von Hautrosacea herausgestellt., Angesichts der Fähigkeit, vaskuläre Läsionen selektiv anzusprechen, wurden diese Modalitäten angewendet, um mehrere Gesichtsläsionen mit hervorragenden Ergebnissen zu behandeln. Intensives gepulstes Licht (IPL) beinhaltet die Anwendung von nicht inkohärenten Wellenlängen des Lichts auf die betroffenen Bereiche der Haut, während Laser eine einzige Wellenlänge auf die Haut liefert. Bei beiden Modalitäten wird die Lichtenergie von Oxyhämoglobin absorbiert und in thermische Energie umgewandelt, was letztendlich zu Photokoagulation, thermischer Verletzung und letztendlich Thrombose führt.,16
Papageorgiou und Co-Autoren berichteten nach vier Behandlungen mit IPL über dramatische Verbesserungen des Erythems, der Teleangiektasien im Gesicht und des klinischen Schweregrads.In ähnlicher Weise dokumentierten Schroeter und Kollegen signifikante, dauerhafte Reduktionen von Gesichts-Teleangiektasien unter Verwendung von IPL.18 Darüber hinaus Shim et al. demonstrierte deutliche Verbesserungen der Lebensqualität nach Behandlung mit gepulstem Farbstofflaser.19 Dennoch wurde die Behandlung der periokularen Haut spezifisch von diesen Studien ausgeschlossen, was die Anwendbarkeit dieser Ergebnisse auf okuläre Rosazea etwas erschwert., Neben dem offensichtlichen Risiko, die Netzhaut mit Lasern oder anderen starken Lichtquellen zu schädigen, ist unklar, ob diese Behandlung die Funktion der Meibomdrüse beeinträchtigen oder lediglich das Ausmaß des Erythems verringern würde, ohne Hornhautschäden zu verhindern. Zukünftige Untersuchungen sollten den Nutzen und die Sicherheit dieser Eingriffe bei der Behandlung von Augenrosazea untersuchen.,
Chirurgische Therapie
Chirurgische Behandlungen bei Augenrosazea konzentrieren sich in der Regel darauf, entweder die Gesundheit der Augenoberfläche zu verbessern und Komplikationen oder Interventionen zu verhindern, um bereits bestehende, schwere Seh-und Globethreatening – Probleme anzugehen. Sicherlich kann eine punktale Okklusion eingesetzt werden, um die Hornhauttrockenheit zu verbessern.9 Ursprünglich von Maskin beschrieben, öffnet die intraduktale Meibom-Drüsenuntersuchung manuell die vernarbten Drüsenöffnungen, wodurch der Abfluss des Inhalts erleichtert und der Tränenfilm stabilisiert wird.,20 Ein kürzlich veröffentlichter Bericht dokumentierte signifikante Verbesserungen der Ocular Surface Disease Scores bei der Anwendung dieser Technik bei okulären Rosazea-Patienten 21,obwohl die langfristigen Folgen dieser Modalität unbekannt bleiben. Um bestehende Komplikationen der Augenrosazea zu behandeln, kann Chalazia standardmäßig abgelassen werden.9 Schwere Augenoberflächenerkrankungen, die durch Hornhautverdünnung kompliziert sind, können Gewebeklebstoffe,Amnionmembrantransplantationen und Bindehautklappen erfordern, 9 während penetrierende oder lamellare Keratoplastien zur Reparatur von Hornhautperforationen verwendet werden können.,7
Zukünftige gezielte Behandlungen-Übersetzen der Grundlagenforschung in die Therapie
Derzeit ist die Augenrosazea eine unheilbare Krankheit, und trotz der häufigen Natur dieser Störung sind unsere Behandlungsmöglichkeiten begrenzt und oft unwirksam. Tatsächlich werden die vorgenannten potenziellen Therapien im Allgemeinen durch indirekte Wirkmechanismen (d. H. Die unsicheren Wirkungen von Antibiotika auf die Rosazea des Auges) kompliziert, die versuchen, die Augenoberfläche zu verbessern, oder durch direkte Interferenz mit bereits vorhandenen Gewebeschäden (d. H., sondierung zur Reparatur vernarbter Drüsen, durchdringende Keratoplastik zur Behandlung geschädigter Hornhaut usw.) Leider können beide Varianten therapeutischer Interventionen die inhärenten immunologischen und molekularbiologischen Aberranzien, die letztendlich zu Augenrosazea führen, nicht adressieren und dienen stattdessen lediglich dazu, sie zu maskieren. Wenn jedoch unser Wissen über die Mechanismen, aus denen Rosacea entsteht, zunimmt, können bestehende Medikamente auf neuartige Weise eingesetzt werden, und neue Wirkstoffe können so konzipiert sein, dass sie hochselektive, gezielte Therapien für diese Störung bereitstellen.,
