Mythen und Fakten in pflanzlichen Arzneimitteln: Eleutherococcus senticosus (sibirischer Ginseng) und seine Kontraindikation bei hypertensiven Patienten

Einführung

Eleutherococcus ist eine Gattung von 38 Arten von dornigen Sträuchern und Bäumen in der Familie der Araliaceae. Eleutherococcus senticosus (Rupr et Maxim) Maxim (syn Acanthopanax senticosus) ist eine in Sibirien endemische Pflanze., Die Pflanze wurde als Folge der Suche russischer Wissenschaftler nach einem potenziellen Ersatz für Ginseng (Panax Ginseng) in die westliche Medizin eingeführt, eine Art aus derselben Pflanzenfamilie (Araliaceae), die für ihre stärkenden Wirkungen auf das Immunsystem bekannt ist. Intensive klinische Forschung bestätigte die Angemessenheit eines sogenannten „Adaptogens“, eines Mittels, das die Anpassung des Immunsystems an widrige Bedingungen ermöglicht.1,2 Entsprechend werden Präparate der Wurzel von Eleuthero bei Asthenie mit Schwäche und Müdigkeit, z. B. bei Rekonvaleszenz, verabreicht., Diese Anzeige wurde offiziell anerkannt von der „Community Herbal Monograph on Eleutherococcus senticosus (Rupr et Maxim) Maxim Radix“ (EMEA/HMPC/244569/2006), herausgegeben von der europäischen Arzneimittel-Agentur. Die positiven Auswirkungen auf Kraft und Immunkapazität wurden ebenfalls in Reviews ausführlich untersucht.3-6

Die klinische Anwendung von Eleuthero gilt allgemein als sicher. Die Kräutermonographie der Europäischen Gemeinschaft gibt jedoch „arterielle Hypertonie“ als Kontraindikation an., Die gleiche Einschränkung findet sich auch in vielen Monographien, Reviews,1,4-9 und Online-Datenbanken (z. B. http://naturaldatabase.therapeuticresearch.com). Die Absicht von Kontraindikationen ist der Ausschluss von Patienten von der Behandlung, wenn spezifische Bedenken hinsichtlich der klinischen Sicherheit bestehen., Im Falle von Eleuthero ist der Anteil der ausgeschlossenen Patienten wahrscheinlich hoch, da eleuthero enthaltende pflanzliche Arzneimittel „für Symptome von Asthenie wie Müdigkeit und Schwäche“ indiziert sind – eine Indikation, die besonders häufig bei älteren Patienten auftritt, und die Prävalenz der arteriellen Hypertonie bei Patienten >65 Jahre wurde mit 56% -59% angegeben.10

Die Kontraindikation „arterielle Hypertonie“ ist daher für die klinische Anwendung von eleuthero sehr restriktiv. Der Ursprung der Kontraindikation erscheint jedoch etwas schwer fassbar., Wir haben daher die verfügbaren Beweise, die die Kontraindikation unterstützen, durch Literaturrecherche und strenge Analyse der Originalveröffentlichungen verfolgt.

Forschungsdesign und-methoden

In Embase und MEDLINE wurde eine systematische Datenbanksuche durchgeführt. Schlüsselwörter waren Eleutherococcus, Acanthopanax, Eleutherococci oder sibirischer Ginseng. Die Ergebnisse wurden durch Handsuche eingegrenzt. Für alle trifft, die ursprüngliche Publikation untersucht wurde für die Erwähnung von Hypertonie und sekundäre Zitate., Aussagen, die in Veröffentlichungen und Rezensionen unter Bezugnahme auf veröffentlichte Quellen erwähnt wurden, wurden mit den Originaldaten aus der zitierten Veröffentlichung verglichen.

