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Thrombozyten sind kleine (2-3 µm im Durchmesser) anukleierte, hochspezialisierte Zellen, die am besten für ihre Rolle bei Hämostase und Thrombose bekannt sind. Sie nehmen an einer Vielzahl pathophysiologischer Prozesse teil, darunter Angiogenese, Tumorwachstum und Metastasierung, angeborene und adaptive Immunantworten sowie chronische entzündungsassoziierte Pathologien wie Atherosklerosis1. Thrombozyten spielen eine wichtige Rolle in allen Stadien der atherosklerotischen Läsionsentwicklung: Einleitung, Progression und Stabilität2., Insbesondere spielen diese Zellen eine entscheidende Rolle bei der Atherothrombose und nachfolgenden akuten kardiovaskulären Ereignissen, die durch Plaquebruch oder Erosion ausgelöst werden. Die Kontrolle der Thrombozytenreaktivität wird als Schlüsselziel bei der Prävention akuter kardiovaskulärer Ereignisse angesehen und wird derzeit durch Hemmung der Thrombozytenaktivierung, Aggregation oder both2,3 erreicht.,

Blutplättchen werden durch einen einzigartigen und höchst ungewöhnlichen Prozess produziert, bei dem die sehr große polyploide Vorläuferzelle (bis zu 50-60 µm Durchmesser), die Megakaryozyten genannt wird, Blutplättchen abgibt (oder, nach einer alternativen Hypothese, zerfällt). Dieser Prozess tritt hauptsächlich im Knochenmark auf, wo Megakaryozyten lange zytoplasmatische Prozesse in vaskuläre Sinusoide ausdehnen4. Normalerweise machen Megakaryozyten einen sehr geringen Prozentsatz an Knochenmarkzellen aus. Die erhöhte Nachfrage nach Blutplättchen stimuliert die Megakaryozytenproduktion im Knochenmark, was zu einer erhöhten Thrombozytenerzeugung führt., Mutationen, die zur Dysregulation der Megakaryozytenproduktion führen, können entweder zu einer Überproduktion von Thrombozyten wie bei essentieller Thrombozytose oder zu schwerer Thrombozytopenie bei Erkrankungen wie kongenitaler amegakaryozytärer Thrombozytopenie5 führen. Beide Zustände können lebensbedrohlich sein: Thrombozytopenie kann aufgrund eines erhöhten Blutungsrisikos zum Tod führen, und Thrombozythämie kann durch ein erhöhtes Risiko für Myokardinfarkt und Okklusivschlag zum Tod führen. Aufgrund seines translationalen Potenzials ist die Regulierung der Megakaryozytenproduktion ein sehr aktives Forschungsgebiet., Die Megakaryozytenproduktion wird durch mehrere Wachstumsfaktoren reguliert, von denen die Thrombopoietin-Signalgebung über den Rezeptor c-MPL die bekannteste und wahrscheinlich wichtigste ist.

Während Thrombozythämie ein weniger bekannter Risikofaktor für Thrombosen ist, ist gestörter Lipoprotein – und Cholesterinstoffwechsel ein Hauptrisikofaktor für Atherosklerose-assoziierte Thrombosen. Cholesterin ist ein Schlüsselbestandteil der Zellmembran, und seine Konzentration dort hat einen tiefgreifenden Einfluss auf die Membrananordnung von Signalproteinkomplexen und folglich auf die Zellfunktion., Dementsprechend haben Säugetierzellen komplexe Rückkopplungsmechanismen entwickelt, um eine ausreichende Versorgung mit Cholesterin sicherzustellen, aber deren übermäßige Ansammlung zu verhindern. Bei Dyslipidämie und / oder chronischen Entzündungen versagen diese homöostatischen Mechanismen in Zellen wie Makrophagen in atherosklerotischen Läsionen. Dies kann zu einer Ansammlung von Makrophagen in der Arterienwand und zu einem Fortschreiten der atherosklerotischen Läsion, einem späteren Bruch oder einer Erosion führen und somit eine Atherothrombose auslösen., Interessanterweise hat sich auch gezeigt, dass Dyslipidämie das Risiko tödlicher thrombotischer Ereignisse erhöht, indem sie die Thrombozytenreaktivität über mehrere Mechanismen erhöht2.

