12 KLINISCHE PHARMAKOLOGIE
12.1 Wirkmechanismus
Alfuzosin ist ein selektiver Antagonist von postsynaptischen alpha1-Adrenorezeptoren, die sich in der Prostata, Blasenbasis, Blasenhals, Prostatakapsel und Prostata-Harnröhre befinden.
12.2 Pharmakodynamik
Die mit benigner Prostatahyperplasie (BPH) verbundenen Symptome wie Harnfrequenz, Nocturie, schwacher Strom, Zögern und unvollständige Entleerung hängen mit zwei Komponenten zusammen, anatomisch (statisch) und funktionell (dynamisch)., Die statische Komponente hängt mit der Prostatagröße zusammen. Die Prostatagröße allein korreliert nicht mit der Schwere der Symptome. Die dynamische Komponente ist eine Funktion des glatten Muskeltonus in der Prostata und ihrer Kapsel, des Blasenhalses und der Blasenbasis sowie der Prostata-Harnröhre. Der glatte Muskeltonus wird durch alpha-adrenerge Rezeptoren reguliert. Alfuzosin zeigt Selektivität für alpha1-adrenerge Rezeptoren im unteren Harntrakt., Die Blockade dieser Adrenorezeptoren kann zu einer Entspannung der glatten Muskulatur im Blasenhals und in der Prostata führen, was zu einer Verbesserung des Urinflusses und einer Verringerung der Symptome von BPH führt.
Kardiale Elektrophysiologie
Die Wirkung von 10 mg und 40 mg Alfuzosin auf das QT-Intervall wurde in einer doppelblinden, randomisierten, Placebo-und aktiv kontrollierten (Moxifloxacin 400 mg) 4-Wege-Crossover-Einzeldosis-Studie an 45 gesunden weißen männlichen Probanden im Alter von 19 bis 45 Jahren untersucht. Das QT-Intervall wurde zum Zeitpunkt der Spitzen-Alfuzosin-Plasmakonzentrationen gemessen., Die 40-mg-Dosis von Alfuzosin wurde gewählt, da diese Dosis höhere Blutspiegel erreicht als bei gleichzeitiger Verabreichung von UROXATRAL und Ketoconazol 400 mg. Tabelle 3 fasst die Wirkung auf das nicht korrigierte QT und das mittlere korrigierte QT-Intervall (QTc) mit verschiedenen Korrekturmethoden (Fridericia, populationsspezifische und subjektspezifische Korrekturmethoden) zum Zeitpunkt der Spitzen-Alfuzosin-Plasmakonzentrationen zusammen. Es ist nicht bekannt, dass eine einzige dieser Korrekturmethoden gültiger ist. Die mittlere Änderung der Herzfrequenz in Verbindung mit einer 10 mg Alfuzosin-Dosis in dieser Studie betrug 5.,2 Schläge/minute und 5,8 Schläge/minute mit 40 mg alfuzosin. Die Veränderung der Herzfrequenz mit Moxifloxacin betrug 2,8 Schläge/Minute.
Der QT-Effekt erschien bei 40 mg im Vergleich zu 10 mg Alfuzosin größer. Die Wirkung der höchsten untersuchten Alfuzosin-Dosis (viermal so hoch wie die therapeutische Dosis) schien in ihrer therapeutischen Dosis nicht so groß zu sein wie die der aktiven Kontrolle Moxifloxacin. Diese Studie wurde jedoch nicht für direkte statistische Vergleiche zwischen den Arzneimitteln oder den Dosierungen entwickelt., Es gab kein Signal von Torsade de Pointes in der umfangreichen Post-Marketing-Erfahrung mit Alfuzosin außerhalb der Vereinigten Staaten.
In einer separaten QT-Studie nach dem Inverkehrbringen wurde die Wirkung der gleichzeitigen Verabreichung von 10 mg Alfuzosin mit einem Arzneimittel ähnlicher QT-Effektgröße untersucht. In dieser Studie betrug der mittlere Placebo-subtrahierte QTcF-Anstieg von Alfuzosin 10 mg allein 1, 9 msec (Obergrenze 95% CI, 5, 5 msec). Die gleichzeitige Verabreichung der beiden Arzneimittel zeigte einen erhöhten QT-Effekt im Vergleich zu beiden Arzneimitteln allein. Dieser QTcF-Anstieg war nicht mehr als additiv., Obwohl diese Studie nicht für direkte statistische Vergleiche zwischen Arzneimitteln entwickelt wurde, schien der QT-Anstieg bei beiden zusammen verabreichten Arzneimitteln niedriger zu sein als der QTcF-Anstieg bei der positiven Kontrolle Moxifloxacin 400 mg . Die klinischen Auswirkungen dieser QTc-Veränderungen sind nicht bekannt.
