Jenseits von Zucker: Was Krebszellen brauchen, um zu wachsen

1955 machte ein amerikanischer Arzt namens Harry Eagle eine überraschende Entdeckung über Krebszellen, die in einer Schüssel wachsen: Sie benötigten lächerliche Mengen Glutamin., Ohne diese Chemikalie würden die Zellen aufhören zu wachsen und schließlich sterben, obwohl sie alle anderen bekannten Anforderungen an das Leben hätten.

Glutamin ist eine Aminosäure, eines von 20 solchen Molekülen, die Zellen zu Proteinen verbinden. Es ist reich an dem Element Stickstoff und kann abgebaut werden, um dieses Element für die Anordnung anderer Moleküle wie DNA bereitzustellen.

Sie hören viel weniger über Glutamin als über Zucker, den anderen Nährstoff, den Krebszellen in Hülle und Fülle konsumieren. Aber es ist genauso wichtig.

„Zellen sind in vielerlei Hinsicht von Glutamin abhängig“, sagt Natasha Pavlova, eine Biochemikerin, die den Krebsstoffwechsel im Labor von MSK-Präsident und CEO Craig Thompson am Sloan Kettering Institute untersucht. „Es ist nicht nur an der Produktion von DNA-Nukleotiden und anderen Molekülen beteiligt, sondern dient auch als Währung für den Import anderer Aminosäuren in die Zelle.,“

Die Abhängigkeit der Krebszellen von Glutamin hat Krebsbiologen seit langem als potenzielle Achillesferse für die Behandlung der Krankheit in Versuchung geführt. Vielleicht könnte man Krebszellen verhungern lassen, indem man die Versorgung mit dieser Aminosäure unterbricht. Unbequemlicherweise brauchen normale Zellen auch Glutamin. Daher sind Medikamente, die den Glutaminspiegel im gesamten Körper beeinflussen, zu toxisch, um sie als Krebstherapie zu verwenden.

Aber als Wissenschaftler mehr darüber erfahren, wie Krebszellen Glutamin verwenden, hoffen sie, andere Wege zu finden, um selektiv auf die besondere Abhängigkeit von Krebs abzuzielen und gleichzeitig normale Zellen zu schonen.,

Glutamin: Eine essentielle nicht essentielle Aminosäure

Die Abhängigkeit von Glutamin von Krebs ist tatsächlich etwas überraschend. Glutamin ist technisch gesehen eine nicht essentielle Aminosäure. Im Gegensatz zu essentiellen Aminosäuren, die Zellen nicht selbst herstellen können und aus den Nahrungsmitteln, die wir essen, erhalten müssen, können Zellen Glutamin leicht aus anderen Ausgangsmaterialien synthetisieren. Aber Glutamins andere Tugenden machen es einzigartig.

„Das Besondere an Glutamin ist, dass alle anderen nicht essentiellen Aminosäuren daraus hergestellt werden können, andere nicht essentielle Aminosäuren jedoch Glutamin nicht ersetzen können“, erklärt Dr. Pavlova., Es ist auch von zentraler Bedeutung für mehrere biochemische Wege, die Krebszellen verwenden, um neue Zellteile zu bauen.

Der Bedarf von Krebs an Glutamin ist so groß, dass einige krebserregende Onkogene verändern, wie viel davon die Zellen aufnehmen und verdauen. Eines der bekanntesten, das Gen MYC, fördert Krebs zum Teil, indem es den Zugang der Krebszellen zu einer stetigen Versorgung mit Glutamin erhöht. Zellen mit einem amplifizierten MYC-Gen machen mehr aus dem Enzym, das Glutamin in seine nachgeschalteten Produkte umwandelt. Solche Zellen werden im Wesentlichen süchtig nach Mykose.,

Zellen sind in vielerlei Hinsicht von Glutamin abhängig.

Mutationen in den Genen IDH1 und IDH2, die auch die Verwendung von Glutaminprodukten in einer Zelle verändern, sind bei bestimmten Arten von Hirntumoren und Leukämie häufig.

Diese hohe Nachfrage nach Glutamin bedeutet, dass die Versorgung innerhalb eines Tumors oft recht gering ist. Doch Krebszellen schaffen es immer noch, dort zu wachsen. Wie?

