Abstract
Hintergrund und Zweck. Progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML) ist eine schwächende Erkrankung des Zentralnervensystems, die durch das ubiquitäre Polyomavirus JC (JCV) bei immungeschwächten Wirten verursacht wird. In den letzten Jahren hat sich aufgrund des zunehmenden Einsatzes immunmodulatorischer oder immunsuppressiver Therapien bei Autoimmunerkrankungen wie Multipler Sklerose (MS) eine neue Subpopulation von PML-Risikopatienten ergeben., Der Anti-JCV-Antikörperindex wird als Schichtungsinstrument zur Beurteilung des Risikos der Entwicklung von PML verwendet. Ziel dieser Studie war es, die Prävalenz von Anti-JCV-Antikörpern in der MS-Population in Zypern retrospektiv zu beschreiben. Methoden. Wir haben retrospektiv die Demografie von 214 MS-Patienten in Zypern gesammelt, die zwischen September 2011 und Juni 2018 mit dem STRATIFY JCV™-Assay auf Anti-JCV-Antikörper untersucht wurden., Die logistische Regressionsanalyse wurde verwendet, um die Auswirkungen demografischer Variablen auf die Seropositivität zu untersuchen, und bivariate Tests wurden verwendet, um den Zusammenhang zwischen demografischen Merkmalen und dem JCV-KI-Index zu bewerten. Suchergebnisse. Insgesamt 214 MS-Patienten in Zypern getestet wurden. Die Gesamtprävalenz von Anti-JCV-Antikörpern betrug 45,8% (95% – Konfidenzintervall 37,2% -55,8%). Wir konnten keinen signifikanten Zusammenhang zwischen Seropositivität und zunehmendem Alter oder Geschlecht feststellen. In der Untergruppenanalyse von mit Natalizumab behandelten Patienten betrug die jährliche Serokonversionsrate 4, 5%. Rückschlüsse., Die Gesamtseroprävalenz von Anti-JCV-Antikörpern bei MS-Patienten in Zypern unter Verwendung des STRATIFY JCV-Assays war niedriger als der weltweit gemeldete Mittelwert. Obwohl zuvor berichtet, war die Seropositivität des Anti-JCV-Antikörpers in unserer Studie nicht mit zunehmendem Alter oder Geschlecht assoziiert.
1. Einleitung
Die progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML) ist eine verheerende Erkrankung des Zentralnervensystems, die erstmals 1958 bei Patienten mit hämatologischen Malignomen beschrieben wurde . 1971 wurde das Polyomavirus JC (JCV) als ätiologischer Wirkstoff identifiziert .,
JCV ist ein allgegenwärtiges Virus, wobei die Seroprävalenz des Anti-JCV-Antikörpers je nach Stichprobengröße, Methodik des Assays und Demografie der untersuchten Population zwischen 39% und 91% liegt . JCV ist sehr spezifisch für Menschen. Es gibt nur einen Hauptserotyp, aber es gibt mindestens sieben Hauptgenotypen .
Die Mechanismen der JCV-Infektion beim Menschen sind nicht vollständig verstanden, es wird jedoch angenommen, dass das Virus eine subklinische Infektion verursacht und bei gesunden Probanden latent bleibt ., In dem immungeschwächten Wirt, wie bei Patienten mit HIV oder lymphoiden Malignomen, kann die JCV-Reaktivierung jedoch eine lytische Zerstörung von Oligodendrozyten verursachen, was zu PML führt .
Es wird angenommen, dass die JCV-Viruspartikel entweder aufgenommen oder eingeatmet werden und zunächst die Endothelzellen der Niere infizieren, wodurch eine persistierende oder latente subklinische Infektion entsteht. An einem Punkt kann JCV in den peripheren Kreislauf entweichen und Zellen hämatopoetischer Abstammung wie B-Zellen infizieren., Auf hämatogenen Wegen kann JCV dann in das zentrale Nervensystem gelangen und eine lytische Infektion der Oligodendrozyten verursachen . JCV kann auch in reaktiven Astrozyten sowie Makrophagen nachgewiesen werden. Das prominenteste Merkmal der JCV-Infektion im Gehirn ist die Demyelinisierung .