In dieser Ausgabe von Nature Medicine, Murphy et al.6 verbinden Sie nun zwei scheinbar getrennte Forschungsbereiche, die Thrombozytenproduktion und den Cholesterinstoffwechsel, und enthüllen Sie einen bisher unbekannten Mechanismus, durch den die Megakaryopoese reguliert wird., Sie zeigen, dass ein gestörter Cholesterinstoffwechsel in Megakaryozytenvorläuferzellen zu deren verstärkter Proliferation, Erweiterung des Megakaryozytenpools und Thrombozythämie führen kann, wenn die Konzentration von Lipoprotein niedriger Dichte (LDL, ein Träger von „schlechtem“ Cholesterin) im Kreislauf wesentlich erhöht ist. Dies führt zu einem erhöhten Thromboserisiko und einer beschleunigten Entwicklung von Atherosklerose in einem Mausmodell der Krankheit.

Die neuen Erkenntnisse von Murphy et al.,6 basieren auf Studien der letzten zwei Jahrzehnte, die zu einem klareren Verständnis der Mechanismen des umgekehrten Cholesterintransports und des zellulären Cholesterinausflusses und damit der Cholesterinüberlastung in Zellen, insbesondere in Makrophagen7, geführt haben. Insbesondere betrafen diese Studien mehrere Mitglieder einer Familie hochkonservierter zellulärer Transmembranproteine, ATP-bindender Kassettentransporter (ABC), in zellulären Lipidverarbeitungsprozessen8,9., Zum Beispiel sind zwei Proteine dieser Familie, ABCA1 und ABCG1, für den größten Teil des Makrophagen-Cholesterinausflusses verantwortlich, entweder Proteinakzeptoren wie ApoA-I und ApoE oder High-Density-Lipoprotein (HDL, ein Träger von „gutem“ Cholesterin). Die entscheidende Rolle von ABC-Transportern in der Zellfunktion und-physiologie zeigt sich an den Pathologien, die mit Mutationen von Genen assoziiert sind, die für Mitglieder dieser Familie kodieren.,

Ein anderes Mitglied der Familie, ABCG4, kann den Ausfluss von zellulärem Cholesterin zu HDL fördern, aber bis vor kurzem hatte niemand überzeugend die biologische Rolle für ABCG4 gezeigt. Murphy et al.6 geben nun neue Einblicke in die Funktion von ABCG4, und diese Ergebnisse stammen aus einer anderen kürzlich interessanten Entdeckung. Seit einem halben Jahrhundert war bekannt, dass es einen starken klinischen Zusammenhang zwischen hohen Blutleukozytenzahlen und einem negativen Ergebnis kardiovaskulärer Ereignisse gibt10., Obwohl dieser Zusammenhang theoretisch dadurch erklärt werden könnte, dass Leukozytose einfach ein Entzündungsmarker ist, deuten Studien an Tieren darauf hin, dass Leukozytose durch Dyslipidämie induziert werden kann und dann direkt zu Atherosklerose und Thrombose beiträgt. Vor einigen Jahren begannen Alan Tall und seine Kollegen, den Zusammenhang zwischen Hypercholesterinämie, zellulärem Cholesterinausfluss und Leukozytose aufzudecken., In einer Reihe von klinischen Studien zeigten sie, dass ein mangelhafter Cholesterinausfluss, der durch das Fehlen der Expression von ABCA1 und ABCG1 verursacht wird,zu einer ausgeprägten Leukozytose aufgrund einer dramatischen Erweiterung der Stamm-und Vorläuferzellpopulation im Knochenmark führt11, 12. Diese Studien führten zu der Schlussfolgerung, dass die traditionellen Rollen von HDL-und ABC-Transportern im Cholesterinausfluss mechanistisch mit bekannten entzündungshemmenden und immunsuppressiven Funktionen von HDL verbunden sind.