Sicherlich wurde Rosacea mit erhöhten Konzentrationen von Hautmikroorganismen in Verbindung gebracht.22 Mehrere Untersuchungen haben immunologische Aberranzien untersucht, die Wirtsreaktionen auf den Stimulus der polymikrobiellen Invasion steuern können. Insbesondere identifizierten Yamasaki und Co-Autoren erhöhte Spiegel einer Familie von Polypeptiden, die spezifisch für Leukozytenlysosomen in Hautbiopsien von Rosazea sind.23 In ähnlicher Weise zeigte eine nachfolgende Reihe von Experimenten eine Anreicherung von Toll-like Receptor-2 in Hautbiopsien von Rosacea-Patienten.,24 Die Toll-Like-Rezeptoren sind eine Familie membranspannender Proteine, die eine Überwachung gegen Gewebeschäden und eindringende Krankheitserreger ermöglichen und nach dem Nachweis Reaktionen initiieren und koordinieren, um diese Krankheitserreger zu beseitigen und/oder das Gewebe zu reparieren.25 Darüber hinaus berichteten Casas und Kollegen über eine erhöhte Expression von Genen, die für Interleukin-8 und-1b, Tumornekrosefaktor-a und inflammasombezogene Gene (NALP-3 und CASP-1)26 in der Haut von Rosazea-Patienten kodieren, verglichen mit normalen Kontrollen., Selektive Interferenz oder Manipulation dieser Rezeptoren, Polypeptide und Moleküle können neuartige Mechanismen darstellen, um die mit Rosazea verbundene pathologische Entzündung zu reduzieren. Nichtsdestotrotz wurde die Augenvariante dieser Krankheit selektiv aus diesen Studien ausgeschlossen, wodurch die Anwendbarkeit dieser faszinierenden Ergebnisse auf die Behandlung der ophthalmologischen Manifestationen von Rosacea erschwert wurde.
Mehrere Studien haben sich auf das entzündliche Milieu des Tränenfilms konzentriert. Speziell, Barton et al., berichtete Anreicherungen von Interleukin-1a, normale Werte des epidermalen Wachstumsfaktors und das Fehlen von Tumornekrosenfaktor – a im Tränenfilm von Augenrosazea-Patienten.27 Afonso und Koautoren stellten fest, dass die angereicherten Gehalte an Gelatinase b im Tränenfilm von Augenrosazea-Patienten mit Erhöhungen in Interleukin korrelierten-1.28 Diese molekularen Anomalien legen nahe, dass die fokale Modulation dieser Proteine eine wichtige Behandlungsstrategie sein könnte, um die entzündlichen Veränderungen der Augenrosazea zu lindern., Okuläre Rosazea ist jedoch eine Hauterkrankung mit ophthalmischen Manifestationen; Der Tränenfilm wird am besten als Manifestation dieser Krankheit angesehen, was bedeutet, dass tränenbasierte molekulare Veränderungen möglicherweise nicht die immunologischen Veränderungen widerspiegeln, die letztendlich zu den klinischen Manifestationen der okulären Rosazea führen. Darüber hinaus ist eine Entzündung eine komplexe Erkrankung, an der mehrere Moleküle beteiligt sind, und bisher wurden nur wenige einzelne Mediatoren untersucht. Um diese Bedenken auszuräumen, haben wir kürzlich die kutanen molekularen Veränderungen dieser Krankheit untersucht., Insbesondere haben wir die Konzentration von 48 einzelnen Zytokinen, Chemokinen und vaskulären Markern in Hautbiopsien von Patienten mit Augenrosazea und normalen Kontrollen untersucht. Wir identifizierten fünf Moleküle, die im Vergleich zu normalen Kontrollen mit okulärer Rosacea angereichert waren: Interleukin-1b und -16, Stammzellfaktor, chemotaktisches Monozytenprotein-1 und das durch Interferon-Gamma induzierte Monokin.,Am wichtigsten ist, dass die Beobachtung, dass es für die überwiegende Mehrheit der von uns untersuchten Moleküle keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den beiden Gruppen gab, darauf hindeutet, dass Rosacea selektive Veränderungen in der betroffenen Dermis induziert., In Anbetracht der Tatsache, dass diese Moleküle angereichert wurden (während die Mehrheit mit den in normaler Haut gefundenen Spiegeln vergleichbar blieb), könnten biologische Wirkstoffe, die diese bestimmten Moleküle stören, eine selektive Unterdrückung der Entzündung im Zusammenhang mit Augenrosazea in einer sehr gezielten Weise bewirken, die nur minimale Störungen der normalen Hautimmunologie und-funktion bietet.