Die größte PML-gefährdete Population sind die HIV+ – Patienten. Obwohl die Einführung einer kombinierten antiretroviralen Therapie zu einer signifikanten Abnahme der PML-Inzidenz führte, wurden zwischen 1998 und 2005 etwa 80% der 9675 PML-Fälle in den USA auf HIV zurückgeführt., Die zweitgrößte Population, die im selben Zeitraum aus etwa 10% der PML-Fälle bestand, waren Patienten mit hämatologischen Malignomen .
In den letzten Jahren ist aufgrund des zunehmenden Einsatzes immunsuppressiver und immunmodulatorischer Behandlungen für Autoimmunerkrankungen eine neue Population mit einem Risiko für die Entwicklung von PML entstanden . Während bekannt ist , dass eine signifikante Anzahl von Arzneimitteln PML verursacht, ist Natalizumab, ein monoklonaler Antikörper, der bei der Behandlung von rezidivierend remittierender Multipler Sklerose und mittelschwerer bis schwerer Morbus Crohn eingesetzt wird, mit einem besonders hohen Risiko verbunden ., Die Risikofaktoren für die Entwicklung von Natalizumab-assoziierter PML sind eine erhöhte Dauer der Natalizumab-Behandlung, die vorherige Anwendung von Immunsuppressiva und ein hoher Anti-JC-Virus-Antikörperindex .
In der bisher größten multinationalen epidemiologischen Studie (JEMS-Studie) der Anti-JCV-Antikörper-Seropositivität bei MS mit insgesamt 7724 MS-Patienten aus 10 Ländern betrug die Gesamtprävalenz von Anti-JCV-Antikörpern 57,1%. Die Prävalenz nahm mit zunehmendem Alter zu und war bei Frauen niedriger. Während sich die Prävalenz je nach Land unterschied, konnte kein offensichtliches geografisches Muster hervorgerufen werden ., Eine kürzlich durchgeführte systematische Überprüfung der weltweiten Prävalenz von JCV-Antikörpern bei MS-und Neuromyelitis optica-Patienten ergab interessanterweise auch eine Prävalenz von 57,1% .
Das primäre Ziel der aktuellen Studie ist es, die Prävalenz von Anti-JCV-Antikörpern bei MS-Patienten in Zypern zu beschreiben.
2. Methoden
Die Studie wurde vom Cyprus National Bioethics Committee genehmigt.,
Wir haben die Datenbank von MS-Patienten, die im Zeitraum zwischen September 2011 und Juni 2018 im Cyprus Institute of Neurology and Genetics (CING) in Zypern auf Anti-JCV-Antikörper untersucht wurden, retrospektiv bewertet. Das CING ist ein tertiäres Überweisungszentrum für MS in Zypern, wo die Mehrheit der MS-Patienten auf der Insel verfolgt wird.
Anti-JCV-Antikörpertests wurden unter Verwendung des zweistufigen Enzym-Linked Immunosorbent Assays (ELISA) STRATIFY JCV™ durchgeführt, der als Goldstandard gilt . Demografie (Alter und Geschlecht) und Antikörperindex wurden ebenfalls ausgewertet., Die Prävalenz von Anti-JCV-Antikörpern wurde als Prozentsatz aller getesteten Patienten mit nachweisbarem Anti-JCV-Antikörper geschätzt.
