Niedriger Serum-Bilirubinspiegel als unabhängiger Prädiktor für Schlaganfallinzidenz

Da Schlaganfall sowohl in entwickelten als auch in Entwicklungsländern immer häufiger auftritt, wird die Prävention von Schlaganfällen von entscheidender Bedeutung.1 In Korea ist Schlaganfall die zweithäufigste Todesursache nach Krebs.2

Es wurde vorgeschlagen, dass Bilirubin nicht nur ein Abfallendprodukt ist, sondern auch ein Antioxidantien3–5, das vor Krankheiten schützen kann, die mit oxidativem Stress verbunden sind.,6 In mehreren prospektiven Studien wurde über einen umgekehrten Zusammenhang zwischen Bilirubin und den folgenden Krankheiten berichtet: Herz-Kreislauf-Erkrankungen (CVD),7,8 koronare Herzkrankheit,9 Myokardinfarkt,10 ischämische Herzkrankheit,11 und Allursache und Krebssterblichkeit bei Männern,12 obwohl einige von ihnen keine statistische Signifikanz bei CVD erreichten.12 Querschnittsstudien berichteten über ähnliche Ergebnisse mit koronarer Herzkrankheit, 13, 14 periphere Gefäßerkrankung, 15, 16 Carotis intimal-mediale Dicke,17, 18 und Schlaganfall.,19 Diese inverse Beziehung von Bilirubin zu CVD wurde durch Metaanalyse bestätigt, 20 und Bilirubin wurde als therapeutisches Ziel für CVD diskutiert.5,6

In einer kürzlich durchgeführten Querschnittsstudie wurde gezeigt, dass die Gesamtbilirubin-und Schlaganfallprävalenz in den repräsentativen nationalen Daten einen umgekehrten Zusammenhang aufweist, in dem ein höherer Bilirubinspiegel nicht nur mit einer verringerten Schlaganfallprävalenz, sondern auch mit günstigen Schlaganfallergebnissen in Verbindung gebracht wurde.19 Die Beziehung zwischen Bilirubin und Schlaganfall wurde jedoch aufgrund begrenzter Berichte zu diesem Thema nicht vollständig verstanden., Informationen wie Subtypen von Schlaganfall oder verschiedene ethnische Gruppen sind ebenfalls begrenzt.

Daher analysierten wir in einer großen prospektiven Kohortenstudie in Korea den Zusammenhang zwischen Serum-Bilirubinspiegeln und ischämischen, hämorrhagischen und allen Schlaganfalltypen.

Materialien und Methoden

Studienpopulation

Die anfängliche Studienpopulation bestand aus 122 769 Teilnehmern, die von 1994 bis 2001 an 2 Gesundheitsuntersuchungszentren in Seoul Gesundheitsuntersuchungen unterzogen wurden., Unter den ersten Probanden Probanden mit fehlenden Daten in den Hauptvariablen (n=15 503), Hämoglobinspiegel <10 g/dL oder >20 g/dL (n=1318), Vorgeschichte von CVD, zerebrovaskulären Unfällen, Krebs, Vorgeschichte von Nierenerkrankungen oder Serumkreatinin >2,0 mg/dL oder Vorgeschichte der Aufnahme (n=15 503). n = 10 928) ausgeschlossen. Unter den 95 220 (53 217 Männer) Teilnehmer, mögliche Gilbert-Syndrom-Gruppe (Gesamt-bilirubin >34.,2 µmol/L , Aspartataminotransferase <80 IE/L, Alanin-Transaminase <80 IE/L, Gamma-Glutamyl-Transpeptidase <80 IE/L, und keine selbst berichtete Vorgeschichte von hepatobiliären Erkrankungen; n=662) und potenzielle hepatobiliäre Krankheitsgruppe (insgesamt bilirubin >34,2 µmol/L oder Aspartataminotransferase ≥80 IE/L oder Aspartataminotransferase ≥80 IE/L oder Serumalbumin <3.,5 g / dL oder positive selbstberichtete hepatobiliäre Erkrankung in der Anamnese; n=15 834) wurden ebenfalls ausgeschlossen, um Störfaktoren zu vermeiden. Die Definition der potenziellen Gilbert-Syndrom-Gruppe wurde aus früheren Arbeiten modifiziert.21 Die potenzielle hepatobiliäre Krankheitsgruppe wurde gemäß der US-amerikanischen NHANES-Studie definiert.19 Schließlich, 78 724 Gesundheit der Prüflinge (41 054 Männer, im Alter von 30-89 Jahre) ausgewählt wurden für die Analysen. Die Zustimmung jedes Prüflings wurde nicht speziell eingeholt, da die Daten aus routinemäßigen Gesundheitsuntersuchungen erhoben wurden., Die Studie wurde vom Institutional review board des human research der Yonsei Universität.

