Orthostatische Hypertonie aufgrund vaskulärer adrenerger Überempfindlichkeit

Normalerweise schwankt der Blutdruck (BP) aufgrund autoregulatorischer Mechanismen nur minimal mit Haltungsänderungen.1 Ein orthostatischer Anstieg des diastolischen BP tritt insbesondere bei hypertensiven Patienten auf und ist auf einen Anstieg des Gefäßwiderstands zurückzuführen.2 Eine Untergruppe von Patienten mit essentieller Hypertonie hat eine erhöhte sympathische Aktivität.,345

Orthostatische Hypotonie tritt häufig auf und ihre Physiologie wurde gut charakterisiert,56 Es gibt jedoch nur wenige Berichte über orthostatische Hypertonie. In einer Gruppe von 181 Patienten mit orthostatischer Hypertonie, definiert als ein orthostatischer Anstieg des diastolischen BP über 90 mm Hg mit einem diastolischen BP in Rückenlage unter 90 mm Hg, wurden 12 untersucht; Ihre orthostatische Hypertonie war mit einer übermäßigen venösen Pooling verbunden, was zu einer verminderten Herzzeitleistung führte, gefolgt von einem übermäßigen Anstieg der Plasmakatecholamine, was zu einer Vasokonstriktion führte.,7 Es gibt zwei Berichte über nierenorthostatische Hypertonie im Zusammenhang mit Nephroptose und Haltungsaktivierung des Renin-Angiotensin-Systems.89 Sapru et al10 berichteten über einen Mann, bei dem eine vorübergehende orthostatische Hypotonie dem orthostatischen Anstieg des BP vorausging. Die autonome Auswertung zeigte eine verminderte Baroreflex-Empfindlichkeit und eine übertriebene Druckreaktion auf den kalten Druckertest und die Valsalva-Phase 2. Die kombinierte autonome Blockade mit Propranolol und Atropin beseitigte die posturalen BP-Veränderungen., Diese Daten deuteten darauf hin, dass die übertriebene Druckreaktion auf einen Anstieg des systemischen Gefäßwiderstands zurückzuführen war, der über die Anforderungen hinausging, die sich aus einem vorübergehenden Haltungsabfall des Herzzeitvolumens ergeben.

Araki et al11 beschrieben eine 75-jährige Frau mit orthostatischer Hypertonie. Ihre Bewertung umfasste Messungen der Plasma-Reninaktivität und der Aldosteron-und Noradrenalinspiegel, die normal waren und eine normale Reaktion auf das Stehen zeigten; Sie hatte auch normale Herzfrequenz-und BP-Reaktionen auf intravenöses Phenylephrin und Phentolamin, Isoproterenol, Propranolol und Atropin., Sie kamen zu dem Schluss, dass sie einen verminderten parasympathischen und β-adrenergen Tonus mit erhöhter β – und α-adrenerger Empfindlichkeit hatte.

Wir beschreiben einen Patienten mit normalem BP in Rückenlage und ausgeprägter orthostatischer Hypertonie ohne vorübergehende orthostatische Hypotonie. Ihre orthostatische Hypertonie scheint sekundär zur vaskulären Überreaktion auf endogene Druckreize zu sein.