Deskriptive Statistiken wurden sowohl für die gesamte Kohorte als auch unabhängig für die seropositiven Patienten berechnet. Die JCV-Seropositivitätsprävalenz wurde insgesamt und für verschiedene demografische Gruppen geschätzt. Univariate logistische Regressionsanalyse mit Anti-AGING-Seropositivität als Ergebnis wurde verwendet, um die Wirkung demografischer Variablen auf die Seropositivität zu untersuchen., Außerdem wurde der Zusammenhang zwischen demografischen Merkmalen und dem JCV–AI-Index unter Verwendung des Kruskal-Wallis-Tests für kontinuierliche Variablen und des exakten Fisher-Tests für kategoriale Variablen untersucht. Für alle statistischen Tests wurde die nominale Signifikanz festgelegt . Schließlich wurde die Serokonversionsrate für mit Natalizumab behandelte Patienten für die gesamte Dauer ihrer klinischen Nachsorge berechnet (von ihrem JCV-AI-Basisindex bis zum letzten aufgezeichneten Termin).
3. Ergebnisse
Insgesamt wurden 214 MS-Patienten getestet., Die Indikation für das Screening bestand darin, das Risiko für Patienten, die mit Natalizumab oder anderen immunmodulatorischen Behandlungen behandelt werden oder bereits behandelt wurden, zu stratifizieren.
Die Gesamtprävalenz von Anti-JCV-Antikörpern betrug 45,8% (95% Konfidenzintervall (CI): 37,2% -55,8%). Das Durchschnittsalter aller Patienten betrug 38,5 Jahre. Der Prozentsatz der getesteten Patienten, die Frauen waren, betrug 67,3% (Tabelle 1). Aufgrund unvollständiger Daten wurden vier Patienten von allen altersbezogenen Statistiken und Analysen ausgeschlossen.,
Die Prävalenz von Anti-JCV-Antikörpern nahm mit zunehmendem Alter nicht signifikant zu, wenn das Alter als kontinuierliche Variable behandelt wurde (Durchschnittsalter ± sdnegativ vs. positiv: 37,7 ± 10,9 vs. 39,6 ± 10,4;). Es gab jedoch einen signifikanten Unterschied beim Vergleich der 29-Jährigen<-Altersgruppe mit der 40-49-jährigen Altersgruppe () (Abbildung 1). Eine Seropositivitätsrate von 35,6% wurde in der Patientengruppe <29 Jahre alt und 36,4% in der Patientengruppe >60 Jahre alt beobachtet., Die höchste Seropositivitätsrate wurde in der Patientengruppe zwischen 40 und 49 Jahren mit 57, 4% dokumentiert. Die Prävalenz von Anti-JCV-Antikörpern war bei Frauen höher als bei Männern (47,9% vs. 41,4%), dies war jedoch statistisch nicht signifikant (Abbildung 1).
(a)
(b)
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Das Durchschnittsalter der seropositiven Anti-JCV-Antikörper-Patienten betrug 39,6 Jahre und 70,4% waren Frauen (Tabelle 2). Neunundvierzig der 98 seropositiven Patienten hatten einen unbekannten Index. Die meisten der 49 verbleibenden Patienten (75,5%) hatten einen hohen Antikörperindex mit AI > 1.5 (Tabelle 2); Es wurde jedoch kein signifikanter Zusammenhang zwischen Antikörperindex und Alter oder Geschlecht gefunden (Tabelle 3).
In unserer Untergruppenanalyse von 121 mit Natalizumab behandelten Patienten, 14 Patienten (11.,6%) während der gesamten Follow-up-Dauer einer Serokonversion von negativ nach positiv unterzogen (mittlere Follow-up: 3.10 Personenjahre, SDfollow-up: 1.96 Personenjahre), was einer jährlichen Conversion-Rate von 4.5% entspricht. Darüber hinaus wurden im selben Zeitraum 5 Patienten (4, 1%) einer positiven bis negativen Serokonversion unterzogen, und weitere 5 Patienten (4, 1%) zeigten eine alternative Serokonversion (Tabelle 4). Keine Patienten in unserer Kohorte entwickelten PML.