Trotz dieser vielversprechenden Ergebnisse brachte diese Untersuchung einige überraschende Ergebnisse., Während Rosacea mit vaskulärer Hyperreaktivität assoziiert ist, zeigte unsere Untersuchung in der Molekularbiologie dieser Krankheit keine Anreicherung des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF) und argumentierte gegen eine erhöhte Angiogenese. Stattdessen deutete das beobachtete Zytokinmuster, das in okulärer Rosazea identifiziert wurde, stark auf eine angeborene Immunantwort hin. Das Kennzeichen dieser Reaktion ist der oben erwähnte Toll-ähnliche Rezeptor, der zum Schutz vor Infektionen dient., Dieser Aspekt der Immunologie bietet im Wesentlichen eine Überwachung gegen eindringende Krankheitserreger und / oder Gewebeschäden und führt bei Stimulation letztendlich zu einer unspezifischen Reaktion auf klare Eindringlinge. Wir stellten daher die Hypothese auf, dass die vaskulären Anomalien, die der Augenrosazea innewohnen, durch VEGF-unabhängige Mechanismen auftreten müssen und dass dies zu einer vaskulären Aktivierung als Reaktion auf die angeborene Immunreaktion führen würde., Infolgedessen führten wir eine immunhistochemische Färbung für Toll-like Receptor-4, CD31 (ein Marker aller Blutgefäße), interzelluläres Adhäsionsmolekül-1 (ein Marker der endothelialen Aktivierung), CD105 (ein Marker der Angiogenese und Remodellierung), Integrin-β3 (Signalzelladhäsionsmolekül, das in angiogenen Gefäßen hochreguliert ist) in kutanen Biopsien von Augenrosazea und normalen Augenlidern durch. Die Gesamtzahl der Gefäße unterschied sich nicht zwischen den beiden Gruppen, was wiederum darauf hindeutet, dass Angiogenese kein Markenzeichen von Rosacea ist., Wir identifizierten statistisch signifikante Anreicherungen von interzellulär-Adhäsions-Molekül-1-und CD105-positiven Arteriolen in den Biopsien von Augenrosazea-Patienten. Darüber hinaus korrelierte das Niveau des toll-ähnlichen Rezeptors-4 statistisch signifikant mit jedem vaskulären Marker.31 Interferenzen mit diesen vaskulären Proteinen sind zu therapeutischen Zwecken in anderen Krankheitszuständen aufgetreten, 32-35 was darauf hindeutet, dass bereits vorhandene Medikamente auf neuartige Weise zur Behandlung der vaskulären Anomalien der Augenrosazea eingesetzt werden könnten., In ähnlicher Weise wurde die Modulation von Toll-ähnlichen Rezeptoren für andere Beschwerden eingesetzt,35 und könnte für die Behandlung dieser Krankheit modifiziert werden.
Da sich unser Wissen über die zellulären und molekularbiologischen Mechanismen, die die klinischen Manifestationen der Augenrosazea bestimmen, erweitert, werden neue therapeutische Mittel optimal hochselektive Behandlungen für diese Krankheit mit weniger Nebenwirkungen bieten., Idealerweise werden Untersuchungen zu dieser Störung eine Ära von Interventionen einleiten, die die inhärenten biochemischen Aberranzien behandeln, die letztendlich zu der Wirkung führen, die diese Störung auf die Augenoberfläche hat, anstatt sie einfach zu tarnen. Folglich wird die große Anzahl von Patienten, die an okulärer Rosazea leiden, hoffentlich Erleichterung von ihren potenziell schwerwiegenden Folgen erfahren.