OMIM-Eintrag – # 194190-WOLF-HIRSCHHORN-SYNDROM; WHS

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Bei diesem Eintrag wird ein Zahlenzeichen (#) verwendet, da das Wolf-Hirschhorn-Syndrom (WHS) ein zusammenhängendes Gen-Deletionssyndrom ist, das mit einer hemizygoten Deletion von Chromosom 4p16.3 verbunden ist.,

Das Wolf-Hirschhorn – Syndrom ist ein angeborenes Fehlbildungssyndrom, das durch prä-und postnatalen Wachstumsmangel, Entwicklungsstörungen mit variablem Grad, charakteristische kraniofaziale Merkmale („griechischer Kriegerhelm“) gekennzeichnet ist Aussehen der Nase, hohe Stirn, prominente Glabellen, Hypertelorismus, hoch gewölbte Augenbrauen, hervorstehende Augen, epikanthale Falten, kurzes Philtrum, ausgeprägter Mund mit heruntergekommenen Ecken und mikrognathie) und eine Anfallsstörung (Battaglia et al., 2008).,

Das Wolf-Hirschhorn-Syndrom ist gekennzeichnet durch schwere Wachstumsverzögerung und psychische Defekte, Mikrozephalie, „griechische Helm“ – Fazies und Verschlussdefekte (Lippen-oder Gaumenspalte, Kolobom des Auges und Herzseptumdefekte) (Hirschhorn et al., 1965; Wolf et al., 1965).

Bei 2 geistig behinderten Schwestern und 2 anderen nicht verwandten Patienten (1 Mann, 1 Frau), Pitt et al. (1984) berichtete über ein scheinbar unverwechselbares Syndrom: intrauterine Wachstumsverzögerung mit nachfolgendem Zwergwuchs und ungewöhnliche, charakteristische Fazies., Kurze Oberlippe, markante und schräge Augen, Teleanthus, breiter Mund und Mikrozephalie wurden beschrieben. Donnai (1986) und Oorthuys und Bleeker-Wagemakers (1989) beschrieben einzelne ähnliche Fälle. Lizcano-Gil et al. (1995) beschrieb einen ähnlichen Fall des damaligen „Pitt-Rogers-Danks-Syndroms (PRDS)“ oder „Pitt-Syndrom“ mit dem zusätzlichen Merkmal der Optikatrophie. Der Vater war 37 Jahre alt, Lizcano-Gil et al. (1995) um eine neue dominante Mutation mit väterlichem Alterseffekt vorzuschlagen. Clemens et al., (1995, 1996) beschrieb einen Patienten mit Pitt-Syndrom, bei dem eine Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierungsanalyse unter Verwendung der für die WHS-Region spezifischen D4S96-Sonde bei 4p16.3 eine Mikrodeletion in 20 von 20 getesteten Metaphasezellen ergab. Donnai (1996) und Lindeman-Fotze et al. (1996) fanden auch Mikrodeletionen von 4p16.3 bei 4 Patienten, bei denen zuvor das Pitt-Syndrom diagnostiziert wurde. Darüber hinaus berichteten 2 Schwestern ursprünglich von Pitt et al. (1984) zeigten, 46,XX,-4 +der 4 t(4;8)(p16.3;p23.1) pat. Obwohl Donnai (1996) und Zollino et al., (1996) stellte fest, dass 4p-Deletionen nicht in allen Fällen des Pitt-Syndroms nachgewiesen wurden, die Möglichkeit blieb bestehen, dass diese Fälle kleine Deletionen innerhalb der kritischen WHS-Region aufwiesen.