Fallbericht und Methoden

Bei einer Routineuntersuchung 14 Jahre vor der Aufnahme wurde erstmals ein hoher BP bei einer 44-jährigen weißen Frau festgestellt., Nachfolgende BP-Messungen wurden mit dem Patienten in Rückenlage durchgeführt und befanden sich in einem normalen Bereich. Drei Jahre vor der Aufnahme bemerkte der Patient einen allmählichen Beginn von Müdigkeit, Schwindel, Kurzatmigkeit und Kopfschmerzen. Zu dieser Zeit waren ihre sitzenden BP-Werte 180 bis 200/100 bis 114 mm Hg. Sie wurde mit Hydrochlorothiazid und Propranolol behandelt, und obwohl ihr Bluthochdruck mäßig gut kontrolliert war, klagte sie über Brustschmerzen, Schwindel und Schwäche, was ein Absetzen ihrer Behandlung erforderlich machte., Ihre Bewertung umfasste Elektrokardiographie und Lungenscan, die normal waren, und Echokardiogramm und Herzkatheterisierung, die einen leichten Mitralklappenprolaps mit normalen Koronararterien, keine linksventrikuläre Hypertrophie und keine Mitralaufstoßen zeigten. Laufband übung test war normal. Sie versuchte eine Vielzahl von blutdrucksenkenden Mitteln, einschließlich Clonidin, Prazosin, Metoprolol, Atenolol, Hydralazin und Captopril, aber jeder musste als Folge der Deaktivierung Nebenwirkungen abgesetzt werden. Insbesondere Prazosin in einer therapeutischen Dosis von 2 mg führte zu einem BP von 80/60 mm Hg und nahe-Synkope., Bemerkenswert ist die Tatsache, dass der Patient in der Vergangenheit eine Intoleranz gegenüber rezeptfreien „kalten“ Medikamenten hatte, was zu Kopfschmerzen, Schwindel und verschwommenem Sehen führte. Urinale 4-Hydroxy-3-Methoxymandelsäure und 5-Hydroxyindolessigsäure waren normal, und die Nierenarteriographie zeigte eine scharf angewinkelte, aber nicht stenotische linke Nierenarterie mit einer verlängerten arteriellen Phase. Zu diesem Zeitpunkt wurde zuerst festgestellt, dass der Blutdruck der Patientin normal war, als sie lieg, aber nach dem Aufsetzen oder Stehen auf ein hypertensives Niveau ansteigen würde., Sie wurde zur weiteren Untersuchung der orthostatischen Hypertonie in das General Clinical Research Center des San Francisco General Hospital eingeliefert.

Ihre Geschichte war unauffällig. Die Familiengeschichte war bemerkenswert für einen Vater, eine Mutter und einen Sohn mit Bluthochdruck und drei elterliche Verwandte mit Nierenerkrankungen. Bei der körperlichen Untersuchung betrug ihr Gewicht 61,4 kg; Größe 165 cm; und BP, 110 bis 120/80 bis 90 mm Hg, mit einer Herzfrequenz von 70 Schlägen pro Minute (bpm) in Rückenlage und 170 bis 180/100 bis 110 mm Hg und 85 bpm nach dem Stehen. Fundi zeigte eine leichte arterioläre Verengung., Die Herzuntersuchung ergab ein apikales systolisches Geräusch S4 und Grad 1/6 mit intermittierendem Nonejection-systolischem Klick. Serumchemikalien, Blutbild, Urinanalyse, Elektrokardiogramm und Röntgenaufnahme des Brustkorbs waren normal. Schilddrüsenfunktionstest und 24-Stunden-4-Hydroxy-3-Methoxymandelsäure im Urin wurden wiederholt und waren normal. Die Aldosteronspiegel im Urin waren für die entsprechenden 24-Stunden-Elektrolyte im Urin angemessen. Die Aldosteronausscheidung stieg von 29 auf 137 auf 174 nmol/d mit einer entsprechenden Natriumausscheidung im Urin von 124, 10 und weniger als 5 mEq / 24 h., Die Nierenvenenkatheterisierung wurde zur Messung der differentiellen Reninaktivität der Nierenvene in Rückenlage und aufrecht (45°) durchgeführt. Posturale Veränderungen lösten den typischen Anstieg von BP und Herzfrequenz von 144/90 mm Hg und 64 bpm auf 174/118 mm Hg und 100 bpm aus. Reninspiegel waren normal und zeigten keine Lateralisierung als Reaktion auf die Positionsänderung.

Infusionsstudien

Um festzustellen, ob der Patient eine erhöhte Reaktion auf Katecholamine hatte, untersuchten wir die Druckreaktionen auf Noradrenalin mit dem Patienten in Rückenlage., Norepinephrin wurde mit Raten von 5, 10, 25, 50 und 100 ng/kg pro Minute für jeweils 10 Minuten infundiert, und BP-Spiegel wurden aufgezeichnet. Die Pressor-Dosis wurde als die Infusionsrate von Noradrenalin bestimmt, die erforderlich ist, um einen 30% igen Anstieg des systolischen BP zu erzeugen. Mit dem Patienten in Rückenlage wurde Angiotensin II (Ang II) mit Raten von 0,05, 0,1, 0,2, 0,5 und 1,0 ng/kg pro Minute für jeweils 6 Minuten infundiert. Die Pressor-Dosis wurde als die Menge an Ang II berechnet, die erforderlich ist, um einen Anstieg des diastolischen BP von 20 mm Hg zu erzeugen. die β-adrenerge Reaktionsfähigkeit wurde durch schnelle intravenöse Injektionen von 0,1, 0,2, 0,4, 0 untersucht.,8 und 1,6 µg isoproterenol. β-adrenerge Empfindlichkeit wurde als die Dosis ausgedrückt, die erforderlich ist, um die Herzfrequenz um 25 bpm zu erhöhen.