Ergebnisse

Die Monographie von Farnsworth et al2

Alle Verweise auf die Kontraindikation „Hypertonie“ in Reviews und Monographien lassen sich auf die Rezension von Farnsworth et al,2 zurückführen, die eine englische Zusammenstellung der frühen russischen Originalforschungsarbeiten zu Eleuthero enthält und daher der westlichen Welt die Eleutherococcus-Forschung zur Verfügung stellte.,2 Der Vergleich der Aussagen späterer Veröffentlichungen mit dieser Rezension und mit den Originalquellen lässt den Schluss zu, dass die meisten Referenzen indirekt aus der Rezension zitieren (auch wenn sie nicht zitiert werden), jedoch nicht aus dem Ausgangsmaterial.,

Die Überprüfung von Farnsworth et al2 zitiert Studien an 2.100 gesunden Probanden und 2.200 Patienten, die an verschiedenen Krankheiten leiden, darunter Atherosklerose, akute Pyelonephritis, Diabetes (verschiedene Arten), akutes Schädel-Hirn-Trauma, verschiedene Arten von Neurosen (ambulante und hospitalisierte Patienten wurden untersucht), rheumatische Herzkrankheiten, chronische Bronchitis, Krebs und nicht zuletzt Bluthochdruck und Hypotonie.

In allen Studien, in denen die Wirkung auf den Blutdruck untersucht wurde, wurde eine Verbesserung der hypertensiven Zustände berichtet., Dies entspricht den Ergebnissen einer neueren doppelblinden klinischen Studie, in der Hypertonie sogar als Indikation für eine Behandlung mit Eleuthero definiert wurde.11

Es gibt nur zwei Originalquellen, die von Farnsworth et al. zitiert und regelmäßig-direkt oder indirekt-als Beweis für die Kontraindikation bei Bluthochdruck in allen relevanten Monographien und Reviews erwähnt werden:

• Mikunis et al.veröffentlichten eine Studie an 55 Patienten mit rheumatischer Herzkrankheit, die mit einem Präparat von eleuthero behandelt wurden. Sie berichteten von einem Anstieg des Blutdrucks bei zwei der exponierten Patienten., Farnsworth et al beschrieb die Studie wie folgt:“Eine weitere Studie mit 55 Patienten mit rheumatischer Herzkrankheit (Mikunis et al 1966a) zeigte, dass 2 der Patienten (bei hohen Dosierungen des Extrakts) Kopfschmerzen, Perikardschmerzen, Herzklopfen und erhöhten Blutdruck berichteten“.12 Ganz offensichtlich war die „Nebenwirkung“ nicht reproduzierbar, da eine zweite Studie desselben Autors mit weiteren 55 Patienten, die an derselben Krankheit litten, nicht zur Beobachtung der angeblichen Nebenwirkung führte.,13
  Angesichts der bekannten spontanen Inzidenz von Bluthochdruck bei Patienten mit rheumatischen Herzerkrankungen kann die Kausalität von eleuthero nicht als überzeugend erwiesen angesehen werden.

• Ein Blutdruck von 180/90 mmHg wird häufig in Publikationen zu eleuthero zitiert. Diese Zahl tritt in der Studie von Dalinger auf – aber nicht im Zusammenhang mit einer nachteiligen Wirkung.14 Tatsächlich berichtet diese Studie nicht einmal über beobachtete Nebenwirkungen.
  Dalinger14 hatte 35 Arbeiterinnen untersucht, die körperliche Arbeit in einem Verlag verrichten., Vierundzwanzig dieser Studienteilnehmer waren hypertensiv mit systolischen Werten im Bereich von 135-164 mmHg. Eine Frau hatte Blutdruckwerte von 180/90 mmHg. Diese Frauen erhielten an 12 aufeinanderfolgenden Tagen zweimal täglich 25-30 Tropfen einer flüssigen Zubereitung von Eleuthero (wahrscheinlich mit Ethanol extrahiert). Die Kontrollgruppe bestand aus zehn Frauen, die Vitamine erhielten. Eine Verbesserung wurde bei Parametern des Herz-Kreislauf-Systems, der Arbeitsfähigkeit, des Appetits und des allgemeinen Wohlbefindens festgestellt, aber eindeutig positive Effekte waren auf „diejenigen ohne ausgeprägte Hypertonie“beschränkt., Dalinger hatte bei hypertensiven Patienten mit Ausgangswerten zwischen 135 und 164 mmHg eine Verbesserung des systolischen Blutdrucks um durchschnittlich 12, 4 mmHg beobachtet.Basierend auf diesen Beobachtungen schlug Dalinger vor und empfahl die Anwendung von Eleuthero bei Patienten mit Blutdruckwerten unter 180/90 mmHg.
  So stellte Dalinger Bluthochdruck nicht als Kontraindikation dar, sondern schlug lediglich eine Beschränkung der klinischen Anwendung auf das Spektrum der Patienten vor, die er erfolgreich behandelt hatte., Bei einem Blutdruck von 180/90 mmHg profitierten die Patienten nicht von der Eleuthero-Exposition, wurden aber auch nicht geschädigt. Dalingers Empfehlung führte zu Fehlinterpretationen aufgrund Fehlübersetzungen der relevanten Aussagen aus dem in russischer Sprache verfassten Originalpapier. Eine Hauptquelle für solche Missverständnisse ist die Zusammenfassung von Dalingers Studie in Biological Abstracts (BA 1966: 106799), die (wörtlich) besagt: „Der Extrakt wird nicht zur Verabreichung bei Personen empfohlen, deren Blutdruck 180/90 mmHg oder höher beträgt“., Das russische Original sagt jedoch nicht „nicht empfohlen“, sondern“„, was“nicht nützlich“ bedeutet. Zitate und Rezitationen haben daher eine Erklärung zur klinischen Nützlichkeit in eine Erklärung verfälscht, die angeblich auf die Sicherheit der Anwendung abzielt.

