Wirksamkeit und Toxizität: Überprüfung der Literatur
Obwohl PBT viel Begeisterung hervorgerufen hat, kann sein Nutzen am besten durch klinische Studien bestätigt werden. Leider gibt es keine randomisierten Studien, die 3D-CRT oder IMRT direkt mit PBT vergleichen, und daher müssen wir uns hauptsächlich auf einarmige Studien verlassen.,
Das Loma Linda University Medical Center (Loma Linda, CA) war das erste Zentrum, das 1990 eine krankenhauseigene Protonenanlage eröffnete, und berichtete über die erste große einarmige Erfahrung.13 Die Autoren analysierten 1255 Patienten, von denen 731 3D-CRT plus einen Boost mit PBT und 524 nur PBT erhielten. Eingeschlossen waren Patienten mit niedrigem, mittlerem und hohem Prostatakrebs. Unter Verwendung der Konsenskriterien der American Society for Therapeutic Radiology Oncology betrug das 5-und 8-jährige Biochemical Failure Free (BCFF) – Überleben 75% bzw., Noch wichtiger ist, dass es sehr niedrige Raten der Strahlentherapie Onkologie Gruppe Grad 3 oder höher Morbidität: 1% Urogenital (GU) und 0,2% GI. Um diese Zahlen in Relation zu setzen, hatten Patienten, die in unserer Einrichtung mit IMRT behandelt wurden, eine Morbidität von 6% GU und 1% GI Grad 3 oder höher.14
Die Protonenforschungs-Onkologie-Gruppe 9509 testete die Hypothese, dass eine Erhöhung der Strahlendosen bei Männern mit Prostatakrebs im Frühstadium die klinischen Ergebnisse verbessern würde.Es erreichte jedoch mehr als dieses erklärte Ziel, da es einen PBT-Boost nach einer Photonentherapie beinhaltete., Männer mit T1b-T2b Prostatakrebs und PSA ≤ 15 ng/mL enthalten waren. Alle 393 Männer erhielten 50,4 Gy, die mit Photonen in 1,8-Gy-Fraktionen an die Prostata und die Samenbläschen abgegeben wurden. Die Patienten erhielten randomisiert einen PBT-Boost von entweder 19,8 GyE oder 28,8 GyE in 1,8-GyE-Fraktionen. Kein Patient erhielt eine Androgensuppressionstherapie mit Strahlentherapie. Nach 10 Jahren betrug die Phoenix Consensus Definition Biochemical Failure (BF) – Rate 32% gegenüber 17% für konventionelle bzw. hochdosierte Strahlung (P < .001)., Zwei Prozent der Patienten in beiden Armen hatten eine Toxizität des späten Grades ≥ 3 GU und 1% der Patienten im hochdosierten Arm eine Toxizität des späten Grades ≥ 3 GI. Im Gegensatz zu den mit 3D-CRT durchgeführten Dosiseskalationsstudien wurde diese PBT-Dosiseskalation ohne Erhöhung der späten Harn-oder Rektalmorbidität des Grades ≥ 3 erreicht, wie in Tabelle 1 gezeigt.
Coen und colleagues16 führten eine vergleichende retrospektive Analyse unter Verwendung einer fallbezogenen Methodik durch. Die 8-Jahres-BF-Raten nach Phoenix-Definition betrugen 7,7% bzw. 16,1% für PBT und Brachytherapie., Dieser Unterschied war nicht signifikant, wenn er nach Risikogruppe geschichtet wurde (P = .42).16
In einer multiinstitutionellen prospektiven Phase-II-PBT-Studie mit Schwerpunkt auf rektaler Toxizität traten bei keinen Patienten akute oder späte rektale Toxizität des Grades 3 auf, und nur 1% der Patienten hatten eine späte Harntoxizität des Grades 3 unter Verwendung der Gemeinsamen Toxizitätskriterien des National Cancer Institute (NCI).17 Die 3-Jahres-Überlebensrate von Phoenix BCFF betrug 94% in einer Kohorte von Prostatakrebspatienten mit niedrigem und mittlerem Risiko, von denen nur 28% eine Hormontherapie erhielten.,
Mendenhall und colleagues18 veröffentlichten frühe Ergebnisse von drei prospektiven Studien mit PBT für Prostatakrebs mit niedrigem, mittlerem und hohem Risiko. In dieser Studie wurde jede Risikogruppe einem separat verschriebenen Behandlungsplan unterzogen, wobei nur die Hochrisikogruppe Androgenentzug erhielt. Das 2-Jahres-progressionsfreie Überleben für die gesamte Kohorte beträgt 99%, während die GU-und GI-Toxizitäten des Grades 3 mit 1,8% (alle vorübergehend) bzw., Obwohl nicht direkt vergleichbar, erscheinen diese Toxizitätsergebnisse günstiger als die Ergebnisse, die üblicherweise mit 3D-CRT oder IMRT berichtet werden.