Wittwer et al. (1996) berichtete über eine Familie, in der 3 Männer, die als erste Cousins durch Trägerschwestern verwandt waren, ein neuartiges X-linked Mental Retardierung Syndrom hatten., Typische Merkmale waren pränatale und schwere postnatale Wachstumsverzögerung, Blindheit aufgrund von Mikrophthalmie oder Optikusatrophie, mittelschwerer bis schwerer Hörverlust, dysmorphe Merkmale, Epilepsie und schwere geistige Behinderung mit Sprachlosigkeit. Urogenitale Anomalien, Malrotation des Darms und abnormale Segmentierung der Lunge wurden ebenfalls beobachtet. Wieland et al. (2003) untersuchte diese Familie und kam zu dem Schluss, dass es auch typische Skelettveränderungen gab. Bei 1 Patienten zeigte die Röntgenuntersuchung dysplastische Läsionen im proximalen Femur und den Wirbeln., Diese Läsionen waren progressiv und wurden bei einem anderen Patienten als vorhanden angenommen, da osteochondromähnliche Veränderungen in klinischen Berichten erwähnt wurden. Die Patienten erreichten nie das Gehen. Sie hatten auch weiße Haare in der frühen Kindheit, die mit der Haarfarbe ihrer Verwandten kontrastierten. Die Haplotypanalyse und-untersuchung mit Mikrosatelliten-und EST-Markern deutete auf einen Krankheitsort in einer Region von Xp22 hin, Es wurden jedoch keine Hinweise auf eine Deletion gefunden, die auf ein zusammenhängendes Gen-Deletionssyndrom hindeuten., In einer klinischen und genetischen Neubewertung der 2 Wohn betroffenen Sib in dieser Familie, Wieland et al. (2014) kam zu dem Schluss, dass die Störung, die zuvor als Wittwer-Syndrom bezeichnet wurde, eine Variante des Wolf-Hirschhorn-Syndroms ist (siehe ZYTOGENETIK).

Kant et al. (1997) untersuchte die von Lindeman-Kusse et al.berichteten Patienten mit Pitt-Syndrom. (1996) und Oorthuys und Bleeker-Wagemakers (1989) sowie ein zusätzlicher Patient. Sie zeigten, dass es in jedem Fall eine Löschung von 4p16 gab, die sich in jeder Richtung über den WHS-kritischen Bereich hinaus überlappte und ausdehnte., Die minimal gelöschte Region bei diesen 4 Patienten erstreckte sich von D4S126 bis zum Telomer, wobei die größte Deletion von D4S394 bis zum Telomer erfolgte. Als Ergebnis ihrer Studie Kant et al. (1997) hielt es für wahrscheinlich, dass die Pitt-und Wolf-Hirschhorn-Syndrome aus der Deletion in derselben Region von 4p16 resultieren.

Wright et al. (1998) kam zu einer ähnlichen Schlussfolgerung aus der Analyse eines Patienten mit WHS und 2 Patienten mit PRDS. Sie analysierten die Patienten auf molekularer Ebene mit einer Reihe von Cosmiden in einer 4,5-Mb-Region von 4p16. 3., Sie fanden heraus, dass die mit den 2 Syndromen verbundenen molekularen Defekte eine beträchtliche Überlappung aufweisen. Sie kamen zu dem Schluss, dass die beiden Zustände auf das Fehlen ähnlicher, wenn nicht identischer genetischer Segmente zurückzuführen sind, und schlugen vor, dass die beobachteten klinischen Unterschiede wahrscheinlich das Ergebnis allelischer Variationen im verbleibenden Homolog sind. Battaglia und Carey (1998) argumentierten auch, dass das Pitt-Rogers-Danks-Syndrom im Wesentlichen dasselbe ist wie das Wolf-Hirschhorn-Syndrom, dh ein 4p-Deletionssyndrom. Wright et al., (1999) verteidigte weiter die Schlussfolgerung, dass WHS und PRDS klinische Variationen einer einzelnen Störung darstellen. Sie kamen zu dem Schluss, dass WHS und PRDS nicht mehr getrennt betrachtet werden sollten, sondern als WHS (der ursprüngliche Name) bezeichnet werden sollten. Die Prognose für Patienten wird durch die Bandbreite und Schwere der in den einzelnen Fällen vorhandenen Symptome bestimmt.

Battaglia et al. (1999) untersuchten 15 Patienten mit dem 4p-Syndrom (12 Frauen, 3 Männer) in 3 Zentren. Follow-up von 16 Jahren erreicht wurde, in 4 Fällen., Dreizehn Fälle wurden durch Zytogenetik nachgewiesen (reguläre G-Banding in 10; hochauflösende Banding in 3), während die restlichen 2 eine Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung erforderten. Von den 15 Patienten hatten 5 (33,3%) Herzläsionen; 7 (47%) hatten orofaziale Spalten; 13 (87%) hatten eine Anfallsstörung, die mit zunehmendem Alter tendenziell verschwand; und alle 15 hatten eine schwere/tiefe Entwicklungsverzögerung. Ein italienischer Patient hatte sensorineurale Taubheit und 1 italienischer Patient hatte einen rechten Split-Hand-Defekt., Bemerkenswert ist, dass 2 Utah-Patienten mit Unterstützung gehen konnten (im Alter von 4 und 12 Jahren), während 3 italienische Patienten und 1 Utah-Patient ohne Unterstützung gehen konnten (im Alter von 4, 5, 5 Jahren 9 Monaten und 7 Jahren). Zwei der 3 italienischen Patienten erreichten auch die Schließmuskelkontrolle am Tag. Acht Patienten, die serielle Elektroenzephalogrammstudien erhielten, zeigten ziemlich ausgeprägte Anomalien, die normalerweise Anfälle überdauerten. Während der Nachbeobachtungsphase wurde in allen Fällen ein langsamer, aber konstanter Entwicklungsfortschritt beobachtet.

