C.-difficile-Kolitis-Therapie ist begrenzt, aber effektive

Äußerung von Clostridium-difficile-Infektion reicht von der asymptomatischen Beförderung zu toxischen megacolon und lebensbedrohlichen colitis.,

Problem: August 2002

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Clostridium difficile ist ein grampositiver anaerober Bazillus,der bei 5% der Erwachsenen ein normaler Bewohner der Darmflora ist., Es ist häufiger Teil der normalen Darmflora bei Säuglingen, da bis zu 50% asymptomatisch C. difficile beherbergen. Diese Rate nimmt nach 12 Lebensmonaten dramatisch ab. C. difficile kann unter bestimmten Umständen eine symptomatische Erkrankung verursachen.

C. difficile ist bei den meisten Kindern und Erwachsenen nicht Teil der normalen Darmflora, da sein Wachstum durch andere mikrobielle Mikroorganismen wie Escherichia coli oder Bacteroides gehemmt wird. Wenn das normale Gleichgewicht der zahlreichen mikrobiellen Organismen, die den menschlichen Darm bewohnen, verändert wird, eine Gelegenheit für C., schwierig, in den GI-Trakt einzudringen, wird geschaffen. Der Einsatz von Antibiotika, insbesondere oralen und Breitband, verursacht eine solche Gelegenheit. Die primäre Art der übertragung ist fäkal-oral. Eine Übertragung durch kontaminierte Fomites ist ebenfalls möglich. C. difficile Sporen können bis zu fünf Monate in der Umwelt lebensfähig bleiben. C. difficile ist im Boden vorhanden und in der Umwelt allgegenwärtig. Die Stuhltransportraten steigen bei hospitalisierten Patienten signifikant an, da bis zu 20% der hospitalisierten Patienten asymptomatisch C. difficile beherbergen können., Die Übertragung kann innerhalb einer Einrichtung erfolgen und bei anderen Patienten zu Krankheiten führen. Sporen wurden aus Krankenhausböden, Bettzeug und Toiletten kultiviert. Die persönliche Übertragung wurde auch in Kindertagesstätten dokumentiert. Risikofaktoren für die C. difficile-Krankheit sind die Verwendung von Antibiotika, die Verwendung bestimmter nicht-antibiotischer Arzneimittel, nämlich mehrerer Chemotherapeutika (Methotrexat, Doxorubicin, Hydrocophosphamid oder Fluorouracil), Röhrenfütterungen oder andere Manipulationen, die die normale Darmflora beeinträchtigen.

Das Spektrum der Infektion und Krankheit durch C., difficile kann asymptomatische Beförderung oder toxische Megakolon und lebensbedrohliche Kolitis umfassen. Die Symptome beginnen typischerweise ein bis drei Wochen nach dem auslösenden Ereignis, z. B. oraler Antibiotikakonsum, können jedoch bis zu sechs Wochen später auftreten. Schwere und lebensbedrohliche Erkrankungen treten häufiger bei Kindern mit Neutropenie, entzündlichen Darmerkrankungen oder bei Säuglingen mit Hirschsprung-Krankheit auf.

Die Infektion mit C. difficile und die Entwicklung von Krankheiten hängen von mehreren Faktoren ab, wie der Belastung des infizierenden Organismus und dem Vorhandensein von Risikofaktoren beim Patienten. Stämme von C., difficile kann sich in ihrer Virulenz unterscheiden, da Infektionen mit einigen Stämmen nicht so wahrscheinlich zu symptomatischen Erkrankungen führen wie hoch toxigene Stämme. Toxinproduktion und klinische Erkrankungen fehlen bei etwa 25% derjenigen mit C. difficile-Kultur-positivem Stuhl. Wenn eine Infektion zu einer Krankheit führt, treten bei den meisten leichte bis mittelschwere wässrige Durchfälle auf. Zehn bis 15% können zu blutigem Durchfall mit einem schwereren Entzündungsprozess führen. C. difficile produziert zwei Toxine-Toxin A, ein Enterotoxin und Toxin B, ein Zytotoxin., Diese Toxine produzieren eine Entzündungsreaktion innerhalb des GI-Traktes, die zu Flüssigkeitssekretion, Erhöhung der Kapillarpermeabilität und Peristaltik und möglicherweise Gewebenekrose führt, was zu blutigem Durchfall und möglicherweise Perforation und Peritonitis führt. C. difficile Toxine verursachen keine Krankheit durch direkte Gewebeinvasion, sondern binden an Rezeptoren auf der Darmschleimhaut.

