Anti-mitochondriale Autoantikörper (AMA) sind ein charakteristischer Autoantikörper der primären biliären Cholangitis (PBC), der formal als primäre biliäre Zirrhose (1) bekannt ist, und werden in Seren von 95% der Patienten mit PBC nachgewiesen, während sie bei Patienten mit anderen Störungen, einschließlich Autoimmunerkrankungen, kaum gefunden werden (2,3). Aufgrund dieser hohen Spezifität und Sensitivität von AMA für die Diagnose von PBC stimmen klinische Praxisrichtlinien aus den USA, Europa und Japan den Diagnosekriterien von PBC (4-6) nachdrücklich zu., Die Diagnose von PBC kann nämlich gestellt werden, wenn ein Patient mindestens zwei von drei Punkten erfüllt; chronische Erhöhung der cholestatischen Enzyme, Vorhandensein von AMA und histologische Befunde im Einklang mit PBC. Selbst bei Patienten, bei denen keine AMA in Seren mit routinemäßiger Methode wie indirekter Immunfluoreszenz unter Verwendung von Leber -, Nieren-und Magengewebeabschnitten der Ratte gefunden wird, kann AMA mit anderen Methoden mit hoher Empfindlichkeit wie ELISA oder Immunoblotting unter Verwendung rekombinanter mitochondrialer Proteine als Antigene nachgewiesen werden (7,8)., Daher ist der Nachweis von AMA ein robustes Kennzeichen von PBC, und daher ist es nicht verwunderlich, dass Forscher versucht sind, zu bedenken, dass AMA kein einfacher Biomarker von PBC sind, sondern eng mit der Ätiologie der Krankheit zusammenhängen.
AMA sind gegen mitochondriale Proteine gerichtet, die als 2-Oxoacid-Dehydrogenase-Komplexfamilie bekannt sind und sich an der inneren Membran befinden und hauptsächlich aus Pyruvat-Dehydrogenase-Komplex-E2 (PDC-E2), verzweigtkettigem 2-Oxo-Säure-Dehydrogenase-Komplex-E2 (BCOADC-E2) und Oxoglutarat-Dehydrogenase-E2 (OGDC-E2) (9,10)., Die Produktion von AMA weist eindeutig auf einen Toleranzabbau gegen diese Autoantigene sowohl auf B-Zell-als auch auf T-Zell-Ebene hin. PDC-E2-spezifische CD4+ T-Zellen werden in der Leber von Patienten mit PBC akkumuliert (11). Darüber hinaus werden mitochondriale Antigen-spezifische T-Zellen bei AMA-negativen PBC-Patienten nachgewiesen, was darauf hindeutet, dass ein Abbau der Toleranz gegenüber mitochondrialen Autoantigenen unabhängig vom AMA-Status vorliegt (12)., Auf der anderen Seite existieren mitochondriale Autoantigene ubiquitär im ganzen Körper und sind in Zellmembranen verborgen, während es gut bekannt ist, dass kleine bis mittelgroße Gallenepithelzellen (BECs) ausschließlich durch Autoimmunreaktionen in PBC geschädigt werden. Warum sind B-und T-Zellen speziell auf mitochondriale Antigene ausgerichtet, die für Gallengangverletzungen verantwortlich sind und keine anderen Gewebeschäden hervorrufen?
2009, Lleo et al. lieferte einen Schlüssel zur Lösung dieses Rätsels in Bezug auf die Gewebespezifität (13)., Sie fanden heraus, dass immunologisch aktives PDC-E2 innerhalb von apoptotischen Blebs menschlicher intrahepatischer BECs nicht modifiziert lokalisiert wurde, jedoch nicht innerhalb von Blebs verschiedener anderer Epithelzelllinien. Somit sind AMA für die mitochondrialen Autoantigene innerhalb von apoptotischen Blebs zugänglich, ohne in die Zelle einzudringen. Später zeigten sie auch, dass der Kontakt von AMA mit PDC-E2 innerhalb von apoptotischen Blebs (Apotopen) zu einer deutlich intensiven entzündlichen Zytokinproduktion mit Hilfe von Makrophagen führte (14)., Diese ausgeklügelten Experimente lieferten eindeutig einen Hinweis auf den fehlenden Zusammenhang zwischen dem Vorhandensein von AMA und der Ätiologie von PBC.
Dann wäre eine nächste Frage wie folgt: Entwickeln alle Personen, die AMA-seropositiv sind, anschließend PBC? Es ist bekannt, dass AMA gelegentlich bei gesunden Personen (15,16) oder Patienten mit anderen Autoimmun-oder Nicht-Autoimmunerkrankungen (17,18) nachweisbar sind. Wenn das Vorhandensein von AMA notwendig und ausreichend wäre, um PBC hervorzurufen, entwickeln diese gesunden Personen oder Patienten mit anderen Krankheiten auf lange Sicht unweigerlich PBC., Ergebnisse aus Follow-up-Studie für diese Personen und Patienten waren widersprüchlich, möglicherweise aufgrund der Gestaltung der Studien; eher alte Studie, retrospektive Natur, kleine Bevölkerung, und in eingeschränktem Bereich durchgeführt.