Eine Hauptquelle für ein Missverständnis kann ein kleiner Fehler in den Referenzen sein, die in der Überprüfung von Farnsworth et al.2 Sie fassen zusammen: „In keiner der Studien wurden Nebenwirkungen berichtet ., In zwei der Studien wurde jedoch empfohlen, den Extrakt nicht an Personen mit einem Blutdruck über 180/90 mmHg zu verabreichen (Dalinger 1966b; Lapchik 1967)“. Bemerkenswert: An dieser Stelle bezieht sich Farnsworth et al2 auf die Studie von Dalinger mit den 35 Arbeiterinnen eines Verlags. Innerhalb der tabellarischen Daten weist der Hinweis jedoch auf eine andere Studie von Dalinger hin, die bei 76 Skifahrern durchgeführt wurde, die einer Einzeldosis Eleuthero ausgesetzt waren.15 Diese Sportstudie zeigt keinen Hinweis auf Bluthochdruck.,

Während die Bezugnahme von Farnsworth et al.auf Dalinger technisch korrekt ist (solange sie sich auf die Studie bei den Arbeiterinnen bezieht), ist die Bezugnahme auf Lapchik nicht.

Aufgrund der Erwähnung von Farnsworth et al. wird die Veröffentlichung von Lapchik häufig zur Begründung von Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Bluthochdruck genannt. Diese Studie war jedoch nicht einmal eine klinische oder pharmakologische Untersuchung: Lapchik veröffentlichte Daten zu den Keimeigenschaften von Rettichsamen unter der Wirkung von Eleuthero-Extrakt.,16

Zwei weitere von Farnsworth et al. zitierte Veröffentlichungen werden häufig als Quellen für Berichte über Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Bluthochdruck genannt:

