Vier Jahre später, 1937, zog Mies—wieder hauptsächlich nach Projekten, die nie gebaut wurden—in die USA. Bald nach seiner Ankunft im Land wurde er zum Direktor der School of Architecture am Chicagoer Armour Institute (später Illinois Institute of Technology) ernannt., Mies diente als Direktor der Schule für die nächsten 20 Jahre, und als er 1958 in den Ruhestand ging, war die Schule weltbekannt für ihre disziplinierten Lehrmethoden sowie für ihren Campus, den Mies 1939-41 entworfen hatte. Eine kubische Einfachheit kennzeichnete die Campusgebäude, die leicht an die vielfältigen Anforderungen der Schule angepasst werden konnten. Freiliegender Baustahl, große Glasflächen, die das Gelände des Campus widerspiegeln, und ein gelbbrauner Ziegelstein waren die verwendeten Grundmaterialien.
Die vielen Aufträge, die sein Architekturbüro nach dem Zweiten Weltkrieg erhielt, gaben Mies einzigartige Möglichkeiten, Großprojekte zu realisieren, darunter mehrere Hochhäuser, die als Stahlskelette in Glasfassaden ummantelt sind., Zu diesen großen Aufträgen gehören die Promontory Apartments in Chicago (1949), die Lake Shore Drive Apartments (1949-51) in dieser Stadt und das Seagram Building (1956-58) in New York City, ein Wolkenkratzer Bürogebäude mit einem Glas, Bronze und Marmor außen, das Mies mit Philip Johnson entworfen hat. Diese Gebäude veranschaulichen Mies ‚ berühmtes Prinzip „weniger ist mehr“ und demonstrieren trotz ihrer strengen und aufrichtigen Verwendung modernster Materialien seinen außergewöhnlichen Sinn für Proportionen und seine extreme Liebe zum Detail., Der internationale Stil, mit Mies sein anerkannter führender Meister, erreichte zu dieser Zeit seinen Höhepunkt. Die Vereinigten Staaten hatten in den 1950er Jahren einen Glauben an den materiellen und technischen Fortschritt, der dem früheren deutschen Begriff der Gesamtkultur ähnlich zu sein schien. Miesian-beeinflusste Stahl-Glas-Bürogebäude erschienen überall in den Vereinigten Staaten und in der Tat auf der ganzen Welt.,
Auch in dieser Zeit wandte Mies seine modernistische Ästhetik auf drei intimere Strukturen an, das Farnsworth House in Plano, Illinois (fertiggestellt 1951), das Robert McCormick House in Elmhurst, Illinois (fertiggestellt 1952; jetzt Teil des Elmhurst Art Museum) und das Morris Greenwald House in Weston, Connecticut (fertiggestellt 1955). Dies sollten seine einzigen Beispiele für heimische Architektur in den Vereinigten Staaten sein.