Datenerfassung

Basisinformationen wurden aus den Gesundheitsuntersuchungen von 1994 bis 2001 erhalten. Jeder Teilnehmer hat systematisierte Fragebögen ausgefüllt, die Rauchgewohnheiten (niemals Raucher, Ex-Raucher oder aktueller Raucher), Alkoholgewohnheiten (Nicht-Raucher oder Trinker einer beliebigen Menge Alkohol), regelmäßige Bewegung (Ja oder Nein) und andere Merkmale umfassen, einschließlich Anamnese und Medikamente., Die Gewichte, Höhen und Blutdruck der Teilnehmer wurden standardisiert gemessen. Der BMI wurde als Gewicht in Kilogramm dividiert durch Höhe in Metern Quadrat berechnet. Der systolische und diastolische Blutdruck wurden sitzend mit einem Quecksilber-Blutdruckmessgerät oder einem automatischen Manometer gemessen. Frische Fastenserumproben wurden für Labortests analysiert. Nüchternblutzucker -, Serumcholesterin -, Leberfunktionstests und Serum-Bilirubin-Konzentrationen wurden durch automatisierte biochemische Profilierung gemessen (Hitachi-7600 Analyzer, Hitachi Ltd)., Bilirubinkonzentrationen wurden in Milligramm pro Deziliter Einheiten gesammelt. Serumkreatinin wurde mit einer kinetischen Rate Jaffe-Methode gemessen.

Messung des Ergebnisses

Die Ergebnisvariablen waren die Inzidenz von Schlaganfällen und ihre Subtypen (ischämisch, hämorrhagisch und alle Schlaganfalltypen), die in Krankenhausaufnahmeprotokollen von 1994 bis 2007 aufgezeichnet wurden (mittlere Nachbeobachtungsdauer, 9,4 Jahre). Wir haben diese Ergebnisse anhand von Daten zu Krankenversicherungsansprüchen der National Health Insurance Corporation ermittelt und tödliche Fälle anhand der Daten der National Death Certification überprüft.,22,23 Ischämische, hämorrhagische und alle Schlaganfalltypen wurden gemäß der Internationalen Klassifikation der Krankheiten und Revisionscodes definiert: ischämischer Schlaganfall, I63-I639; hämorrhagischer Schlaganfall, I60-I629; und alle Schlaganfalltypen, I60-I699. Für Personen mit >1 Ereignis während des Follow-up-Zeitraums haben wir in unseren statistischen Analysen nur das erste Ereignis berücksichtigt. Die Morbidität wurde gemäß der Internationalen Klassifikation der Krankheiten und Revisionscodes standardisiert erfasst.,22-24 Die Genauigkeitsrate der Internationalen Klassifikation der Krankheitscodes für zerebrovaskuläre Erkrankungen bei Krankenversicherungsansprüchen für Männer in Korea wurde im Jahr 2000 mit 83,0% angegeben.25

Statistische Analyse

Wir klassifizierten die Konzentrationen von Serumbilirubin in 4 Stufen: 0 bis 10,2, 10,3 bis 15,3, 15,4 bis 22,1 und 22,2 bis 34,2 µmol/l (um Bilirubin von Milligramm pro Deziliter in Mikromole pro Liter umzuwandeln, multiplizieren bis 17.1)., Typ-2-Diabetes wurde als Teilnehmer mit selbst gemeldeter Diagnose von Typ-2-Diabetes oder Teilnehmer mit Nüchternblutzuckerspiegeln ≥126 mg/dl definiert. Hypertonie wurde definiert als ein systolischer Blutdruck von mindestens 140 mm Hg, ein diastolischer Blutdruck von mindestens 90 mm Hg oder eine selbstberichtete Diagnose von Hypertonie.