• Golikov wird regelmäßig als Quelle für Fallberichte über Bluthochdruck im Zusammenhang mit der Exposition gegenüber Eleutherococcus senticosus genannt. Zum Beispiel fassten Farnsworth et al2 zusammen: „In zwei Studien mit atherosklerotischen Patienten wurde eine gewisse Inzidenz von Schlaflosigkeit, Verschiebungen des Herzrhythmus, Tachykardie, Extrasystolen und Hypertonie berichtet (PP Golikov, 1966a, b).,“Beide Zitate von Farnsworth et al beziehen sich auf dieselbe Studie, die auch 1967 von denselben Autoren veröffentlicht wurde, was möglicherweise zu der Verwirrung beitrug.
  Golikov17 und eine dritte Veröffentlichung von Golikov zitiert von Farnsworth et al2 berichten über die Behandlung von 64 Patienten mit 1,5-2 ml dreimal täglich eines flüssigen Eleuthero-Präparats für 6-8 Behandlungszyklen mit einer Dauer von jeweils 25-35 Tagen. Von diesen Patienten litten 45 an Atherosklerose. Farnsworth et al liefern klinische Details und geben die Beobachtungen von Golikov in Bezug auf unerwünschte Ereignisse an: „Nebenwirkungen, die bei der Anwendung von E beobachtet wurden., Senticosus-Extrakt, basierend auf Ergebnissen bei einigen Patienten, waren Schlaflosigkeit, Verschiebungen im Herzrhythmus, Tachykardie“. Am Ende der Behandlung „hatten die meisten Patienten eine Verbesserung der allgemeinen Gefühle und des Zustands gezeigt; Schmerzen im Herzen und in der Brust waren verschwunden; Der Blutdruck war reduziert“.17 Das Zitat, auf das Farnsworth et al.als „Golikov 1966b“ verwiesen, konnte nicht abgerufen werden, aber auf jeden Fall wurde keine Hypertonie beobachtet.2
  Golikov2 beobachtete eine Senkung des Serumprothrombin-und Cholesterinspiegels; und Elektroenzephalographiedaten wurden verbessert., (Letzteres Zitat gefunden wurde im Farnsworth et al.).2 Die Autoren geben an, dass „die Behandlung bei Patienten mit Bluthochdruck oder Funktionsstörungen des Zentralnervensystems weniger wirksam war. Eleutherococcus senticosus Extrakt wurde von den Patienten gut vertragen.“Es wurden keine Nebenwirkungen berichtet, insbesondere keine im Zusammenhang mit Bluthochdruck; Die Autoren beobachteten jedoch lediglich, dass Patienten mit höheren Blutdruckwerten nicht so gut auf die Behandlung mit Eleuthero ansprechen wie Patienten mit weniger schwerer Hypertonie., Leider war es nicht möglich, den Originalartikel mit dem Zitat von Farnsworth et al. abzurufen.
• Koshkareva und Kovinskii18 wurden als Quelle für Fallberichte über unerwünschte Ereignisse, einschließlich Bluthochdruck, angeführt. Die Autoren behandelten elf hypochondrische Patienten 60 Tage lang. Unerwünschte Ereignisse, die in dieser Beobachtungsstudie festgestellt wurden, waren “ Schlaflosigkeit, Reizbarkeit, Melancholie und Angstzustände bei einigen Patienten. Dosen von 2,5-3,0 ml waren optimal (minimale Nebenwirkungen), und Dosen von 4,5–6,0 ml schienen die meisten Nebenwirkungen zu verursachen.,“18 Die Autoren erwähnen Bluthochdruck nicht als unerwünschtes Ereignis.
  Farnsworth al tabellarisch diese Studie mit einem Hinweis auf „einige“ Patienten mit unerwünschten Ereignissen, das hinzufügen in den Haupt-text, dass „die Patienten oft zeigte,“ diese unerwünschten Ereignisse. Diese letztere Interpretation ist irreführend, ohne auf die Dosis–Wirkungs-Beziehung Bezug zu nehmen, aber in jedem Fall wurde Bluthochdruck nicht erwähnt.

Andere von Farnsworth et al überprüfte Studien umfassten Patienten mit Bluthochdruck, und die Exposition gegenüber Eleuthero führte zu einer Verbesserung des Blutdrucks.,19-21 Neuere Studien, die nach dem Erscheinen der Überprüfung von Farnsworth et al2 veröffentlicht wurden, beobachteten nie hypertensive Reaktionen als Folge von Eleuthero exposure11, 22-28-einige Ergebnisse zeigten eher eine Wirkung gegen unerwünschte Blutdruckerhöhungen.29

Andere Monographien und Rezensionen

Hypertonie als Kontraindikation oder sogar als nachteilige Wirkung wird häufig in Monographien über Eleuthero erwähnt., Eine genauere Untersuchung der Quellen für diese Informationen führt immer zu einer Regression auf die Überprüfung von Farnsworth et al, 2 und irreführenden Neuinterpretationen des Ausgangsmaterials.1,4,5,8,30,31 In einigen Monographien und Reviews können die Informationen über Bluthochdruck als Kontraindikation indirekt über die Monographie der Deutschen Kommission E8, 9,31-34 und/oder die Monographie der Weltgesundheitsorganisation auf Farnsworth et al2 zurückgeführt werden.,7