Shannon et al., (2001) berichtete über eine Studie mit 159 Fällen von WHS. Von den 146 Fällen, in denen es möglich war, Daten zu sammeln, lebten 96, 37 waren gestorben und 13 wurden bei pränatalen diagnostischen Tests festgestellt. Die Autoren schätzten eine minimale Geburteninzidenz von 1 zu 95,896. Die rohe Kindersterblichkeitsrate betrug 23 von 132 (17%), und in den ersten 2 Lebensjahren betrug die Sterblichkeitsrate 28 von 132 (21%). Fälle mit großen De-Novo-Deletionen (proximal zu und einschließlich p15.2) starben häufiger als Fälle mit kleineren Deletionen (Odds ratio = 5.7; 95% Konfidenzintervall 1.7 bis 19.9)., Ein Vergleich der überlebenskurven für die de-novo-Deletionen und Translokationen zeigen keine statistisch signifikanten Unterschied. Shannon et al. (2001) kam zu dem Schluss, dass die Sterblichkeitsrate für WHS niedriger war als zuvor berichtet und dass ein statistisch signifikanter Zusammenhang zwischen der Größe der Deletion und dem Gesamtrisiko des Todes in De Novo-Deletionsfällen bestand.

Durch telefonische Befragung von 27 Erwachsenen mit WHS, die sich im Alter von 17 bis 40 Jahren und Ihren Eltern, Worthington et al. (2008) fanden heraus, dass die meisten Patienten im Kindesalter Anfälle hatten., Ein Anfall war in 3 Jahren bei 18 (66%) Patienten nicht aufgetreten, und das Durchschnittsalter des letzten Anfalls bei Patienten, die anfallsfrei waren, betrug 11, 3 Jahre. Darüber hinaus bemerkten viele Eltern, dass Anfälle durch Fieber ausgelöst wurden. Worthington et al. (2008) stellte fest, dass diese Ergebnisse für die genetische Beratung relevant sein können.

Verbrugge et al. (2009) berichtete über 2 unabhängige Patienten mit genetisch bestätigten WHS, die mit Wachstumsverzögerung, kraniofazialen Anomalien, Herzfehlern und anderen Anomalien assoziiert sind. Die MRT zeigte bei beiden Patienten ein angebundenes Rückenmark., Eine Literaturrecherche von 22 Berichten über Neuroimaging-Befunde bei WHS ergab, dass die häufigsten Befunde Corpus Callosum-Anomalien (71%), fokale Signalanomalien der weißen Substanz (46%), laterale und dritte Ventrikelvergrößerung (42%), Volumenreduktionen der weißen Substanz (42%) und periventrikuläre Zysten (29%) waren. Periventrikuläre Zysten waren mit dem ersten Lebensjahr verbunden, schienen dann aber im späten Säuglingsalter mit den Stirnhörnern zu verschmelzen und die Stirnhörner zu vergrößern.

Pränatale Diagnose

Tachdjian et al., (1992) beschriebene pränatale Diagnose von 5 Fällen von WHS, die aufgrund einer schweren intrauterinen Wachstumsverzögerung untersucht wurden, die bei routinemäßigem Ultraschall festgestellt wurde. Bei der Autopsie zeigten die Föten eine typische kraniofaziale Dysmorphie ohne Mikrozephalie. Die große Nierenhypoplasie war die einzige konstante viszerale Anomalie. Bei allen wurden Mittellinienfusionsdefekte gefunden, die von geringfügigen Anomalien wie Kopfhautdefekt, Hypertelorismus, pulmonaler Isomerie, häufigem Mesenterium, Hypospadien und sakralem Grübchen bis hin zu Gaumenspalten, Corpus callosum Agenese, ventrikulärem Septumdefekt und Zwerchfellhernie reichten., Verzögertes Knochenalter war in allen vorhanden.