Um die Unterschiede der Basismerkmale der 4 Bilirubinspiegel zu untersuchen, wurden altersbereinigter ANOVA – und χ2-Test verwendet. Die Inzidenzraten pro 100 000 Personen-Jahr wurden berechnet., Partielle Pearson-Korrelationskoeffizienten wurden erworben, um die Beziehung zwischen log-transformiertem Bilirubin und anderen Variablen mit Anpassung an das Alter zu bestimmen. Log-transformierte Bilirubinkonzentrationen wurden verwendet, um eine normale Verteilung zu erreichen. Cox proportional-hazards-Modelle wurden verwendet, um abzuschätzen, das Risiko von Schlaganfall-Inzidenz nach serum-bilirubin Ebenen. Rohe (Modell I), altersbereinigte (Modell II) und multivariable-angepasste (Modell III) Analysen wurden unter Berücksichtigung der Multikollinearität durchgeführt., Wir haben das in der Framingham-Nachwuchsstudie verwendete multivariable Modell übernommen,7 zusätzlich zur GGT, einem neuen Risikofaktor für die Mortalität an Herz-Kreislauf-Erkrankungen.26 Schließlich wurden die Gefahrenverhältnisse (HR) in Modell III an Alter, Rauchen (Nichtraucher, Ex-Raucher, aktueller Raucher), Alkohol (Ja oder Nein), Bewegung (Ja oder Nein), Alanin-Transaminase, Gesamtcholesterin, Typ-2-Diabetes, Bluthochdruck und GGT angepasst. Die HR und 95% CI wurden berechnet. Alle Analysen wurden unter Verwendung der SAS-Statistiksoftware, version 9.,1 (SAS Institute Inc) und separat für Männer und Frauen durchgeführt, da die Frequenzraten in den 4 Bilirubinspiegeln zwischen Männern und Frauen unterschiedlich waren (P<0.0001 durch χ2-Test). Alle statistischen Tests waren zweiseitig und die statistische Signifikanz wurde als P<0.05 bestimmt.

Ergebnisse

Das Durchschnittsalter der Studienteilnehmer nahm mit steigendem Serumbilirubinspiegel bei Männern und Frauen ab (P<0.0001)., Es gab keine gleichmäßige Verteilung der allgemeinen Merkmale unter den 4 Bilirubinspiegeln, zu denen Alter, BMI, Alanin-Transaminase, Gesamtcholesterin und Rauchgewohnheiten gehörten. GGT und Bluthochdruck bei Frauen, Alkohol, Bewegung und Typ-2-Diabetes bei Männern waren ebenfalls mit Bilirubinspiegeln assoziiert (Tabelle 1). In der altersbereinigten partiellen Korrelationsanalyse wurden Aspartataminotransferase, systolischer Blutdruck, Nüchternblutzucker, Triglycerid, Lipoprotein hoher Dichte, Serumkreatinin und Hämoglobin ebenfalls mit log-transformierten Bilirubinkonzentrationen korreliert (Tabelle 2).,

Es gab eine starke Multikollinearität zwischen Aspartataminotransferase, Alanintransaminase und GGT sowie zwischen Gesamtcholesterin und Triglycerid. Wenn wir mit mehreren alternativen Modellen mit oder ohne systolischen Blutdruck, Nüchternblutzucker, GGT, BMI, Kreatinin, Hämoglobin, Triglycerid, Lipoprotein hoher Dichte und Cholesterin/Lipoprotein hoher Dichte analysierten, 19 Es gab keinen Unterschied in den Endergebnissen, der den Zusammenhang zwischen Bilirubinspiegeln und Schlaganfallinzidenz zeigte (Daten nicht gezeigt).,

Bei Männern sahen wir einen schützenden Trend von Bilirubin gegen ein hämorrhagisches Schlaganfallrisiko in einem nicht angepassten Modell für den Trendtest (P für trend=0.0151), aber es verschwand, als wir uns an das Alter und andere verwirrende Variablen anpassten (Tabelle 3).

In der Frauen fanden wir signifikante Assoziationen zwischen bilirubin und Schlaganfall in einer unangepassten Modell für ischämischen Schlaganfall (HR, 0.71; 95% CI, 0.54–0.94 in der Stufe 3; P für trend=0.0046) und alle Schlagarten (HR 0,72; 95% CI, 0.58–0.89 in der Stufe 3; P für trend=0.0024)., In Modelle angepasst, es gab keine weiteren signifikanten Zusammenhang zwischen bilirubin und die verschiedenen Schlagarten bei Frauen (Tabelle 4).