Dies deutet darauf hin, dass Zellen alternative Möglichkeiten haben, ihre Glutaminversorgung zu ergänzen, sagt Dr. Pavlova.,

Eine solche Anpassung, die sie und ihre Kollegen untersucht haben, ist eine Erhöhung der Menge des Enzyms Glutaminsynthetase, das Glutamin aus anderen Ausgangsmaterialien, nämlich Glukose, herstellt.

Ihre Kollegen aus dem Thompson Lab und Mitarbeiter an der Princeton University und der New York University (NYU) haben auch herausgefunden, dass Krebszellen umgebende Zellen verschlingen und ihre Nährstoffe für Glutamin abfangen können.,

Gezielte Deprivation

Die Anpassungsfähigkeit der Krebszellen beim Erwerb von Nährstoffen, selbst wenn sie knapp sind, macht jeden einfachen Ansatz, die Glutaminversorgung von Krebs abzuschneiden, wahrscheinlich zum Scheitern verurteilt.

Dennoch gibt es mögliche Ansätze. Eine besteht darin, den Import von Glutamin durch Tumorzellen spezifisch zu blockieren. Einige Untersuchungen legen nahe, dass sich der Proteintransporter, den Tumorzellen zum Importieren von Glutamin verwenden, von dem unterscheidet, den normale Zellen verwenden, und dass dieser Transporter bei Tumorzellen häufiger vorkommt., Diese krebsspezifischen Transporter könnten ein gutes Ziel für Medikamente sein, die verhindern würden, dass die Zellen ihre Bedürfnisse befriedigen.

Die Abhängigkeit der Krebszellen von Glutamin könnte auch als Grundlage für die Anpassung von Therapien an bestimmte Personen dienen. Ein Aminosäureprodukt, das von Glutamin abhängig ist, ist Glutathion. Dieses wichtige zelluläre Antioxidans entschärft gefährliche Chemikalien, die als reaktive Sauerstoffspezies bezeichnet werden, und sogar bestimmte Medikamente.

„Glutathion bindet sich an das Medikament und verwendet es zur Entfernung aus der Zelle“, erklärt Dr. Pavlova.,

Studien von Forschern an der NYU haben gezeigt, dass Lungenkrebstumoren mit bestimmten genetischen Mutationen sehr abhängig von Glutathion sind. Eine Störung ihrer Verwendung (durch Medikamente, die als Glutaminasehemmer bezeichnet werden) könnte ein potenzieller Behandlungsansatz sein.

Mehrere laufende klinische Studien kombinieren diese glutaminverändernden Medikamente mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren oder mit Inhibitoren der Rezeptor-Tyrosinkinase-Signalisierung, dem Hauptsignal, das Zellen dazu auffordert, Nährstoffe aufzunehmen und zu wachsen.,

Diagnostische Anwendungen

Neben den therapeutischen Möglichkeiten gibt es auch diagnostische Möglichkeiten. Ebenso wie die Liebe des Krebses zu Glukose als Grundlage für FDG-PET-Scans dient, könnte seine Abhängigkeit von Glutamin als ein weiteres wertvolles diagnostisches Instrument dienen. Es wäre besonders nützlich für Hirntumoren. PET-Scans sind weniger nützlich für die Überwachung von primären Hirntumoren oder Tumoren, die sich von anderswo im Körper auf das Gehirn ausgebreitet haben, da das Gehirn selbst viel Glukose aufnimmt. Ein Glutamin-basierter Scan würde es Ärzten ermöglichen, Krebszellen von normalen Gehirnzellen zu unterscheiden.,

Forschungsteams der MSK verfolgen diesen Ansatz aktiv.

Kein diätetischer Fix

Ein Ansatz zur Verhungerung von Glutaminkrebs, der fast sicher scheitern wird, sind Ernährungsumstellungen. „Wir können den Glutaminspiegel mit der Ernährung nicht leicht verändern, da der Körper anscheinend so gut daran arbeitet, das Niveau in einer sehr konstanten Konzentration aufrechtzuerhalten“, sagt Dr. Pavlova. „Das einzige Mal, wenn der Glutaminspiegel sinkt, ist während eines intensiven Traumas oder einer Sepsis, was Sie nicht replizieren möchten.,

“ Zumindest mit Glukose können wir sagen:“ Versuchen Sie, Glukosespitzen zu vermeiden, indem Sie niedrig glykämische Lebensmittel essen „und so weiter“, fügt sie hinzu. „Aber mit Glutamin ist es viel schwieriger, nützliche Empfehlungen abzugeben.”