Die kritische Zone für die Entwicklung von WHS befindet sich distal zum Huntington disease-linked G8 (D4S10) Marker. Obwohl Gusella et al. (1985) fanden eine scheinbare Deletion von D4S10, als sie 7 unabhängige Patienten mit WHS testeten, McKeown et al. (1987) berichtete über eine Familie, in der 2 Kinder mit WHS den D4S10-Locus auf dem gelöschten Chromosom behielten., WHS in den 2 Sibs war das Ergebnis einer unausgewogenen Trennung einer reziproken 4;12 Translokation in der Mutter.

Altherr et al. (1991) beschrieben eine molekulare Deletion in 4p aufgrund einer subtilen, vererbten Translokation zwischen den Chromosomen 4 und 19, die zum Wolf-Hirschhorn-Syndrom-Phänotyp führt.

gandelman vorweisen et al. (1992) beschrieb eine subtile Deletion von 4p bei einem Patienten mit WHS. Mit Sonden von 4p16. 3 zeigten sie eine Löschung von ungefähr 2,5 Mb, wobei sich der Haltepunkt ungefähr 80 kb distal zu D4S43 befand.

In 7 Fällen von WHS, Quarrell et al., (1991) festgestellt, dass es eine De-novo-Deletion oder Umlagerung von 4p gab; In jedem Fall war die Anomalie auf dem väterlichen Chromosom aufgetreten. Ein väterlicher Alterseffekt wurde jedoch nicht beobachtet.

Anvret et al. (1991) berichtete über molekulare Studien bei 2 Patienten mit WHS, die zeigten, dass die kritische Region innerhalb von 4p16.3 lag. Die Deletion war mütterlichen Ursprungs bei einem Patienten und väterlichen Ursprungs bei dem anderen.

Goodship et al., (1992) beschrieb ein 2-jähriges Mädchen, das mit Entwicklungsverzögerung und subtilen dysmorphen Merkmalen auftrat, die auf das Wolf-Hirschhorn-Syndrom hindeuteten: Hypertelorismus, prominente Glabella, kurzes Philtrum und karpfenförmiger Mund. Obwohl die hochauflösende Chromosomenanalyse beim Kind und bei beiden Elternteilen normal war, zeigte die molekulare Analyse, dass das Kind kein mütterliches Sonden-Allel von 4p16 geerbt hatte. Die pränatale Diagnose in der nächsten Schwangerschaft zeigte, dass der Fötus wieder kein mütterliches Allel für Sonden bis 4p16 hatte., Die Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) bei der Mutter zeigte eine submikroskopische Translokation zwischen den Chromosomen 4 und 10.

Estabrooks et al. (1992) berichteten über 2 Familien mit einem kurzen Satelliten-Chromosom-4-Arm. Satelliten und Stiele treten normalerweise auf den kurzen Armen der akrozentrischen Chromosomen auf. Obwohl satellitengestützte nichtakrozentrische Chromosomen, die vermutlich durch Translokation von einem akrozentrischen Chromosom resultierten, berichtet worden waren, war dies der erste Bericht über die Beteiligung von 4p., Durch Southern Blot Analysis und FISH wurde die Deletion von Material Mapping etwa 150 kb von 4pter entdeckt. Insbesondere war der Phänotyp normal ohne Anzeichen von WHS. Estabrooks et al. (1992) spekuliert, dass die Homologie zwischen subterminalen Wiederholungssequenzen auf 4p und Sequenzen auf den akrozentrischen kurzen Armen den Ursprung der Umlagerung erklären könnte.

Thies et al. (1992) berichtet 3 offenbar de novo Deletion Fälle von WHS. Molekulare Studien zeigten, dass das gelöschte Segment väterlichen Ursprungs in 2 und mütterlichen in der anderen war.

Partington et al., (1997) berichteten Personen aus 3 Familien, in denen eine Translokation mit 4p16.3 stattfand. Neun Personen hatten klinische Merkmale des Pitt-Syndroms, und eine Deletion von 4p16.3 wurde durch Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierungsanalyse bei allen 8 so untersuchten Patienten gezeigt. Elf Patienten hatten ein“ neues “ Syndrom, bestehend aus Überwachsen mit schweren Gesichtszügen und leichter bis mittelschwerer geistiger Behinderung. Eine Vervielfältigung von 4p16.3 wurde in der 4-Fächer, die studiert werden. Partington et al., (1997) schlug vor, dass die Wachstumsanomalien in diesen 2 Familien durch eine Dosierungswirkung des FGFR3-Gens (134934) erklärt werden könnten, wobei eine Einzeldosis zu Wachstumsversagen und eine dreifache Dosis zu körperlichem Überwachsen führt.