Fast jedes Antibiotikum, das die normale Darmflora stört, kann zu einer Infektion und Krankheit von C. difficile führen., Mehrere Antibiotika sind jedoch häufiger beteiligt: Amoxicillin, Amoxicillin-Clavulanat (Augmentin, Glaxosmithklin), Cephalosporine der zweiten und dritten Generation sowie Clindamycin. Breitbandantibiotika sind am häufigsten beteiligt, da sie die normale Darmflora eher stören. Antimykotika wurden ebenfalls in Verbindung gebracht, und überraschenderweise wurden sogar Metronidazol und Vancomycin (die zur Behandlung von C. difficile colitis verwendeten Mittel) in Verbindung gebracht.

Die mögliche Schwere der C. difficile-Krankheit ist ein weiterer Grund, warum Kliniker den Einsatz von Antibiotika einschränken sollten., Es ist wichtig zu berücksichtigen, dass Durchfall nach der Anwendung eines oralen Antibiotikums nicht immer von C. difficile herrührt, da etwa 20% des Antibiotika-assoziierten Durchfalls nicht auf C. difficile zurückzuführen sind. Durchfall nach Antibiotikakonsum ist eher keine Folge von C. difficile-Infektion und-Krankheit bei ambulanten Patienten als bei institutionalisierten Patienten, die mit einem Antibiotikum behandelt werden. Die Verwendung eines Antibiotikums kann auch zu losem Stuhl oder Durchfall führen, indem die normale Darmflora verändert wird. Weil C., difficile wird eher innerhalb des institutionellen Umfelds übertragen, Durchfall nach Antibiotikaeinsatz bei einem institutionalisierten Patienten ist eher das Ergebnis einer Infektion mit C. difficile. Eine genaue Diagnose ist aus mehreren Gründen für Behandlungsentscheidungen wichtig: Nicht alle C. difficile-Stämme sind virulent und produzieren Toxin, C. difficile kann sich normalerweise im Darm einiger befinden (ohne Krankheit zu verursachen), und die Verwendung von Antibiotika kann zu Veränderungen der Darmflora und Stuhlbildung ohne C. difficile-Infektion führen. Die Kultivierung für C., difficile im Stuhl hat einen relativ niedrigen Vorhersagewert. Die Diagnose durch Stuhlzytotoxizitätstests auf Toxinpräsenz ist bevorzugt.

Metronidazol oder Vancomycin

Spezifische pharmakotherapeutische Behandlungen für die C. difficile-Krankheit sind begrenzt; Die Behandlungen sind jedoch wirksam. Etwa 25% der Patienten reagieren nur auf das Absetzen des beleidigenden Antibiotikums oder Arzneimittels, ohne eine spezifische Therapie einzuleiten. Wenn dies unzureichend ist, kann Metronidazol oder Vancomycin verwendet werden. Metronidazol ist als Behandlung der Wahl gut etabliert.,

Der beratende Ausschuss für Krankenhausinfektionskontrollpraxen der CDC empfiehlt, die Verwendung von Vancomycin auf eine Zweitlinientherapie zu beschränken, um die Entwicklung und Ausbreitung von Vancomycin-resistenten Enterokokken (VRE) und Vancomycin-resistenten Staphylococcus aureus (VRSA) zu begrenzen. Das AAP Red Book empfiehlt ebenfalls, Vancomycin auf Patienten zu beschränken, die nicht auf die Behandlung mit Metronidazol ansprechen. Sowohl Metronidazol als auch Vancomycin sind gleichermaßen wirksam bei der Behandlung der C. difficile-Krankheit, wobei die Wirksamkeitsraten in kontrollierten klinischen Studien 80% bis 100% betragen., Kontrollierte Studien wurden hauptsächlich mit erwachsenen Probanden durchgeführt, obwohl es keine signifikanten Gründe für die Annahme gibt, dass die Wirksamkeitsraten bei Kindern wahrscheinlich unterschiedlich wären. Die Behandlung mit Metronidazol oder Vancomycin sollte auf oralem Weg erfolgen, da die orale Verabreichung zu lokal hohen Arzneimittelspiegeln führt und die C. difficile-Krankheit die lokalen physiologischen Funktionen beeinflusst. Metronidazol ist nicht im Handel in einer flüssigen Darreichungsform erhältlich, aber Rezepte für eine Suspension sind leicht zu finden. Vancomycin ist im Handel in flüssiger Darreichungsform erhältlich., Wenn die orale Verabreichung schwierig oder nicht durchführbar ist, haben einige die Verwendung von IV Metronidazol vorgeschlagen, jedoch nur bei gleichzeitiger Anwendung mit enteral verabreichtem Vancomycin (z. B. Katheterperfusion). Obwohl Metronidazol intravenös verabreicht werden kann, ist eine orale Therapie bevorzugt, da der Nachweis für seine Wirksamkeit bei diesem Verabreichungsweg größer ist. Es gibt keine Rolle für die Verwendung von IV Vancomycin. Vancomycin wird bei oraler Verabreichung nicht systemisch in nennenswertem Maße resorbiert; Daher spielt die Überwachung der Blutkonzentration keine Rolle.