Pharmakologische Blockadestudien

Um die Rolle von Angiotensin bei der posturalen BP-Reaktion zu beurteilen, infundierten wir Saralasin (Ang II)bei 0,04 und 10 µg / kg pro Minute mit dem Patienten in Rücken-und Stehposition. Intravenöse Injektionen von 4 und 8 µg / kg Phentolamin, 0,15 mg/kg Propranolol und 8 und 17 µg/kg Atropin wurden mit dem Patienten in Rückenlage und Sitzen verabreicht. BP und Herzfrequenz wurden vor und nach jeder Injektion aufgezeichnet.,

Barorezeptorreflexstudien

Während der Herzkatheterisierung wurden Bolusinjektionen von 10 und 20 µg Phenylephrin und 20, 40, 80 und 150 µg Nitroglycerin mit dem Patienten verabreicht Rückenlage. Der systolische BP vom Zeitpunkt der Injektion bis zum höchsten oder niedrigsten Niveau nach der Injektion wurde gegenüber dem darauf folgenden RR-Intervall aufgetragen. Die Barorezeptorempfindlichkeit wurde als Änderung des RR-Intervalls (Millisekunden) über die Änderung des systolischen BP (Millimeter Quecksilber) ausgedrückt. Die Druckempfindlichkeit wurde als Veränderung des systolischen BP pro 100 µg Phenylephrin definiert., Physiologische Studien während der Herzkatheterisierung umfassten eine Karotissinusmassage, einen anhaltenden Handgriff, ein Valsalva-Manöver und Fahrradübungen in Rücken-und Sitzpositionen. Zwischen den Tests waren drei bis vier Minuten erlaubt, damit BP und Herzfrequenz zum Ausgangswert zurückkehren konnten.

Ergebnisse

BP-Reaktion auf Haltungsänderungen

BP-Messungen wurden kontinuierlich mit einem intraarteriellen Katheter aufgezeichnet. Eine typische BP-Reaktion auf Positionsänderungen war von 140/80 Rückenlage zu 190/110 sitzen zu 205/120 mm Hg stehen., Der BP-Anstieg trat unmittelbar nach der Positionsänderung auf, ohne dass der BP anfänglich gesunken war. Der Druck plateaued in weniger als einer Minute und blieb so lange aufrecht Haltung beibehalten wurde. Hämodynamische Studien, die während der Herzkatheterisierung durchgeführt wurden, die BP-Messungen entsprachen, zeigten keine signifikante Veränderung des Herzzeitvolumens mit einem Anstieg des systemischen Gefäßwiderstands mit Haltungsänderungen (Tabelle 1). Es wurde kein vorübergehender Abfall des BP-oder Herzzeitvolumens beobachtet., Diese Daten legen nahe, dass die Haltungshypertonie durch einen primären Anstieg des systemischen Gefäßwiderstands hervorgerufen wurde und keine Reaktion auf eine vorübergehende Verringerung des Herzzeitvolumens war.

Katecholaminreaktion auf Haltungsänderungen

Um die Möglichkeit einer übermäßigen Katecholaminfreisetzung als Ursache für Bluthochdruck zu untersuchen, haben wir den venösen Plasma-Noradrenalin-und Adrenalinspiegel gemessen., Die Spiegel lagen in einem normalen Bereich und zeigten einen angemessenen Anstieg, wenn der Patient stand: Wenn der Patient 30 Minuten lang in Rückenlage ruhte und 5 und 10 Minuten lang stand, betrug der Noradrenalinspiegel 0,96, 1,60 und 1,59 nmol/L (164, 272 und 270 pg/ml; normal im Ruhezustand 0,66 bis 3,88 nmol/l) bzw. die Adrenalinspiegel 71, 76 und 49 pmol/L (13, 14 und 9 pg/ml; normal im Ruhezustand <272 pmol/L). Die 24-Stunden-Katecholaminspiegel im Urin lagen ebenfalls in einem niedrigen Normalbereich: Noradrenalin, 295 nmol (50 µg); Adrenalin, 8.,7 nmol (1,6 µg); normetanephrin, 1.5 µmol (285 µg); und metanephrin, 0.6 µmol (114 µg).