Auch nach Anpassung an das Alter und andere bekannte Risikofaktoren war der Serum-Bilirubinspiegel immer noch unabhängig mit der Inzidenz von ischämischen und allen Schlaganfallarten verbunden dosisabhängig bei Männern, aber nicht bei Frauen. Das Ergebnis unserer Schlaganfallstudie stimmt mit früheren Berichten überein, dass Bilirubin ein unabhängiger inverser Prädiktor für CVD ist.,

In früheren Studien wurde eine U-förmige Korrelation zwischen Bilirubin und kardiovaskulärem Risiko beschrieben9, 11 oder 12.7,19 In unserem Bericht haben wir die Bilirubinkonzentrationen im Gegensatz zu früheren Studien um einen Konzentrationsbereich in 4 Stufen unterteilt, um Informationen zu diesen Konzentrationen zu erhalten. Wir haben jedoch eine alternative Gruppierung durchgeführt, um dieses Problem zu überprüfen. Unsere Analyse unter Verwendung der gleichen Gruppierung wie die Framingham-Nachwuchsstudie 7 zeigte ein verringertes Risiko für einen ischämischen Schlaganfall bei höheren Bilirubinspiegeln bei Männern., Es gab jedoch keinen signifikanten Zusammenhang zwischen Bilirubin und dem Risiko aller Schlaganfallarten bei Männern. Dieses Ergebnis impliziert die Möglichkeit, dass die U-Form auf die fehlende Analyse für die Subtypen von CVD zurückzuführen war.

In unserer Studie präsentierten wir jede HR für ischämische, hämorrhagische und alle Schlaganfalltypen anstelle der gesamten CVD und fanden einige Unterschiede zwischen den Ergebnissen des ischämischen Schlaganfalls und den Ergebnissen des hämorrhagischen Schlaganfalls., Eine stärkere Assoziation von Bilirubin mit dem Risiko eines ischämischen Schlaganfalls als mit dem Risiko eines hämorrhagischen Schlaganfalls kann die in früheren Berichten vorgeschlagene antiatherogene Eigenschaft von Bilirubin unterstützen.19

Bilirubin ist nachweislich ein natürliches Antioxidans.3,4 Als Antioxidans zeigte Bilirubin eine antiatherogene Funktion durch Hemmung der Lipoproteinoxidation niedriger Dichte27, 28 oder durch Hemmung der vaskulären endothelialen Aktivierung, die die antiatherogenen Eigenschaften der Hämoxygenase vermitteln kann-1.29 Das antiatherogene Potenzial von Bilirubin wurde auch in Studien am Menschen gezeigt., Carotis intima-Media Dicke, ein Prädiktor für Atherosklerose, erhöht bei gesunden Probanden mit niedrigem Bilirubinspiegel nicht nur bei Männern, sondern auch bei Frauen.18

In longitudinalen Kohortenstudien erreichte der Zusammenhang zwischen Bilirubin und Sterblichkeit 12 oder zwischen Bilirubin und kardiovaskulären Krankheiten7 jedoch keine statistische Signifikanz bei Frauen., Die Framingham-Nachwuchskohorte berichtete über inverse Assoziationen zwischen Bilirubin und Herz-Kreislauf-Erkrankungen, wenn sie CVD analysierten, die nicht spezifisch für koronare Herzkrankheiten oder Schlaganfälle bei Männern, aber nicht bei Frauen bei 4276 Teilnehmern während eines 22-jährigen Follow-ups. Die multivariat angepasste HR für das CVD-Risiko für die höhere Bilirubin-Gruppe (14,53–17,94 µmol/L) im Vergleich zur niedrigsten Gruppe betrug 0,59 (95% CI, 0,39–0,89) bei Männern,7 was mit unseren Befunden (HR, 0,72; 95% CI, 0,58–0,90) von 15,4 bis 22,1 µmol/L für ischämischen Schlaganfall vergleichbar ist., Diese Unterschiede bei Männern und Frauen können auf Lebensstilfaktoren wie Tabak, Alkohol oder Ernährung zurückzuführen sein. Frauen und Männer nach der Menopause akkumulieren einen höheren Gehalt an gespeichertem Eisen als junge Frauen, und es ist bekannt, dass eine hohe Nahrungsaufnahme von Hämeisen mit einem erhöhten Risiko für koronare Herzkrankheiten verbunden ist.31 Wir können eine mögliche Auswirkung der Eisenbelastung auf den Hämoxygenase-1-und Bilirubinweg nicht ausschließen.,29