Wright et al. (1997) präsentierte eine Transkriptkarte der WHS-kritischen Region (WHSCR1), einer etwa 165 kb großen Region (etwa 2 Mb vom Telomer entfernt, definiert durch D4S166 und D4S3327), die genetisch dicht ist.

Zollino et al. (2003) schlug einen neuen kritischen Bereich für WHS vor, ein 300-bis 600-kb-Intervall auf 4p16. 3 zwischen D4S3327 und D4S98-D4S168 (WHSCR2; at 1.,9 Mb vom Telomer entfernt), distal an das von Wright et al. definierte WHSCR1 angrenzt. (1997).

Wieland et al. (2014)bewertete die 2 lebenden Männchen aus der von Wittwer et al. (1996) und Wieland et al. (2003), bei dem angenommen wurde, dass 3 Männer, die als erste Cousins durch Trägerschwestern verwandt waren, ein neuartiges X-linked Mental Retardierung Syndrom haben. Array-basierten molekularen karyotypisierung her offenbart eine kryptische genomische Umlagerung bei beiden Patienten mit deletion von ungefähr 8,4 Mb auf 4p16.3p16.1 und Vervielfältigung von etwa 3,9 Mb auf 17q25.3., FISH bestätigte die Testergebnisse und identifizierte das abgeleitete Chromosom der(4)t(4;17) bei den Patienten und die ausgewogene Translokation bei beiden weiblichen Trägern. Wieland et al. (2014) stellte fest, dass die Hauptmerkmale der Patienten der Beschreibung von WHS entsprachen, einschließlich variabler zusätzlicher Manifestationen, die teilweise durch die Größe der Deletion in 4p16.3 erklärt werden können. Sie kamen zu dem Schluss, dass die Störung in dieser Familie, die zuvor als Wittwer-Syndrom bezeichnet wurde, in das phänotypische und genotypische Spektrum von WHS fällt.

Zollino et al., (2000) berichtete über die Ergebnisse bei 16 WHS-Patienten. Bei 11 Patienten wurde eine Hemizygot von 4p16. 3 durch konventionelle Prometaphase-Chromosomenanalyse nachgewiesen; bei 4 Patienten wurde es durch molekulare Sonden auf scheinbar normalen Chromosomen nachgewiesen. Ein Patient hatte normale Chromosomen ohne nachweisbare molekulare Deletion innerhalb der WHS-kritischen Region. Bei jedem Patienten mit einer deletion, die Löschung wurde nachgewiesen terminal von FISCH. Der proximale Haltepunkt der Umlagerung wurde durch Prometaphase-Chromosomenanalyse in Fällen mit sichtbarer Deletion festgestellt. Der Haltepunkt war innerhalb der 4p16.,1 Band bei 6 Patienten, anscheinend mit der distalen Hälfte dieses Bandes bei 5 Patienten übereinstimmt. Die Autoren verwendeten eine Reihe überlappender kosmischer Klone, die sich über die Region 4p16.3 erstreckten, um das Ausmaß jeder der 4 submikroskopischen Deletionen festzustellen. Variationen gefunden wurden, die sowohl in der Größe der Deletionen und die position der Haltepunkte. Die genaue Definition des zytogenetischen Defekts ermöglichte eine Analyse der Genotyp-Phänotyp-Korrelationen in WHS, was zu einer Reihe minimaler diagnostischer Kriterien führte. Löschung von weniger als 3.,5 Mb führten zu einem milden Phänotyp, bei dem Fehlbildungen fehlten. Das Fehlen einer nachweisbaren molekularen Deletion stimmte immer noch mit der Diagnose von WHS überein. Basierend auf diesen Beobachtungen wurde ein „minimaler“ WHS-Phänotyp abgeleitet, dessen klinische Manifestationen auf das typische Gesichtsbild, leichte geistige und Wachstumsverzögerung sowie angeborene Hypotonie beschränkt sind.