In der jüngsten Ausgabe der Fachzeitschrift „Hepatology“, Dahlqvist et al. veröffentlichte eine groß angelegte prospektive Studie, um longitudinale Ergebnisse von AMA-positiven Personen ohne etablierte Diagnose von PBC aufzuklären (19)., In dieser Arbeit führten die Autoren ein landesweites Netzwerk von 63 immunologischen Laboratorien in ganz Frankreich durch und identifizierten 1,318 positive AMA-Tests bei 1,318 Patienten während eines Jahres. Sie baten die verschreibenden Ärzte, klinische Daten von diesen Patienten zu senden, und erhielten schließlich 720 Patienten mit ausnutzbaren medizinischen Datensätzen. Von 720 Patienten wurden 216 (30%) bereits als PBC diagnostiziert, 275 (38%) wurden neu als PBC diagnostiziert und 229 (32%) waren Patienten ohne etablierte Diagnose von PBC., Ihr Hauptaugenmerk wurde auf diese 229 Patienten gelegt, AMA-positiv, aber ohne PBC, und sie erhielten weiter Follow-up-Daten von 92 (40%) unter 229 Patienten . Interessanterweise wurde die Entwicklung von PBC nur bei 9 (10%) von 92 Patienten berichtet, und die 5-Jahres-Inzidenzrate der Entwicklung von PBC betrug 16%. Während jedoch kein Patient an PBC starb, war die 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate 75%, signifikant schlechter im Vergleich zu 90% in einer alters – /geschlechtsspezifischen französischen Kontrolle (P<0.05).
Natürlich gibt es einige Kritikpunkte an dieser Studie., Erstens wurde bei 229 AMA-positiven Patienten ohne PBC-Diagnose eine Leberbiopsie bei nur 28 Patienten (19%) durchgeführt. Wie bereits erwähnt, erfordert die Diagnose von PBC mindestens zwei von drei Punkten; chronische Erhöhung der cholestatischen Enzyme, AMA-Positivität und histologische Befunde. Wenn bei einem bestimmten Patienten AMA nachweisbar sind, die cholestatischen Leberenzyme im Serum jedoch innerhalb der normalen Grenze liegen, sind histologische Befunde der Leber zwangsläufig erforderlich, um PBC zu diagnostizieren oder auszuschließen., Unter 221 Patienten, die AMA-seropositiv waren, aber keine Möglichkeit hatten, eine histologische Diagnose zu stellen, könnten Patienten mit PBC anwesend sein. Zweitens ist diese Studie eine prospektive, doch die Nachbeobachtungsrate (40%) war sehr niedrig. Eine Vielzahl von Vorurteilen könnte gemischt sein—einige Patienten können nach der Etablierung der PBC-Diagnose in tertiäre Zentren konsultiert werden oder aufgrund von Komplikationen sterben, die von PBC abgeleitet sind. Drittens wurde, wie die Autoren angemessen feststellten, die Persistenz von AMA in der Zeit nicht bewertet., In der klinischen Praxis wird bei einigen Patienten gelegentlich ein Nachweis mit hohen Titern gefolgt von einem Verschwinden der AMA beobachtet, insbesondere während des klinischen Verlaufs von Infektionskrankheiten. Es ist durchaus vernünftig anzunehmen, dass einige Patienten, die am Eingang seropositiv waren, während der Nachbeobachtung seronegativ wurden. PBC ist eine chronische und heimtückische Krankheit mit einer langen Progressionszeit, und daher ist der Beobachtungszeitraum in dieser Studie (durchschnittlich 4 Jahre) möglicherweise nicht ausreichend., Die höhere Mortalität dieser Populationen, die auf einen Zusammenhang zwischen dem Vorhandensein von AMA und Nichtlebererkrankungen hindeutet, die zur Mortalität führen, ist ein weiteres Rätsel.
Dennoch liefert uns diese groß angelegte prospektive Studie wichtige Informationen zur Ätiologie von PBC. Relativ niedrige Rate der Entwicklung von PBC, 16% nach 5 Jahren, zeigt deutlich, dass die Anwesenheit von AMA definitiv erforderlich ist, aber nicht ausreicht, um PBC zu entwickeln. Es ist wahr, dass AMA eine entscheidende Rolle in der Ätiologie von PBC spielt, aber es scheint eine fehlende Verbindung zwischen AMA und PBC zu geben., Prospektive, multizentrische, groß angelegte klinische Studien, die kontinuierlich seropositive AMA-Patienten einschreiben, denen PBC fehlt, die durch Leberbiopsie nachgewiesen wurden, sind notwendig, um diesen Zusammenhang zu klären. Dies ist auch wichtig, um die Frage zu lösen, ob das Vorhandensein von AMA wirklich mit einer nicht-hepatischen Mortalität verbunden ist, die aus der Studie von Dahlqvist et al. in der Hepatologie.