Vor kurzem stellten zwei gut publizierte retrospektive Analysen diese potenziellen Vorteile von PBT in Frage und erhielten eine enorme Menge an Publicity. Die erste basierte auf der Datenbank Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER) des NCI.19 Die Autoren verglichen Morbiditäts-und Krankheitskontrolle zwischen IMRT, 3D-CRT und PBT, mit Neigung-Score-Matching., Sie fanden heraus, dass Patienten, die sich IMRT im Vergleich zu PBT unterzogen, im Vergleich zu Patienten, die sich einer PBT unterzogen, signifikant seltener einem GI-bezogenen Verfahren unterziehen oder eine neue GI-Diagnose haben, und kamen daher zu dem Schluss, dass IMRT mit einer geringeren GI-Morbidität assoziiert war. Unter den verschiedenen Mängeln dieser Studie war jedoch am grundlegendsten, dass die Ergebnisse Surrogate (dh Ansprüche für die Koloskopie) wurden verwendet, um Toxizitätsraten zu messen., Dies wäre ein ungenauer Ersatz für jede Bevölkerung, gilt jedoch insbesondere für PBT-Patienten, von denen viele diese fortschrittliche Technologie gezielt aufsuchen und in ein spezialisiertes Zentrum reisen. Dies ist die gleiche Population, die auch bei den Empfehlungen für das Koloskopie-Screening wachsamer sein könnte und daher mehr GI-Verfahren und-Diagnosen erhalten würde. Darüber hinaus war die Rate der GI-Diagnosen und-Verfahren zu Studienbeginn statistisch nahezu unterschiedlich. Daher sollte diese Studie nicht verwendet werden, um wichtige Morbiditätsinformationen an anfragende Patienten weiterzuleiten.,
In der zweiten Studie identifizierten Yu und Kollegen 27.647 Männer, von denen 553 (2%) PBT und 27.094 (98%) IMRT erhielten, innerhalb der Medicare-Datenbank. Im Vergleich zu Patienten, die mit IMRT behandelt wurden, waren Patienten, die PBT erhielten, jünger, gesünder und aus wohlhabenderen Gebieten. Die mediane Medicare-Erstattung betrug 32,428 USD für PBT und 18,575 USD für IMRT. Obwohl PBT mit einer statistisch signifikanten Verringerung der GU-Toxizität nach 6 Monaten assoziiert war (5,9% gegenüber 9,5%; P = .03), nach 12 Monaten gab es keinen Unterschied zwischen den beiden (18.8% vs 17.5%; P = .66)., In ähnlicher Weise gab es keinen signifikanten Unterschied in der GI oder anderen Toxizität nach 12 Monaten nach der Behandlung. Dieser Analyse war jedoch der Versuch innewohnend, gültige Schlussfolgerungen über Endpunkte zu ziehen, für die diese Datenbank nicht ausgelegt war. Viele Toxizitätsparameter, die eingeschlossen wurden, stehen im Allgemeinen in keinem Zusammenhang mit der Strahlentherapie, einschließlich GU-Infektion, Dysfunktion der oberen Atemwege und systemischen Störungen. Häufige Strahlentherapie-Toxizitäten wie reizende Blase, rektale entleerende Nebenwirkungen und rektale Blutungen, die keine Transfusion zur Folge hatten, wurden in dieser Analyse nicht berücksichtigt., Die Einbeziehung von Toxizitätscodes, die nichts mit Strahlentherapie zu tun hatten, während die häufigeren Nebenwirkungen ausgeschlossen wurden, würde die Ergebnisse ähnlicher als unterschiedlich erscheinen lassen.21
Die wenigen Studien zur Lebensqualität haben einige Vorteile für PBT im Vergleich zu herkömmlichen Behandlungen in Bezug auf akute Nebenwirkungen gezeigt, diese waren jedoch bescheiden., Eine multi-institutionelle Studie, die prospektiv gesammelten Lebensqualität (LQ) Daten, die zu vergleichen PBT mit 3D-CRT und IMRT mit validierten Instrumenten (Prostata-Krebs-Symptom Indices Skala und die Expanded Prostate Cancer Index Composite) für die Bewertung von Patienten gemeldeten Darm und Harn-Toxizität.22 PBT-Patienten berichteten über eine minimale akute Darmmorbidität, während die anderen beiden Gruppen eine signifikante anfängliche Abnahme der Darm-QoL berichteten. Nach 24 Monaten berichteten jedoch alle drei Kohorten über kleine, aber klinisch bedeutsame Dekremente der Darm-QoL., Keine der drei Kohorten berichtete nach 24 Monaten über einen Rückgang der QOL im Urin.