Die t(4;8)(p16;p23) – Translokation in ausgewogener oder unausgeglichener Form wurde mehrfach berichtet (Wieczorek et al., 2000). Giglio et al., (2002) vertrat die Auffassung, dass die t(4;8) (p16;p23) – Translokation in der Routinezytogenetik unentdeckt sein kann, und schlug vor, dass sie die häufigste Translokation nach t(11q;22q) sein könnte, was die häufigste reziproke Translokation beim Menschen ist (Kurahashi et al., 2000; siehe 609029). Giglio et al. (2002) zeigten, dass Probanden mit der(4) WHS aufwiesen, während Probanden mit der(8) ein milderes Spektrum dysmorpher Merkmale zeigten. Zwei Paare der vielen olfaktorischen Rezeptor (ODER) Gencluster befinden sich nahe beieinander, sowohl auf 4p16 als auch auf 8p23. Giglio et al., (2001) zeigte, dass ein Inversion-Polymorphismus der OR-Region bei 8p23 eine entscheidende Rolle bei der Erzeugung chromosomaler Ungleichgewichte durch ungewöhnlichen meiotischen Austausch spielt. Ihre Ergebnisse veranlassten Giglio et al. (2002) zu untersuchen, ob OR-bezogene Inversion-Polymorphismen bei 4p16 und 8p23 auch am Ursprung der t(4;8) (p16;p23) – Translokation beteiligt sein könnten. In 7 Fächern (5 von denen vertreten, die de-novo-Fällen und wurden von der mütterlichen Ursprungs), einschließlich Personen mit asymmetrischen und symmetrischen Translokationen, Giglio et al., (2002) zeigten, dass Breakpoints innerhalb der 4p-und 8p-ODER Gencluster lagen. In Experimenten mit bakteriellen künstlichen Chromosomensonden (BAC) wurden heterozygote submikroskopische Inversionen von 4p-und 8p-Regionen bei allen 5 Müttern der de Novo-Probanden nachgewiesen. Heterozygote Inversionen an 4p16 und 8p23 wurden bei 12,5% bzw. 26% der Kontrollpersonen nachgewiesen, während 2,5% von ihnen doppelt heterozygot bewertet wurden.

Um den unverwechselbaren WHS-Phänotyp zu definieren und seine spezifischen klinischen Manifestationen abzubilden, Zollino et al. (2003)untersuchte insgesamt 8 Patienten mit einem 4p16.,3 mikrodeletion. Das Ausmaß jeder Deletion wurde von FISCHEN festgestellt, wobei ein Cosmid die gesamte genomische Region von MSX1 (142983) in der distalen Hälfte von 4p16.1 bis zum subtelomeren Locus D4S3359 überspannte. Die Löschungen waren 1,9-3,5 Mb, und alle waren Terminal. Alle Patienten zeigten einen milden Phänotyp, bei dem in der Regel keine größeren Missbildungen auftraten. Der Kopfumfang war bei den 2 Patienten mit den kleinsten Deletionen (1,9 und 2,2 Mb) normal für die Körpergröße. Der damit akzeptierte WHS-kritische Bereich, ein 165-kb-Intervall auf 4p16. 3, definiert durch die Loci D4S166 und D4S3327 (Wright et al.,, 1997) wurde bei dem Patienten mit der 1,9-Mb-Deletion trotz eines typischen WHS-Phänotyps vollständig erhalten. Die Deletion bei diesem Patienten erstreckte sich über die Chromosomenregion von D4S3327 bis zum Telomer. Klinisch wurde der charakteristische WHS-Phänotyp durch das Vorhandensein von typischem Gesichtsbild, geistiger Behinderung, Wachstumsverzögerung, angeborener Hypotonie und Anfällen definiert. Diese Zeichen stellen die minimalen diagnostischen Kriterien für WHS dar. Dieser grundlegende Phänotyp wurde von Zollino et al. (2003) distal auf die damals akzeptierte kritische Region abzubilden. Zollino et al., (2003) schlugen einen neuen kritischen Bereich für WHS vor, den sie WHSCR2 als 300 – bis 600-kb-Intervall auf 4p16.3 zwischen D4S3327 und D4S98-D4S168 bezeichneten, das distal mit dem von Wright et al. (1997). Unter den bereits für WHS beschriebenen Kandidatengenen betrachteten die Autoren LETM1 (604407) als wahrscheinlich pathogenetisch an Anfällen beteiligt. Auf der Grundlage der Genotyp-Phänotyp-Korrelationsanalyse empfahlen sie, den WHS-Phänotyp in zwei verschiedene klinische Einheiten zu unterteilen, eine „klassische“ und eine „milde“ Form.