Infusionsstudien

Die zur Erhöhung des systolischen BP des Patienten um 20 mm Hg erforderliche Noradrenalin-Dosis betrug 10 ng/kg pro Minute, während bei gesunden Probanden die erforderliche Dosis 140 ng/kg pro Minute und bei hypertensiven Probanden 87 ng / kg pro Minute beträgt.1213 Die zur Erhöhung des BP um 30% erforderliche Dosis betrug 22 ng/kg pro Minute, wobei die Dosis für gesunde Probanden 251 ng / kg pro Minute betrug.,14 So hatte unser Patient eine Druckempfindlichkeit gegenüber Noradrenalin 11 bis 14 mal so hoch wie normal. Die Pressordosis von Ang II, berechnet als die Menge an Ang II, die erforderlich ist, um einen Anstieg des diastolischen BP von 20 mm Hg zu erzeugen, betrug 0,35 ng/kg pro Minute. Die gemeldete mittlere Pressor-Dosis für gesunde Probanden beträgt 7,4 bis 9,1 ng / kg pro Minute.1516 Unsere Patientin hatte eine 20-fache Erhöhung der Druckempfindlichkeit für Ang II. Ihre Isoproterenolempfindlichkeit betrug 1,14 µg, was im normalen Bereich liegt.,1718

Pharmakologische Blockadestudien

In Rückenlage zeigte der Patient eine leichte Druckantwort auf 10 µg/kg pro Minute Saralasin. Beim Stehen war ihre hypertensive Reaktion jedoch nicht abgestumpft (BP und Herzfrequenz änderten sich von 144/98 mm Hg und 60 bpm auf 176/122 mm Hg und 84 bpm). Dieser Befund legt nahe, dass die orthostatische Hypertonie bei diesem Patienten nicht Renin-Angiotensin-abhängig war. Die intravenöse Injektion von 4 µg / kg Phentolamin senkte ihren Blutdruck von 170/95 auf 155/85 mm Hg und erhöhte ihre Herzfrequenz von 96 auf 108 bpm., Eine Dosis von 8 µg / kg verursachte einen dramatischeren Blutdruckabfall von 145/80 auf 115/75 mm Hg und führte zu Brustschmerzen. Die Verabreichung von 0,15 µg / kg Propranolol IV stumpfte das posturale hypertensive Ansprechen nicht ab, verlangsamte jedoch die Herzfrequenz angemessen von 108 auf 84 bpm, wenn der Patient in Rückenlage lag, und auf 70 bpm, wenn er saß. Die anschließende Atropinininjektion von 8 und 17 µg / kg führte zu Tachykardie, leichter BP-Erhöhung in Rückenlage und Abstumpfung der posturalen hypertensiven Reaktion (145/85 mm Hg, 68 bpm zu Studienbeginn; 159/90 mm Hg, 90 bpm nach Atropin; 155/90 mm Hg, 100 bpm nach Stehen).,

Barorezeptorreflexstudien

Die Injektion von 20 µg Phenylephrin führte zu einem Baroreflex-Empfindlichkeitsindex von 5,82 ms/mm Hg. Die gemeldeten Werte für normotensive Kontrollpersonen betragen 9,9±5,4 und 13,2±8,1 ms / mm Hg1920 und für hypertensive Probanden 7,37±5,05 ms / mm Hg. Die Injektion von 40 und 80 µg Nitroglycerin führte zu Baroreflex-Indizes von 3,9 und 3,3 ms / mm Hg, ähnlich den Werten bei hypertensiven Probanden (3,7 ms/mm Hg) und niedriger als bei gesunden Kontrollpersonen (8,4 ms / mm Hg).,20 Die Druckempfindlichkeit gegenüber Phenylephrin, definiert als die Veränderung des systolischen BP pro 100 µg Arzneimittel, betrug 360 mm Hg, was dem 22-fachen der normotensiven Probanden (17 mm Hg) und dem 10-fachen der hypertensiven Probanden (36 mm Hg) entspricht.20 Die Depressorantwort nach 80 µg Nitroglycerin war dreimal größer als die von normotensiven Kontrollpersonen (25 mm Hg) und hypertensiven Probanden (36 mm Hg).20 Es gab keine Reaktion auf eine Karotissinusmassage mit dem Patienten in Rückenlage oder im Sitzen.,