12.3 Pharmakokinetik
Die Pharmakokinetik von UROXATRAL wurde bei erwachsenen gesunden männlichen Freiwilligen nach einmaliger und/oder mehrfacher Verabreichung mit täglichen Dosen von 7,5 mg bis 30 mg und bei Patienten mit BPH in Dosen von 7,5 mg bis 15 mg untersucht.,
Resorption
Die absolute Bioverfügbarkeit von UROXATRAL 10 mg Tabletten unter Fed-Bedingungen beträgt 49%. Nach Mehrfachdosierung von 10 mg UROXATRAL unter Fed-Bedingungen beträgt die Zeit bis zur maximalen Konzentration 8 Stunden. Cmax und AUC0–24 13.6 (SD = 5.6) ng/mL und 194 (SD = 75) ng∙h/mL, beziehungsweise. UROXATRAL zeigt lineare Kinetik nach Einzel – und Mehrfachdosierung bis zu 30 mg. Steady-State-Plasmaspiegel werden mit der zweiten Dosis der UROXATRALEN Verabreichung erreicht. Stationäre Alfuzosin-Plasmakonzentrationen sind 1,2 – bis 1.,6-fach höher als die nach einmaliger Verabreichung beobachteten.
Wirkung von Lebensmitteln
Wie in Abbildung 1 dargestellt, ist das Ausmaß der Absorption unter Fastenbedingungen um 50% geringer. Daher sollte UROXATRAL unmittelbar nach einer Mahlzeit eingenommen werden .,
Abbildung 1 – Mittlere (SEM) Alfuzosin-Plasmakonzentrationszeitprofile nach einmaliger Verabreichung von UROXATRAL 10 mg Tabletten an 8 gesunde männliche Freiwillige mittleren Alters in gefütterten und fasten Zuständen
Verteilung
Das Verteilungsvolumen nach intravenöser Verabreichung bei gesunden männlichen Freiwilligen mittleren Alters betrug 3,2 l/kg. Ergebnisse von In-vitro-Studien zeigen, dass Alfuzosin mäßig an humane Plasmaproteine (82% bis 90%) gebunden ist, mit linearer Bindung über einen breiten Konzentrationsbereich (5 bis 5.000 ng/ml).,
Metabolismus
Alfuzosin unterliegt einem ausgedehnten Metabolismus durch die Leber, wobei nur 11% der verabreichten Dosis unverändert im Urin ausgeschieden werden. Alfuzosin wird durch drei Stoffwechselwege metabolisiert: Oxidation, O-Demethylierung und N-Dealkylierung. Die Metaboliten sind nicht pharmakologisch aktiv. CYP3A4 ist das wichtigste Leberenzym Isoform, das an seinem Stoffwechsel beteiligt ist.
Ausscheidung
Nach oraler Verabreichung von 14C-markierter Alfuzosinlösung betrug die Erholung der Radioaktivität nach 7 Tagen (ausgedrückt als Prozentsatz der verabreichten Dosis) 69% im Stuhl und 24% im Urin., Nach oraler Verabreichung von UROXATRAL 10 mg Tabletten beträgt die scheinbare Eliminationshalbwertszeit 10 Stunden.
Spezifische Populationen
Ältere Menschen: In einer pharmakokinetischen Beurteilung während klinischer Phase-3-Studien bei Patienten mit BPH bestand kein Zusammenhang zwischen den Spitzenplasmakonzentrationen von Alfuzosin und dem Alter. Die Trogwerte korrelierten jedoch positiv mit dem Alter. Die Konzentrationen bei Probanden ≥75 Jahren waren ungefähr 35% höher als bei Personen unter 65 Jahren.,
Nierenfunktionsstörung: Die pharmakokinetischen Profile von UROXATRAL 10 mg Tabletten bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (CLCR>80 ml/min), leichte Beeinträchtigung (CLCR 60 bis 80 ml/min), mäßige Beeinträchtigung (CLCR 30 bis 59 ml/min) und schwere Beeinträchtigung (CLCR weniger als 30 ml/min) wurden verglichen. Diese Abstände wurden nach der Cockcroft-Gault-Formel berechnet. Im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion waren die mittleren Cmax-und AUC-Werte bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung um etwa 50% erhöht .,
Leberfunktionsstörung: Die Pharmakokinetik von UROXATRAL wurde bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung nicht untersucht. Bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Kategorien B und C) wurde die scheinbare Plasmaclearance (CL/F) auf etwa ein Drittel bis ein Viertel reduziert, die bei gesunden Probanden beobachtet wurde. Diese Verringerung der Clearance führt bei diesen Patienten zu drei-bis viermal höheren Plasmakonzentrationen von Alfuzosin als bei gesunden Probanden. Daher ist UROXATRAL bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung kontraindiziert .,
Wechselwirkungen zwischen Medikamenten
Metabolische Wechselwirkungen
CYP3A4 ist die wichtigste Isoform des Leberenzyms, die am Metabolismus von Alfuzosin beteiligt ist.