Nieminen et al., (2003) untersuchte das Gebiss und das Vorhandensein des MSX1 (HOX7) – Gens (142983) bei 8 finnischen Patienten mit Anomalien von 4p, darunter 7 mit WHS. Fünf der WHS-Patienten zeigten eine Agenese mehrerer Zähne, was darauf hindeutet, dass Oligodontie ein häufiges, wenn auch bisher nicht gut dokumentiertes Merkmal von WHS sein kann. Bei der Fischanalyse fehlte den 5 Patienten mit Oligodontie 1 Kopie von MSX1, während die anderen 3 beide Kopien hatten. Einer der Patienten in der letzteren Gruppe war der einzige, der Gaumenspalten hatte. Nieminen et al., (2003) kam zu dem Schluss, dass Haploinsufficiency für MSX1 als Mechanismus dient, der eine selektive Zahnagenese verursacht, aber an sich nicht ausreicht, um orale Spalten zu verursachen.

Van Buggenhout et al. (2004) berichteten über 6 Patienten mit kleinen Deletionen von Chromosom 4p, die die WHS-kritische Region bedeckten oder flankierten, von denen 5 leichte phänotypische Merkmale von WHS zeigten. Zwei Patienten mit kleinen interstitiellen Deletionen ermöglichten eine weitere Verfeinerung der phänotypischen Karte der Region. Diese Analysen haben die Hemizygotie des WHSC1 (602952) – Gens als Ursache für das typische WHS-Gesichtsbild ermittelt., Die Ergebnisse zeigten, dass die anderen wichtigen Funktionen (microcephaly, Gaumenspalte und mentale Retardierung) resultieren vermutlich aus haploinsufficiency von mehr als 1-gen in der region und sind somit wahre zusammenhängende gene-Syndrom einhergehen. Die in dieser Studie identifizierten Haltepunkte in den 3 terminalen Deletionen stimmten mit Lücken in der menschlichen Genomentwurfssequenz überein. Van Buggenhout et al., (2004) zeigte, dass 1 dieser Lücken einen olfaktorischen Rezeptorgencluster enthält, was darauf hindeutet, dass niedrige Kopierwiederholungen nicht nur ektopische meiotische Rekombinationen vermitteln, sondern auch Anfälligkeitsstellen für terminale Deletionen sind.

– Rodriguez et al. (2005) berichtete über ein 4-jähriges Mädchen mit einer subtelomeren Deletion von 4p16.3, das ein typisches WHS-Gesichtsbild, Wachstum und psychomotorische Verzögerung sowie 2 Episoden von Fieberkrämpfen aufwies. FISCH ergab, dass die 1.,Die 9-Mb-Deletion bei diesem Patienten erfolgte vom Marker D4S3327 zum Telomer, wodurch die von Zollino et al.vorgeschlagene distalere WHS-kritische Region (WHSCR2) unterstützt wurde. (2003).

Maas et al. (2008) verwendete hochauflösende Array-vergleichende genomische Hybridisierung zur Analyse von DNA von 21 WHS-Patienten mit reinen 4p-Deletionen, darunter 8 mit einer zytogenetisch sichtbaren Deletion und 13 mit einer submikroskopischen Deletion. Acht Patienten waren zuvor gemeldet worden. Six hatte klassische Terminal 4p-Deletionen mit einer Größe von 1,9 bis 30 Mb, aber 1 Patient mit leichten klinischen Merkmalen hatte eine 1.,4-Mb-Löschung, die kleinste jemals berichtet. Interstitielle Deletionen wurden bei 4 Patienten identifiziert. Durch Vergleich der Phänotypen und Deletionen, Maas et al. (2008) der Gene, die Mikrozephalie und Wachstumsverzögerung zwischen 0,3 und 1,4 Mb in der 4pter-Region verursachen.

Kerzendorfer et al. (2012) untersuchte 3 WHS-Patientenzelllinien mit unterschiedlichen Deletionen von Chromosom 4p16., Die Zelllinien zeigten eine variable Deletion der SLBP (602422) und/oder NELFA (606026) Gene, abhängig von der Größe der Deletion, wie durch Proteinexpressionsstudien belegt. Beide Gene sind an der Histon-Biogenese beteiligt. Alle Patientenzelllinien zeigten eine verzögerte Progression von der S-Phase zur M-Phase des Zellzyklus sowie reduzierte Konzentrationen von Chromatin-assoziierten Histonen nach DNA-Replikation im Vergleich zu Wildtype-Zellen, was mit einer Unterexpression der SLBP-und NELFA-Gene vereinbar war. Dies war mit einer erhöhten Expression des nicht-Chromatin-assoziierten Histons Chaperon H3 verbunden (siehe z.,, HIST1H3A, 602810). Patientenzellen zeigten auch eine defekte DNA-Replikation und eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber Camptothecin, was Doppelstrang-DNA-Brüche induziert. Die Ergebnisse lieferten einen Mechanismus für eine veränderte Zellzyklusprogression und eine beeinträchtigte DNA-Replikation, die zu den klinischen Merkmalen von WHS beitragen kann, wie Wachstumsverzögerung und Mikrozephalie.