Das Valsalva-Manöver in Rückenlage führte zu einer normalen Abnahme des BP von 145/80 auf 115/100 mm Hg, gefolgt von einem entsprechenden Überschwingen nach der Freisetzung (190/100 mm Hg, Tabelle 2). Entsprechende Herzfrequenzen waren 84, 120 und 72 bpm. Wenn das Valsalva-Manöver mit dem sitzenden Patienten durchgeführt wurde, sank der BP von 165/70 auf 100/80 mm Hg und stieg nach der Freisetzung auf 205/90 mm Hg. Begleitende Veränderungen der Herzfrequenz waren 72, 108 und 96 bpm. Der Reflex der Verlangsamung des Herzens war angemessen, während die Patientin in Rückenlage war, wurde aber abgestumpft, als sie saß., Auch der mittlere arterielle BP fiel während der Belastung in der sitzenden, aber nicht in Rückenlage.

Übung Antwort

Anhaltende handgriff übung erhöht BP von 140/75 zu 160/90 mm Hg und herz rate von 75 zu 90 bpm während der patient war rückenlage und von 135/75 zu 195/102 mm Hg und 84 zu 102 bpm während sitzen (Tabelle 2). Das Training in Rückenlage führte zu einem Anstieg des BP von 145/85 auf 185/100 mm Hg, einem Anstieg der Herzfrequenz von 80 auf 114 bpm, einem Anstieg des Herzzeitvolumens von 6,2 auf 10,1 l/min und einem Rückgang des systemischen Gefäßwiderstandsindex von 1329 auf 887 Dyne·s/cm5 (Tabelle 3)., Aufrechtes Fahrradtraining führte zu einem Rückgang des diastolischen BP und weniger zu einem Anstieg des systolischen BP (160/90 auf 175/80 mm Hg), einem Anstieg des Herzzeitvolumens von 5,2 auf 10,1 l/min und einem Rückgang des systemischen Gefäßwiderstands von 1692 auf 871 Dyne·s/cm5.

Pharmakologische Studien

Dem Patienten wurden verschiedene therapeutische Mittel verabreicht, und obwohl die meisten erfolgreich das posturale hypertensive Ansprechen linderten, mussten sie abgesetzt werden, nachdem sie keine Nebenwirkungen mehr hatten (Tabelle 4). Insbesondere sogar winzige Dosen von α-Blockern wie 2.,5 µg Prazosin alle 3 bis 4 Tage waren wirksam bei der Beseitigung der Haltungshypertonie, verursachten jedoch unerträgliche Nebenwirkungen von Schwindel, Müdigkeit und Kopfschmerzen.

Orthostatische Hypertonie wurde bei Patienten mit Nephroptose und bei Patienten mit übermäßiger venöser Pooling und Reduktion des Herzzeitvolumens oder mit anfänglicher orthostatischer Hypotonie beschrieben.710 Es gibt einen Bericht eines Patienten, bei dem der Mechanismus der orthostatischen Hypertonie sowohl α – als auch β-adrenerge Überempfindlichkeit zu sein scheint.,11 Unser Patient hatte nicht einmal einen vorübergehenden Abfall des BP – oder Herzzeitvolumens im Stehen, wie eine kontinuierliche intraarterielle BP-Überwachung zeigt. Der Mechanismus der orthostatischen Hypotonie bei unserem Patienten schien eine exquisit überempfindliche vaskuläre Reaktion auf endogene Vasokonstriktoren zu sein. Dies wurde durch eine erhöhte Druckempfindlichkeit gegenüber Noradrenalin und Phenylephrin sowie Ang II belegt, während die Katecholaminspiegel im Plasma und im Urin normal waren. Die Empfindlichkeit gegenüber endogenen Vasokonstriktoren wurde durch einen deutlichen orthostatischen Anstieg des systemischen Gefäßwiderstands suggeriert., Der Entzug des Vagaltonus bei Annahme der aufrechten Position schien ebenfalls eine Rolle zu spielen, da seine Blockade mit Atropin (mit einem daraus resultierenden Anstieg des BP in Rückenlage) die orthostatische Hypertonie-Reaktion abschaffte. Interessanterweise gab es während des Trainings in aufrechter Position keine Hypertonie, wahrscheinlich weil die Vasodilatation der Skelettmuskulatur und der anschließende Abfall des systemischen Gefäßwiderstands ausreichten, um den Anstieg des BP zu verhindern. Ihre exquisite Empfindlichkeit gegenüber sehr kleinen Dosen von α-Blockern wie Prazosin unterstützt den vorgeschlagenen Mechanismus ihrer orthostatischen Hypertonie., Obwohl die Patientin eine Überempfindlichkeit gegen Ang II zeigte, schien das Renin-Angiotensin-System bei ihrer Hypertonie keine signifikante Rolle zu spielen, da Saralasin die orthostatische hypertensive Reaktion nicht stumpfstellen konnte und die Reninspiegel der Nierenvene normal waren, mit geeigneten Reaktionen auf Positionsänderungen.