Murphy et al.,6 zeigen nun, dass ein durch ABCG4-Mangel im Knochenmark verursachter Defekt des Cholesterinausflusses zu Thrombozytose, einem prothrombotischen Phänotyp und beschleunigter Atherosklerose bei Atherosklerose-anfälligen hyperlipidämischen LDL–Rezeptor-defizienten Mäusen führt. Überraschenderweise fehlte ABCG4 in Thrombozyten und in atherosklerotischen Läsionen. Stattdessen fanden die Autoren heraus, dass ABCG4 in Knochenmark-Megakaryozyten-Vorläufern stark exprimiert war., In Abwesenheit von ABCG4 zeigten diese Zellen einen defekten Cholesterinausfluss zu HDL, eine erhöhte Zelloberflächenexpression des Thrombopoietinrezeptors( c-MPL), eine verstärkte Proliferation und Megakarypoese (Abb. 1). Mechanistisch zeigten die Autoren, dass diese Effekte durch die reduzierte Aktivität des cholesterinempfindlichen Src – Familien-Kinase-Lyn und die Unterbrechung einer Negativ-Feedback-Schleife, die die Expression von c-MPL in Abwesenheit von ABCG4 unterdrückt, erklärt werden konnten. Von klinischem Interesse, Murphy et al.,6 zeigte, dass HDL-Infusionen die Thrombozytenzahl bei LDL–Rezeptor-defizienten Mäusen und in einem Mausmodell myeloproliferativer Neoplasien ABCG4-abhängiger Weise reduzierten, was stark darauf hindeutet, dass HDL-Infusionen einen neuen Ansatz zur Kontrolle der Thrombozytose und zur Verhinderung thrombotischer Ereignisse im Zusammenhang mit einer erhöhten Thrombozytenproduktion bieten können.

Diese Studie könnte auch einen neuen Ansatz zur Behandlung von thrombozytenbedingten kardiovaskulären Ereignissen vorschlagen., Aktuelle Strategien basieren hauptsächlich auf der direkten Hemmung der Thrombozytenfunktion und umfassen Thrombozytencyclooxygenase-1-Inhibitor, Thrombozytenadp-Rezeptorantagonisten und Antagonisten des Thrombozytenfibrinogenrezeptorintegrin aIIbß3. Es besteht jedoch immer noch Bedarf an alternativen Ansätzen, die eher auf der Induktion von Veränderungen in der Thrombozytenproduktion und-physiologie beruhen,die wichtige Ereignisse sind, die zum Verschluss der Koronararterien2, 3. Der Nachteil des Ansatzes, der durch die Arbeit von Murphy et al.,6 ist, dass es eine intravenöse Infusion von rekombinantem HDL oder lipidfreiem ApoA-I erfordert, das im Kreislauf schnell in HDL umgewandelt wird. Neue experimentelle orale Medikamente, entweder solche, die die ApoA-I-Produktion stimulieren, oder ApoA-I-Mimetika, werden jedoch bereits in Studien am Menschen getestet und können diese Einschränkung überwinden. Eine weitere interessante Möglichkeit ist die Beurteilung der Wirkung von Tolimidon, einem oral bioverfügbaren allosterischen Lyn-Kinase-Aktivator, auf die Thrombozytose bei Patienten., Da ABCG4 ein eingeschränktes Muster der Gewebeexpression aufweist, kann es auch von Interesse sein zu testen, ob der umgekehrte Ansatz, nämlich die Hemmung der ABCG4-Funktion durch spezifische blockierende Antikörper, die Megakaryopoese fördern und die Thrombozytenzahlen bei Patienten mit Thrombozytopenie erhöhen kann, bei denen die Behandlung mit rekombinantem humanem Thrombopoietin keinen Nutzen zeigte. Es bleibt abzuwarten, ob diese Behandlung mit „gutem Cholesterin“ über ihre potenzielle Rolle bei der Regression der Atherosklerose hinaus angewendet werden kann.