Bei Mäusen kartieren die Homologen der an WHS beteiligten Gene Chromosom 5 in einer Region konservierter synteny mit menschlichem 4p16.3. Naf et al., (2001) erzeugte und charakterisierte 5 Mauslinien mit strahlungsinduzierten Deletionen, die die WHSCR-syntenische Region überspannen. Ähnlich wie bei WHS-Patienten waren diese Tiere wachstumsverzögert, anfällig für Anfälle und zeigten Mittellinien (Gaumenverschluss, Schwanzknicke), kraniofaziale und okuläre Anomalien (Kolobome, Hornhauttrübungen). Andere Phänotypen umfassten Kleinhirnhypoplasie und eine verkürzte Großhirnrinde. Ausdruck von WHS-wie Züge war variabel und beeinflusst durch den Stamm hintergrund und Löschung Größe.

Nimura et al., (2009) zeigte, dass die H3K36me3-spezifische Histon-Methyltransferase Whsc1 (602952) in der Transkriptionsregulation zusammen mit Entwicklungstranskriptionsfaktoren funktioniert, deren Defekte sich mit der menschlichen Krankheit WHS überschneiden. Nimura et al. (2009) fanden heraus, dass Maus-Whsc1, 1 von 5 mutmaßlichen Set2-Homologen, H3K36me3 zusammen mit Euchromatin durch Assoziation mit den zelltypspezifischen Transkriptionsfaktoren Sall1 (602218), Sall4 (607343) und Nanog (607937) in embryonalen Stammzellen und Nkx2-5 (600584) in embryonalen Herzen regulieren die Expression ihrer Zielgene., Whsc1-defiziente Mäuse zeigten Wachstumsverzögerungen und verschiedene WHS-ähnliche Mittelliniendefekte, einschließlich angeborener kardiovaskulärer Anomalien. Die Auswirkungen der Whsc1-Haploinsuffizienz waren in Nkx2-5 heterozygoten mutierten Herzen erhöht, was auf ihre funktionelle Verbindung hinweist. Nimura et al. (2009) schlug vor, dass WHSC1 zusammen mit Entwicklungstranskriptionsfaktoren die unangemessene Transkription verhindert, die zu verschiedenen Pathophysiologien führen kann.

McQuibban et al., (2010) identifizierte das Drosophila-Gen CG4589 als Ortholog von LETM1 (604407), das sie als Kandidatengen für Anfälle bei WHS betrachteten. Die Autoren untersuchten die Auswirkungen der Herunterregulierung des CG4589-Gens, das sie in DmLETM1 umbenannten, auf die Mitochondrienfunktion in vivo und in vitro. Die bedingte Inaktivierung der DmLETM1-Funktion in bestimmten Geweben führte zu einer Aufrauchung des erwachsenen Auges, einer mitochondrialen Schwellung und einer Entwicklungsletalität bei Larven von Drittinstar, möglicherweise das Ergebnis einer deregulierten Mitophagie., Die neuronalspezifische Downregulation von DmLETM1 führte zu einer Beeinträchtigung des Bewegungsverhaltens in der Fliege und zu einer reduzierten synaptischen Neurotransmitterfreisetzung. DmLETM1 ergänzt Wachstum und mitochondrialen K+/H+ Austausch (KHE) Aktivität in Hefe mangelhaft für LETM1. Die Autoren schlugen vor, dass DmLETM1 als mitochondrialer Osmoregulator durch seine mitochondriale K+/H+ – Austauschaktivität fungiert und einen Teil des pathophysiologischen WHS-Phänotyps erklären kann.,

De Die-Smulders und Engelen (1996) beschrieben eine 50-jährige Frau mit Kyphoskoliose und typischen klinischen Manifestationen des Pitt-Syndroms, bei der eine Duplikation des Segments 11q22-q23 festgestellt wurde. Andere Familienmitglieder waren nicht karyotypisiert.