Einige Stämme von C., es wurde gezeigt, dass difficile gegen Metronidazol resistent ist, obwohl dies ungewöhnlich ist (<5%). Vancomycin sollte Patienten vorbehalten sein, die nicht auf Metronidazol ansprechen (obwohl dies unwahrscheinlich ist), allergisch oder intolerant gegenüber Metronidazol sind (einen unangenehmen metallischen Nachgeschmack verursachen und mit alkoholhaltigen Medikamenten interagieren) oder schwanger sind (erstes Trimester)., Die Verwendung von Metronidazol in der Schwangerschaft ist umstritten, da es als Arzneimittel der Schwangerschaftskategorie “B” gekennzeichnet ist und in mehreren Studien gezeigt wurde, dass es bei der Anwendung in der Schwangerschaft im zweiten bis dritten Trimester sicher ist. Metronidazol wird von der CDC in der Schwangerschaft im ersten Trimester als kontraindiziert angesehen, wenn es zur Behandlung von Trichomoniasis angewendet wird. Verbesserung mit Metronidazol oder Vancomycin-Therapie sollte um 48 Stunden gesehen werden; therapeutisches Versagen sollte nicht bis zum 6. Tag der Therapie beurteilt werden. Zehn Tage Behandlung sind optimal.

Antimotilitätsmittel spielen keine Rolle bei der Behandlung von C., difficile Krankheit, da ihre Verwendung Toxinretention und Ileus Bildung fördern kann. Da die Behandlung mit Metronidazol oder Vancomycin so effektiv ist, sollten alternative Behandlungsentscheidungen getroffen werden. Optionen umfassen jedoch Bacitracin oder Cholestyramin (um Toxin zu binden). Die Wirksamkeit für keine dieser Therapien ist gut dokumentiert.

Rückfälle von C. difficile Infektion und Krankheit sind häufig. Rückfallraten von bis zu 33% innerhalb von ein bis sechs Wochen wurden berichtet. Die meisten Rückfälle sind eine Reinfektion und kein Versagen der vorherigen Therapie., Bei einigen Kindern können zahlreiche Rückfälle auftreten, und es wurde berichtet, dass bis zu 20 Rückfälle auftreten. Rückfälle sind im Allgemeinen nicht schwerwiegender als frühere Infektionen. Einige Hinweise deuten darauf hin, dass Rückfälle weniger wahrscheinlich sind, wenn frühere Episoden nur mit unterstützender Therapie behandelt wurden. Rückfälle können auf das Überleben von Sporen über mehrere Monate mit eventueller Keimung und Krankheitsproduktion zurückzuführen sein. Metronidazol oder Vancomycin reduzieren das Überleben der Sporen nicht effektiv. Folgende Therapie für C., difficile Krankheit, ist es vorteilhaft, die Verwendung von oralen Antibiotika im Allgemeinen zu begrenzen, in einem Versuch, die Entwicklung der normalen Darmflora zu beschleunigen, die wahrscheinlich Rückfälle reduzieren.