Das Risiko, nach einer Strahlentherapie eine sekundäre Malignität zu entwickeln, ist ebenfalls besorgniserregend, da bevölkerungsbasierte Studien ein erhöhtes Risiko für verschiedene Krebsarten, insbesondere Rektum-und Blasenkrebs, bei Patienten mit EBRT für Prostatakrebs gezeigt haben.23 PBT führt zu einer signifikant niedrigeren Strahlendosis zu den umgebenden normalen Geweben, wodurch das Risiko von sekundären Malignitäten reduziert wird., Es gibt jedoch eine erhöhte Streuung von Neutronen, die aus dem schwereren Protonenpartikel entsteht und zu einem erhöhten Risiko für sekundäre Malignitäten führen kann. Obwohl derzeit keine großen bevölkerungsbasierten Studien verfügbar sind, scheint die aktuelle Literatur PBT zu bevorzugen. Eine kürzlich durchgeführte Studie, in der Risikomodellierung verwendet wurde, um IMRT und PBT zu vergleichen, die hauptsächlich auf der Dosisexposition gefährdeter Organe basieren, schätzte, dass PBT das Risiko für sekundäre Neoplasmen um 26% auf 39% reduzierte.,24 In einer übereinstimmenden retrospektiven Kohortenstudie verglichen Chung und Kollegen 25 das Risiko einer sekundären Malignität bei 1450 Patienten, die von 1974 bis 2001 am Harvard Cyclotron Laboratory (Cambridge, MA) mit PBT behandelt wurden, mit Patienten, die mit Photonentherapie im SEER Cancer Registry behandelt wurden. Die Patienten wurden nach Alter bei Strahlenbehandlung, Behandlungsjahr, Krebshistologie und Behandlungsort mit mindestens 1 Jahr Nachsorge abgeglichen. Sie fanden heraus, dass bei nur 6,4% der Protonenpatienten zweite Malignitäten auftraten, verglichen mit 12,8% der Photonenpatienten.,25 In einem update, die autoren angepasst für sex, alter bei der behandlung, primäre website, und jahr der diagnose. Sie fanden heraus, dass das angepasste Gefahrenverhältnis eines sekundären Krebses, der sich bei einem mit Protonenstrahlung behandelten Patienten im Vergleich zur Photonenstrahlung entwickelte, 0, 52 (P=.009).26
Zusammenfassend hat PBT signifikante theoretische dosimetrische Vorteile gegenüber Photonen-EBRT. Die verfügbare Literatur besteht hauptsächlich aus prospektiven Phase-II-Studien sowie retrospektiven Studien, die günstige Behandlungsergebnisse für lokalisierten Prostatakrebs mit PBT zeigen., Obwohl es derzeit keine randomisierten kontrollierten Studien zur Überprüfung gibt, ist eine aktuelle Phase-III-Studie offen (Protonentherapie gegen IMRT für Prostatakrebs mit niedrigem oder niedrigem mittlerem Risiko; NCT01617161), die dazu beitragen wird, den klinischen Wert von PBT im Vergleich zu IMRT zu klären. Dies ist jedoch nur möglich, wenn Patienten eine Randomisierung akzeptieren, die für diejenigen, die lange Strecken zurücklegen, manchmal schwierig ist, insbesondere mit dem Wunsch, PBT zu erhalten.