Definieren hyperbilirubinemic Untergruppe und ohne mögliche Leber-Borreliose-Patienten wurde darauf als einen wichtigen Schritt zur Klärung der inversen Assoziationen zwischen bilirubin und Schlaganfall in den Diskussionen von anderen veröffentlichten Werken.32 Wir haben die Ausschlusskriterien der NHANES-Studie modifiziert: einen Bericht über aktive Lebererkrankungen, der 2-mal höher ist als der Normalwert von Alanintransaminase, Bilirubin >34,2 µmol/L oder Albumin <3,5 mg/dl und Anpassung für den Alkoholkonsum.,19 Wir haben auch die potenzielle Gilbert-Syndrom-Gruppe ausgeschlossen, da bekannt ist, dass sie eine geringere Prävalenz und Inzidenz von koronaren Herzkrankheiten aufwies und höhere Lipoprotein-und Antioxidans-Spiegel mit hoher Dichte aufwies.6 In unserer zusätzlichen Analyse konnten wir jedoch keinen Unterschied im Schlaganfallrisiko zwischen der potenziellen Gilbert-Syndrom-Gruppe, der potenziellen hepatobiliären Krankheitsgruppe und der Hauptanalysegruppe feststellen. Als wir HR berechneten, ohne sie auszuschließen (n=95 220), unterschieden sich die Ergebnisse nicht von den gemeldeten.

Diese Studie hat mehrere Einschränkungen., Die Repräsentation unserer Teilnehmer ist begrenzt und die Variablen der Schlaganfallprognose oder der Nahrungsaufnahme fehlen. Wir können auch keine Selektionsverzerrung bei unseren Freiwilligen ausschließen, die möglicherweise einen gesünderen Lebensstil hatten. Die Bilirubinkonzentration wurde nur einmal gemessen, aber wir dachten, dass die Möglichkeit von Verwirrungen durch Gallenerkrankungen minimal sein könnte, da wir Probanden mit abnormalen Leberenzymen und hepatobiliären Erkrankungen ausgeschlossen haben. Die Genauigkeitsrate für zerebrovaskuläre Erkrankungen bei Krankenversicherungsansprüchen für Männer wurde zuvor berichtet, 25, aber es gab begrenzte Daten für Frauen.,

Es wurde berichtet, dass unter den Stoke-Fällen ≈15% der Fälle ein hämorrhagischer Schlaganfall, 70% ein Hirninfarkt und 15% ein vorübergehender ischämischer Anfall (TIA) waren.33 Wir haben TIA nicht in die Kategorie „Alle Schlaganfalltypen“ aufgenommen, da TIA-Patienten aufgrund des milden, vorübergehenden Symptoms wahrscheinlich aus dem Aufnahmeprotokoll gestrichen werden.

Unsere Studie hat einige stärken. Zuerst analysierten wir eine große Bevölkerung mit Männern und Frauen. Zweitens haben wir Probanden mit potenziellen hepatobiliären Erkrankungen oder Gilbert-Syndrom ausgeschlossen., Drittens waren die Eigenschaften der Teilnehmer homogen, weil sie alle städtische Mittelklasse waren. Schließlich haben wir das spezifische Risiko für die Untergruppen von Schlaganfällen, einschließlich ischämischem und hämorrhagischem Schlaganfall, geklärt.

Der Bilirubin-Assay ist in vielen Labors erhältlich und nicht teuer. Die Ergebnisse dieser großen Kohortenstudie unterstützen die potenzielle Rolle von Bilirubin bei der Vorhersage eines Schlaganfalls. Unsere Ergebnisse legen nahe, dass Serum-Bilirubin eine gewisse Schutzfunktion gegen Schlaganfall bei Männern haben könnte. Weitere Studien sind erforderlich, um die Assoziation von Bilirubin mit Schlaganfall zu bestätigen., Eine größere Stichprobengröße oder eine längere Nachbeobachtungszeit haben möglicherweise signifikante Ergebnisse für das Risiko eines hämorrhagischen Schlaganfalls sowie für das Risiko eines Schlaganfalls bei Frauen ergeben. Die Klärung des schützenden Bilirubin-Cut-Off-Spiegels und Interventionsstudien können die Frage nach dem Potenzial für Bilirubin als therapeutisches Ziel für CVD beantworten.

Fußnoten