Die Oxyhaemoglobin-Dissoziationskurve

Eine kurze Geschichte der Sauerstoff-Hämoglobin-Dissoziation-Kurve

Das ursprüngliche 1904 Artikel beschreibt die Kurve, übersetzt für Ihr Lesevergnügen, ist kostenlos mit freundlicher Genehmigung von der University of Delaware., Es wurde von Christian Bohr selbst geschrieben (von Bohr Effect Ruhm), mit Co-Autoren Karl Albert Hasselbalch (ja, dass Hasselbalch) und August Krogh, die für Krogh Prinzip für die vergleichende Methode der Biologie am besten bekannt ist. Es ist vielleicht unter seinem Einfluss, dass die Ermittler wählten Hund und Pferdeblut zu verwenden. Oder vielleicht war in den zivilisierten Hut-und-Mantel-Tagen von 1904 die Idee, riesige Mengen menschliches Blut für die Forschung zu ernten, für diese Herren der Wissenschaft irgendwie geschmacklos., Sicherlich müsste das Blut frisch gewesen sein, da ich zu diesem Zeitpunkt keine Technik kenne, die den Ermittlern zur Verfügung steht und die es sehr lange flüssig gehalten hätte.

Aber lassen Sie uns nicht weiter abschweifen. Die Ermittler, bewaffnet mit einem Apparat ihres Designs, produzierten einen Graphen des Sauerstoffgehalts von Blut bei verschiedenen Partialdrücken von Sauerstoff und Kohlendioxid. Diese Grafik ist unten völlig unverändert, aus Verehrung für diese Gründerväter und ohne Erlaubnis von irgendjemandem reproduziert.,

Auf den ersten Blick kann man erkennen, dass diese Kurven der modernen Darstellung dieser Beziehungen sehr ähnlich sind. Da das Konzept der „Sauerstoffsättigung“ zu diesem Zeitpunkt noch nicht entwickelt war, erstellten die Autoren eine Tabelle ihrer Beobachtungen, in der die „Sauerstoffaufnahme in Prozent“ bei verschiedenen Partialdrücken von O2 und CO2 aufgeführt ist.

Die Beziehung zwischen Hämoglobinsättigung und Sauerstoffpartialdruck wurde 1979 von J. W. Severinghaus als Gleichung ausgedrückt (Ja, das Severinghaus)., In dieser Arbeit verwendete Severinghaus seine Gleichung, um eine Tabelle von Werten für eine standardmäßige menschliche Blut O2 Dissoziationskurve bei 37°C und pH 7,40 zu berechnen.

Man wäre überrascht, wie schwierig diese Tabelle online aufzuspüren ist! Alles, was man aus den Google-Suchergebnissen erhält, ist ein bastardisiertes Dissoziationskurvenbild mit ein paar „interessanten Werten“, die darüber geworfen werden, oder etwas, das bei 38°C oder schlechter berechnet wird. Im Interesse der Erhaltung des intellektuellen Erbes von J. W. Severinghaus und um es dem Physiologie-Enthusiasten zugänglich zu machen, reproduziere ich seine Daten in der folgenden Tabelle.,

Mit Excel bewaffnet, kann man diese Werte in einen Graphengenerator stecken und zu der vertraut aussehenden Sauerstoff-Hämoglobin-Dissoziationskurve gelangen.

Der Vorteil des Severinghaus-Modells ist, dass es experimentell bestätigt wurde: Es passt zu menschlichen Blutdaten innerhalb von 0.55% eines Sättigungsprozentpunktes. Darüber hinaus ist es analytisch invertierbar: Man kann die Gleichung verwenden, um einen pO2 aus einem sO2 zu berechnen, und umgekehrt.,

Darüber hinaus haben Dash und Bassingthwaite 2010 einen ausgezeichneten Artikel veröffentlicht, in dem sie eine Reihe von Sauerstoff-Hämoglobin-Dissoziationskurven vorstellen, die mit einem von ihnen entwickelten mathematischen Modell aufgetragen wurden. Ihre ursprünglichen Diagramme finden Sie hier. Sie haben ein Java-Applet erstellt, auf dem dieses Modell ausgeführt wird, verfügbar unter www.physiome.org. Auf diese Weise kann jeder überall unter allen Bedingungen jede Art von Dissoziationskurve erzeugen., Zum Beispiel konnte ich nach fünfzehn Minuten Herumspielen eine Reihe von Kurven erzeugen, um vier der Haupteinflüsse auf die Form der Dissoziationskurve widerzuspiegeln:

Trotz der Bequemlichkeit, eine Kurve für jeden Satz von Parametern erzeugen zu können, basieren die Diagramme an anderer Stelle auf den Severinghaus-Daten und auf der Siggaard-Andersen-Methode zur Berechnung der Form der Dissoziationskurve. Der Hauptgrund für die Beibehaltung der Siggaard-Andersen-Methode ist die Tatsache, dass Radiometer sie in ihren ABG-Maschinen verwenden., Der andere Grund ist weitgehend historisch, verwurzelt in dem ersten Eindruck der Autoren, dass das Dash-Bassingthwaite-Modell ungenaue Kurven erzeugte. Frühere Revisionen dieses Kapitels haben fälschlicherweise behauptet, dass der p50 bei 0,0 mmol/l 2,3-DPG bei etwa 10 mmHg liegen soll, im Gegensatz zu dem vom Modell erzeugten Wert. Als Ergebnis einer glücklichen Korrespondenz mit einem der Mitautoren wurde dieses Problem jedoch behoben., Darüber hinaus ist jetzt eine überarbeitete Version des Modells (Dash et al., 2016) verfügbar, die auch unter wirklich gestörten Umständen (z. B. wenn der pH-Wert über 8,5 liegt) gültige Ergebnisse liefert.

Nun, da wir eine Idee haben, wie der Sigmoidgraph aussieht, fragen wir: Warum krümmt er sich so?

Das Konzept der positiven Kooperativität

Hämoglobin ist ein Heterotetramerprotein. Es besteht aus zwei α-Hämoglobin-und zwei β-Hämoglobin-Untereinheiten. Jede Untereinheit bindet Sauerstoff unabhängig voneinander., Sobald ein Sauerstoffmolekül daran gebunden ist, erhöht die sauerstoffhaltige Untereinheit die Sauerstoffaffinität der drei verbleibenden Untereinheiten. Dies ist eine positive Kooperativität: die Untereinheiten „kooperieren“, um sich gegenseitig die Bindung von Sauerstoff zu verbessern.

Klassisch wurde gesagt, dass Hämoglobin in zwei verschiedenen Zuständen existiert: dem R-Zustand und dem T-Zustand. Der R-Zustand („entspannt“) ist die sauerstoffhaltige Form; der T-Zustand („angespannt“) ist die sauerstoffhaltige Form., Die Unterscheidung zwischen den beiden Zuständen ist eine Strukturänderung: Ein Paar αβ-Untereinheiten im sauerstoffhaltigen R-Zustand erscheint um 15° gegenüber dem anderen Paar von Untereinheiten gedreht.

Ich werde ein Public Domain Diagramm von Tpirojsi verwenden, um dieses Konzept zu veranschaulichen. Es wird viel ausführlicher und mit hervorragenden visuellen Effekten von David Auble an dieser biochemischen Vorlesungsstelle der University of Virginia diskutiert (er verwendet wiederum diesen hervorragenden Artikel als Referenz).,

Das Diagramm veranschaulicht das“ sequentielle “ Modell der Kooperativität, das darauf hindeutet, dass eine Untereinheit von Hämoglobin eine Folge von Konformationsänderungen in den anderen Untereinheiten beginnt Hämoglobin, die ihre Affinität zu Sauerstoff erhöhen, und dass dies in einer Sequenz geschieht. Das“ konzertierte “ Modell legt dagegen nahe, dass Hämoglobin nicht in einem „halb entspannten“ Zustand existieren kann und dass es schnell von einem Zustand in einen anderen wechselt, sobald mindestens einer der Hämeme in jeder dimeren Untereinheit mit Sauerstoff angereichert ist.,

Anscheinend ist das tatsächliche Verhalten von Hämoglobinmolekülen eine Kombination der beiden. Sowohl schnelles Schalten als auch allmähliche allosterische Modulation treten gleichzeitig auf. In der Tat, je tiefer wir graben, desto mehr bisher unsichtbare Komplexität entdecken wir, mit einigen Vorschlägen, dass neben den R-und T-Zuständen, viele weitere strukturelle Varianten existieren können, und im Moment ist es jedermanns Vermutung, wie sie eine Rolle spielen in der Funktion des Hämoglobins.