Potente CYP3A4-Inhibitoren
Wiederholte orale Verabreichung von 400 mg Ketoconazol/Tag, einem potenten CYP3A4-Inhibitor, erhöhte die Cmax von Alfuzosin um das 2, 3-fache und AUClast um das 3, 2-fache nach einer Einzeldosis von 10 mg Alfuzosin.
In einer anderen Studie erhöhte die wiederholte orale Verabreichung einer niedrigeren Ketoconazol-Dosis (200 mg/Tag) Alfuzosin Cmax um das 2, 1-fache und AUClast um das 2, 5-fache nach einer Einzeldosis von 10 mg Alfusion.,
Moderate CYP3A4-Inhibitoren
Diltiazem: Wiederholte gleichzeitige Verabreichung von 240 mg / Tag Diltiazem, einem mäßig potenten CYP3A4-Inhibitor, mit 7,5 mg/Tag (2,5 mg dreimal täglich) Alfuzosin (entspricht der Exposition mit UROXATRAL) erhöhte die Cmax und AUC0–24 von Alfuzosin um das 1,5 – bzw. Alfuzosin erhöhte die Cmax und AUC0–12 von diltiazem 1.4-fache., Obwohl in dieser Studie keine Blutdruckänderungen beobachtet wurden, ist Diltiazem ein blutdrucksenkendes Medikament, und die Kombination von UROXATRALEN und blutdrucksenkenden Medikamenten kann bei einigen Patienten zu Hypotonie führen.
In menschlichen Lebermikrosomen hemmte Alfuzosin bei Konzentrationen, die in der therapeutischen Dosis erreicht wurden, die CYP1A2 -, 2A6 -, 2C9 -, 2C19 -, 2D6-oder 3A4-Isoenzyme nicht. In der Primärkultur menschlicher Hepatozyten induzierte Alfuzosin keine CYP1A -, 2A6-oder 3A4-Isoenzyme.,
Andere Wechselwirkungen
Warfarin: Die mehrfache Verabreichung einer Tablettenformulierung mit sofortiger Freisetzung von Alfuzosin 5 mg zweimal täglich für sechs Tage an sechs gesunde männliche Freiwillige hatte keinen Einfluss auf das pharmakologische Ansprechen auf eine einzelne orale Dosis von 25 mg Warfarin.
Digoxin: Wiederholte gleichzeitige Verabreichung von UROXATRAL 10 mg Tabletten und Digoxin 0,25 mg/Tag für 7 Tage beeinflusste die stationäre Pharmakokinetik beider Arzneimittel nicht.
Cimetidin: Wiederholte Verabreichung von 1 g/Tag Cimetidin erhöhte sowohl die Cmax-als auch die AUC-Werte von Alfuzosin um 20%.,
Atenolol: Die einmalige Verabreichung von 100 mg Atenolol mit einer Einzeldosis von 2, 5 mg einer Alfuzosin-Tablette mit sofortiger Freisetzung bei acht gesunden jungen männlichen Freiwilligen erhöhte die Cmax-und AUC-Werte von Alfuzosin um 28% bzw. Alfuzosin erhöhte die Cmax-und AUC-Werte von Atenolol um 26% bzw. In dieser Studie führte die Kombination von Alfuzosin mit Atenolol zu einer signifikanten Senkung des mittleren Blutdrucks und der mittleren Herzfrequenz. .
Hydrochlorothiazid: Die einmalige Verabreichung von 25 mg Hydrochlorothiazid veränderte die pharmakokinetischen Parameter von Alfuzosin nicht., Es gab keine Hinweise auf eine pharmakodynamische Wechselwirkung zwischen Alfuzosin und Hydrochlorothiazid bei den 8 Patienten in dieser Studie.