Ein aktuelles und auffälliges Beispiel für irreführende Informationen ist die Monographie „Ginseng, Siberian“der Natural Medicines Comprehensive Database, die online für Abonnenten verfügbar ist (http://naturaldatabase.therapeuticresearch.com; heruntergeladene Version zuletzt aktualisiert in 2012). Gemäß dem Abschnitt „Nebenwirkungen“sollte“ Sibirischer Ginseng vorsichtig bei Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen (z. B. atherosklerotischen oder rheumatischen Herzerkrankungen) angewendet werden, da dies zu Herzklopfen, Tachykardie und Bluthochdruck führen kann“., Als Quelle bezieht sich die Monographie auf das Buch „Mills S, Bone K, Prinzipien und Praxis der Phytotherapie. London: Churchill Livingstone, 2000“, die nicht auf Zitate überprüft werden konnte. Dieselben Autoren veröffentlichten jedoch später das Buch The essential guide to herbal Safety in 2005, das die Kontraindikation oder die nachteilige Wirkung mit entsprechenden Informationsquellen nicht rechtfertigt.8

Die Kontraindikation wird erneut mit demselben Zitat im Abschnitt „Wechselwirkungen mit Krankheiten oder Zuständen – kardiovaskuläre Zustände“wiederholt., In dem spezifischen Unterabschnitt “ Hypertonie „heißt es in der Monographie:“ Sibirischer Ginseng ist bei Personen mit einem Blutdruck von mehr als 180/90 kontraindiziert. Sibirischer Ginseng kann Bluthochdruck potenziell verschlimmern – – in diesem Fall bezieht sich das Botanische Sicherheitshandbuch der AHPA in seiner Ausgabe von 1997,35 auf eine Quelle, die die eher drastisch geschriebenen Warnungen nicht rechtfertigt.

Eleuthero und Hypertonie in der Pharmakovigilanz

Jacobsson et al. analysierten Daten von unerwünschten Ereignissen, die von der schwedischen Regulierungsdatenbank gemeldet wurden., Siebenhundertundsiebzig von insgesamt 64.493 im Zeitraum 1987-2006 eingereichten Berichten betrafen komplementäre und alternative Arzneimittel (CAM). Die Autoren untersuchten diese Fallberichte unabhängig von der Kausalitätsbewertung auf Symptome und Häufigkeit. Folglich basieren die in dieser Veröffentlichung vorgelegten Daten auf der eindeutig fehlerhaften Annahme der Kausalität in jedem einzelnen eingereichten Bericht. Eleuthero wird als häufig gemeldete Pflanze erwähnt (n=57; 7,3% aller CAM-Berichte); jedoch nicht als einzelner Wirkstoff, sondern in Kombination mit Echinacea und Adhatoda vasica., Die berichteten Nebenwirkungen waren Urtikaria (n=16), Angioödem (n=14), anaphylaktische Reaktionen (n=7), Exanthem (n=5), erhöhte Leberfunktionstests (n=2), Fieber (n=2) und andere (n=11). Auswirkungen auf den Blutdruck wurden für keine der aufgeführten Kräuterpräparate eingereicht.36

Rasmussen et al37 Beginnen Sie mit der Annahme, dass Patienten mit Bluthochdruck häufig natürliche Heilmittel zusätzlich zu oder sogar anstelle der verschriebenen Medikamente einnehmen würden. Die Autoren identifizieren diese völlig hypothetische situation als Risiko., Als Beispiel behaupten die Autoren, dass Eleuthero (neben Ephedra, Bitterorange und Lakritz) „konsequent mit steigendem Blutdruck verbunden ist“.37 Die Autoren geben zu, dass sibirischer Ginseng traditionell zur Regulierung des Blutdrucks verwendet wird; „Vorsicht ist jedoch geboten, da dokumentiert wurde, dass er Bluthochdruck, Tachykardie und Herzklopfen verursacht“. Als Beweis verweisen die Autoren auf die Natural Medicines Comprehensive Database, die jedoch keine reproduzierbaren Beweise für eine solche „konsistente“ Beobachtung liefert.,