Wenn Rückfälle auftreten, sollten sie als anfängliche Infektionen behandelt werden, wobei Metronidazol die bevorzugte Therapie ist. Keine Therapie wurde in kontrollierten Studien als überlegen erwiesen, und Rückfälle sprechen im Allgemeinen gut auf die Behandlung an. Die Schwierigkeit bei einigen Patienten kann darin bestehen, anhaltende Rückfälle zu verhindern. Aus diesem Grund wurden andere Therapien vorgeschlagen, und einige wurden durch kontrollierte Studien bewertet., Die am meisten untersuchten sind Probiotika — nicht pathogene mikrobielle Organismen, die die normale Darmflora und das Gleichgewicht wiederherstellen. Die Ergebnisse kontrollierter Studien mit Probiotika, nämlich Lactobacillus GG (Culturelle, ConAgra) oder Saccharomyces boulardi (in den USA nicht im Handel erhältlich), wurden veröffentlicht, um die Wirksamkeit dieser Therapien zu dokumentieren. Die meisten Beweise wurden bei erwachsenen Probanden gezeigt, obwohl begrenzte Beweise bei Kindern auch vielversprechend sind., In einer randomisierten, placebokontrollierten Studie an erwachsenen Probanden wurde Saccharomyces boulardii mit Metronidazol oder Vancomycin allein mit einer Antibiotikatherapie verglichen. Rezidivraten wurden um fast 50% mit Saccharomyces boulardii Therapie reduziert.

Nicht alle Probiotika können eine ähnliche Wirksamkeit haben, da der Erfolg bei ihrer Anwendung von der Fähigkeit des Organismus abhängt, im menschlichen Darm zu überleben und daran zu haften, sowie von ihrer Fähigkeit, das Wachstum von C. difficile zu hemmen. Die Wirksamkeit von allgemein verfügbaren Ernährungs-Joghurt-Kulturprodukten ist fraglich.,

Andere Therapien zur Vorbeugung von Rückfällen umfassen Langzeitmetronidazol oder Vancomycin (z. B. ein bis zwei Monate intermittierend verabreicht) mit oder ohne Cholestyramin, Vancomycin plus Rifampin oder IV-Immunglobulin (bei Kindern mit dokumentiertem IgG-Antitoxin-A-Mangel). Die Verwendung von stuhlhaltigen Einläufen von gesunden Probanden wurde ebenfalls vorgeschlagen, obwohl die praktischen Überlegungen dieser Therapie offensichtlich sind. Es ist schwer, die Bedeutung wichtiger Infektionskontrollpraktiken, nämlich Händewaschen, bei der Verhinderung von C. difficile-Infektionen, Krankheiten und Rückfällen zu überschätzen., effectively control relapses
· Saccharomyces boulardii and Lactobacillus GG most effective
· Not all probiotics may be effective

bacitracin cholestyramine

· Alternative treatment choices, although not as effective or as well studied as metronidazole

antimotility agents

· Contraindicated

For more information:

• Fekety R., Richtlinien für die Diagnose und Behandlung von Clostridium difficile-assoziierten Durchfall und Colitis. Amer J Gastroenterol. 1997;92:739-50.
• Teasley GD. Prospektive randomisierte Studie von Metronidazol gegen Vancomycin für Clostridium-difficile-assoziierten Durchfall und Colitis. Lancet. 1983:1043-6.
• Krankenhaus Infection Control Advisory Committee. Empfehlungen zur Verhinderung der Ausbreitung von vancomycin-resistenten Enterokokken. Amerell: Nein. 1995;23:87-94.
• McFarland LV., Eine randomisierte placebokontrollierte Studie mit Saccharomyces boulardii in Kombination mit Standardantibiotika gegen die Clostridium difficile-Krankheit. JAMA. 1994;271:1913-8.
• ASHP therapeutische Positionserklärung zur bevorzugten Anwendung von Metronidazol zur Behandlung der Clostridium difficile-assoziierten Erkrankung. Amer J Gesundheits-System Apotheke. 1998;55:1407-11.
• Biller JA. Behandlung der wiederkehrenden Clostridium difficile Colitis mit Lactobacillus GG. J Pädiatr Gastroenterol Ernährung. 1995;21:224-6.
• Pruksananonda P., Mehrere Rückfälle von Clostridium difficile-assoziiertem Durchfall, die auf einen verlängerten Verlauf von Cholestyramin ansprechen. Pediatr Infect Dis J. 1989;8:175-8.
• Pochapin M. Die Wirkung von Probiotika auf Clostridium difficile Durchfall. Amer J Gastroenterol. 2000;95 (Suppl 1):S11-S13.
• Leung DY. Behandlung mit intravenös verabreichtem Gammaglobulin der chronisch rezidivierenden Kolitis, induziert durch Clostridium difficile Toxin. J Pediatr. 1991;118:633-7.,