Übertriebene Reaktionen auf Katecholamine sind bei Patienten mit autonomem Versagen bekannt und werden als Folge von Denervierungsüberempfindlichkeit angesehen.,521 Einige hypertensive Patienten sowie normotensive Nachkommen hypertensiver Eltern haben eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber Druckmitteln mit normalen zirkulierenden Katecholaminspiegeln, in diesen Fällen wurde jedoch kein orthostatischer Anstieg des BP berichtet.345

Einige Frauen mit Mitralklappenprolaps haben eine erhöhte sympathische Aktivität, die sich normalerweise als orthostatische Tachykardie manifestiert. In solchen Fällen werden üblicherweise hohe orthostatische Katecholaminspiegel mit erhöhter β-Empfindlichkeit gefunden.182324 Unser Patient hatte normale Katecholaminspiegel und erhöhte α – aber nicht β-Empfindlichkeit., Einige ihrer Symptome wie Müdigkeit, Schwindel und Brustschmerzen können durch einen Mitralklappenprolaps erklärt werden, erklären jedoch nicht ihre orthostatische Hypertonie. Unser Patient hatte eine Abnahme der Barorezeptorempfindlichkeit, was durch einen Phenylephrin-Test und das Fehlen einer geeigneten Pulsreduktion während der Freisetzungsphase des Valsalva-Manövers belegt wurde. Dieses Phänomen wurde auch bei Patienten mit Bluthochdruck beschrieben, 25 obwohl nicht klar ist, ob es eine ursächliche Rolle bei Bluthochdruck spielt oder eine Folge von Bluthochdruck ist., Bei der letzten Untersuchung hatte der Patient trotz fortgesetzter orthostatischer Hypertonie keine Komplikationen im Zusammenhang mit unkontrollierter Hypertonie. Die einzigen Augengrundveränderungen beschränkten sich auf eine leichte arterioläre Verengung. Aufgrund unerträglicher Nebenwirkungen lehnte der Patient eine weitere Behandlung mit Sympatholytika oder Vasodilatatoren ab und wurde mit Diuretika behandelt, die die orthostatische Hypertonie nicht ausreichend kontrollierten.

Zusammenfassend beschreiben wir einen Patienten mit ausgeprägter orthostatischer Hypertonie, die durch vaskuläre Hyperreaktion auf sympathische Aktivierung vermittelt zu werden scheint., Der Blutdruck des Patienten konnte durch jeden Vasodilatator gesenkt werden, war aber besonders empfindlich gegenüber winzigen Dosen von α-Blockern. Die Senkung der orthostatischen Hypertonie wurde vom Patienten nicht gut vertragen und verursachte Symptome, die normalerweise bei orthostatischer Hypotonie auftreten, wie Schwindel, Kopfschmerzen und Brustschmerzen. Der Patient unterscheidet sich von anderen gemeldeten Fällen von orthostatischer Hypertonie in der Literatur. Es ist wichtig, sich dieses Phänomens bewusst zu sein, da es übersehen werden kann, wenn BP nur mit dem Patienten in Rückenlage oder sitzender Position gemessen wird.,

Fußnoten