Trotzdem., Obwohl es in einem völlig desoxygierten Zustand ein gewisses Desinteresse an Sauerstoff zeigt, wird Hämoglobin immer mehr interessiert, je mehr Sauerstoff es bindet. Die heterotetramerische Form von Hämoglobin ist daher ein ideales Molekül für den Sauerstofftransport, das eine geringe Sauerstoffaffinität in der hypoxischen Umgebung der Kapillaren und eine hohe Sauerstoffaffinität im gut sauerstoffhaltigen Lungenkreislauf aufweist.

Einfluss biochemischer und physiologischer Faktoren auf die Kooperativität

Vieles kann die normale Kooperativität von Hämoglobin-Untereinheiten beeinflussen., Zum Beispiel kann das Vorhandensein einer abnormalen Häm-Untereinheit im Tetramer Chaos verursachen. Das Vorhandensein einer eisenhaltigen (Fe3+) Untereinheit oder einer Carboxyhaem-Untereinheit kann die Affinität des gesamten Moleküls abnormal erhöhen. Das abnormale Häm ist in seinem R-Zustand gesperrt und kann bei Vorliegen einer Hypoxie nicht in einen T-Zustand zurückkehren, wodurch die normale Sauerstoffentladung beeinträchtigt und die Kurve nach links verschoben wird. Im Gegensatz dazu verursacht eine Sulfhämoglobin-Untereinheit den gegenteiligen Zustandseffekt und verschiebt die Kurve nach rechts.,

Ein Großteil der positiven Kooperativität und der daraus resultierenden Sigmoidform der Dissoziationskurve ist dem Einfluss allosterischer Effektoren wie pH, pCO2, 2,3-DPG und so weiter geschuldet. Die Form der Kurve in Abwesenheit aller allosterischen Effektoren ist eigentlich eine ziemlich langweilige hyperbolische.

Wichtige Merkmale der Sauerstoff-Hämoglobin-Dissoziationskurve

• Der p50-Punkt, der an anderer Stelle ausführlich besprochen wird, ist der PaO2, bei dem Hämoglobin 50% ig korreliert und unter normalen Umständen 24-28 mmHg entspricht., Wenn die meisten Leute eine Änderung des p50-Werts diskutieren, beziehen sie sich normalerweise auf eine „Rechtsverschiebung“ oder „Linksverschiebung“
• Der „arterielle Punkt“ soll einigen Autoren einer PaO2 von 100 mmHg entsprechen (Taneja & Vaughan 2001), was ihm eine Sättigung von 98% geben würde. Dies scheint in den meisten Lehrbüchern konsistent zu sein (zB. Brandis, Nunn“s), aber seine Herkunft und Bedeutung sind unklar.
• Der „gemischte venöse Punkt“ ist bei einem PaO2 von 40 mmHg nominiert und stellt den Sauerstoffpartialdruck und die Sättigung von gemischtem venösem Blut dar., Es ist etwas niedriger als 75% und sollte streng genommen nicht auf der normalen Kurve gezeichnet werden, da die Kurve des gemischten venösen Blutes durch den Bohr – Effekt leicht nach rechts verschoben ist (gemischtes venöses Blut ist etwas saurer und CO2-reicher als arterielles Blut).

Worum geht es dabei? Schwer zu sagen. Wie der p50 können die arteriellen und gemischten venösen Punkte verwendet werden, um Verschiebungen der Kurve zu diskutieren., Die Verschiebung eines der beiden Punkte ist die Folge einer Verschiebung, obwohl keiner so empfindlich wäre wie p50, da p50 dort ist, wo die Kurve am steilsten ist und daher der Punkt ist, der sich am meisten bewegt. Realistisch gesehen hätte man zu diesem Zweck jedoch jeden beliebigen Punkt in der Kurve wählen können. Daher besteht der Hauptgrund für diese Punkte in jeder Hinsicht darin, CICM-Prüfungskandidaten dabei zu helfen, eine saubere Sigmoidkurve zu zeichnen.