Diskussion

Mit der Verabreichung von eleuthero zur Stärkung des Immunsystems bei rekonvaleszenten Patienten und in Stresszeiten gehören ältere Patienten zur Hauptzielgruppe, die möglicherweise von der Anwendung von Präparaten der Eleuthero-Wurzel profitiert. Ältere Probanden wären jedoch auch häufig von Bluthochdruck betroffen und würden daher durch eine in praktisch allen Monographien und Reviews konsequent erwähnte Kontraindikation von potenziellen Vorteilen von Eleuthero ausgeschlossen. Die Analyse der ursprünglichen Informationsquellen bezweifelt diese Kontraindikation., Es wurde bestätigt, dass die Erwähnung von Bluthochdruck als unerwünschtes Ereignis nur bei zwei Studienteilnehmern von insgesamt 4,300 von Farnsworth et al. Diese beiden Patienten nahmen an einer Studie über Eleuthero-Effekte gegen rheumatische Herzerkrankungen teil, bei der Bluthochdruck Teil des Symptomkomplexes ist.

Zwei der in Farnsworth et al2 zitierten Studien werden regelmäßig verwechselt: Mikunis et al12 erwähnten keinen Blutdruck von 180/90 mmHg und Dalinger14 beobachtete keinen Bluthochdruck als nachteilige Wirkung., Daher erwecken Zitate regelmäßig fälschlicherweise den Eindruck, dass als Folge der Eleuthero-Einnahme ein Blutdruckanstieg von 180/90 mmHg beobachtet wurde.4 Mikunis et al., 12 Die Quelle für die einzigen beiden Berichte über Bluthochdruck – bei Patienten, bei denen Bluthochdruck Teil der Grunderkrankung ist-berichtete nichts dergleichen. Im Gegensatz dazu wurde eine Aussage von Dalinger, die sich auf eine Wirksamkeitsbewertung bei Patienten mit sehr hohem Blutdruck bezieht, irgendwie mit der Beobachtung von Mikunis et al.in Verbindung gebracht, obwohl beide Befunde in Inhalt und Bedeutung völlig unabhängig waren.,

Nebenwirkungen von Eleuthero mit Hypertonie wurden in klinischen Studien nicht berichtet und scheinen in Pharmakovigilanzdatenbanken nicht aufzutreten. Einige risikobezogene Veröffentlichungen spekulieren lediglich über Nebenwirkungen oder Kontraindikationen im Zusammenhang mit Bluthochdruck, ohne reproduzierbare oder überprüfbare Quellen anzugeben. Das Abrufen der Originalquellen zeigt eine übermäßig alarmierende Qualität für solche Aussagen, da sie nicht auf Fakten basieren.,

Es sollte abschließend erwähnt werden,dass die ursprünglichen russischen Quellen von Hypertonie im Stadium III sprechen, die heute einer hypertensiven Krise mit manifesten Organschäden entsprechen würde. Die Selbstmedikation mit einem pflanzlichen Arzneimittel wäre in solchen Fällen eindeutig nicht die Behandlung der Wahl, unabhängig von einer Kontraindikation.

Schlussfolgerung

Nach dem veröffentlichten Wissen und den verfügbaren Pharmakovigilanzinformationen ist die Kontraindikation „arterielle Hypertonie“ für eleuthero nicht evidenzbasiert., Es gibt keine wissenschaftliche Grundlage für den Ausschluss von hypertensiven Patienten von den potenziellen Vorteilen von Eleuthero.

Beiträge der Autoren

Alle Autoren haben zur Datenanalyse, Erstellung und Überarbeitung des Papiers beigetragen und erklären sich damit einverstanden, für alle Aspekte der Arbeit verantwortlich zu sein. MS und MT haben die bibliographische Suche und Analyse durchgeführt. KK hat die medizinische Bewertung der in der Literatur beschriebenen Beobachtungen durchgeführt. OK trug zur Übersetzung der Originalquellen der Bibliographie in russischer Sprache und zum Abrufen von Kopien der Originalliteratur bei.,

Offenlegung

MS, MT und KK erklären, dass sie keinen Interessenkonflikt haben. OK arbeitet als Wissenschaftler für ein Pharmaunternehmen, aber nicht ein Marketing ein Produkt mit eleuthero. Es gab keinen Eingriff in das Ergebnis der Literaturanalyse des Arbeitgebers.

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