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≠Informationen nicht zur Verfügung, da mehrere Ereignisse pro patient (alternate seroconversions) erlauben es nicht, die Zuordnung einer bestimmten follow-up-Zeit, so dass die Berechnung einer jährlichen conversion-rate unmöglich.
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4., Diskussion
Dies ist die erste Studie an einer neuartigen Population von MS-Patienten in Zypern. Die Gesamtprävalenz von Anti-JCV-Antikörpern bei MS-Patienten in Zypern von 45,8% ist eine der niedrigsten im Vergleich zu früheren Studien zur Beurteilung der JCV-Seroprävalenz unter Verwendung des STRATIFY JCV-Assays.
Frühere Studien berichteten über einen Zusammenhang zwischen Seropositivität und zunehmendem Alter und männlichem Geschlecht . In diesen Studien unterschied sich die Anti-JCV-Prävalenz signifikant nach Land, ohne erkennbares geografisches Muster., Auch Krankheitsdauer oder-art und Behandlungsregime schienen keinen Einfluss auf den Anti-JCV-Status zu haben. In unserer Studie keinen signifikanten Zusammenhang zwischen Alter und Geschlecht gefunden wurde. Während die geografische Variation der JCV-Exposition gut dokumentiert ist, bleiben die Gründe für die geringe Prävalenz in Zypern unklar und müssen weiter untersucht werden. Darüber hinaus zeigte unsere Untergruppenanalyse von mit Natalizumab behandelten Patienten eine jährliche Serokonversionsrate von 4, 5%, die signifikant niedriger ist als die in der Literatur angegebene jährliche Rate .
Unsere Studie hatte mehrere Einschränkungen., Die Anzahl der Patienten, die in unsere Studie einbezogen wurden (n = 214), ist relativ gering, um statistisch signifikante Schlussfolgerungen zu ziehen, was den fehlenden Zusammenhang zwischen Alter und Geschlecht erklären kann, über den zuvor in der Literatur berichtet wurde. Ab 2013 betrug die zyprische Bevölkerung jedoch 858.000 mit insgesamt 1700 MS-Patienten ; Während 214 Patienten in absoluten Zahlen eine kleine Stichprobe sind, gilt sie als repräsentativ für die MS-Bevölkerung der gesamten Insel.,
Unsere Studie war auch anfällig für Selektionsverzerrungen, da alle unsere Patienten vor oder während der Behandlung mit (meist) Natalizumab oder anderen immunmodulatorischen Behandlungen auf JCV-Antikörper zur Risikoschichtung getestet wurden und keine Zufallsstichprobe aus der gesamten zypriotischen MS-Kohorte waren. Wir glauben jedoch nicht, dass die Selektionsverzerrung die Ergebnisse signifikant beeinflusst hat, da frühere Studien keinen Zusammenhang zwischen Krankheitsdauer oder anderen klinischen Merkmalen und JCV-Prävalenz aufgedeckt haben .,
Obwohl unser Verständnis der JCV-und PML-Pathogenese in den letzten Jahren erheblich gewachsen ist, bleiben noch viele Fragen offen und sicherlich ist mehr Forschung erforderlich. Die sorgfältige Untersuchung der Wirtsgenetik und der Umweltfaktoren in geografischen Regionen mit unterschiedlicher JCV-Seroprävalenz könnte die Identifizierung potenzieller vermeidbarer Risikofaktoren im Zusammenhang mit einer JCV-Infektion und folglich mit PML ermöglichen.,
Zusammenfassend liegt die Anti-JCV-Antikörperprävalenz bei MS-Patienten in Zypern im Vergleich zur Prävalenz der Weltbevölkerung am unteren Ende des Spektrums, jedoch innerhalb des zuvor gemeldeten erwarteten Bereichs. Weitere Untersuchungen sind erforderlich, um die Gründe für die unterschiedliche JCV-Prävalenz in verschiedenen geografischen Regionen zu ermitteln, einschließlich der geringeren Prävalenz in Zypern.