acortamiento de la vida útil de los glóbulos rojos en pacientes con enfermedad renal crónica en estadio temprano

resumen

antecedentes: aunque se ha informado que la reducción de la vida útil de los glóbulos rojos (GR) es un factor que contribuye a la anemia en pacientes con enfermedad renal crónica en estadio final (ERC), hay datos limitados sobre la vida útil de los GR en estadio temprano de la ERC. La eritropoyetina sérica (EPO) se considera un factor causante primario de la anemia renal., Los objetivos de este estudio fueron comparar la esperanza de vida de los glóbulos rojos, los niveles séricos de EPO y otros indicadores de anemia renal en los grupos de pacientes en estadio de ERC y analizar los impactos de los factores etiológicos en la anemia renal. Métodos: se inscribió una cohorte de 74 pacientes no fumadores con ERC, incluidos 15 en estadio 1, 18 en estadio 2, 15 en estadio 3, 15 en estadio 4 y 11 en estadio 5. La esperanza de vida de los glóbulos rojos se determinó mediante pruebas de CO aliento. Se analizaron las posibles correlaciones de la concentración de hemoglobina (Hb) con la vida útil de los glóbulos rojos, el recuento de reticulocitos (Ret) y los niveles de EPO, ferritina, ácido fólico y vitamina B12., Resultados: la progresión de la ERC se asoció con disminuciones en la (Hb) y la esperanza de vida de los glóbulos rojos. Las duraciones de la vida útil de los glóbulos rojos en las etapas 1-5 de la ERC fueron 122 ± 50, 112 ± 26, 90 ± 32, 88 ± 28, y 60 ± 24 días, respectivamente. RBC vida significa para el escenario 3, 4 y 5 grupos fueron significativamente más cortos que los de la etapa 1 y 2 grupos. La EPO sérica no difirió significativamente entre los grupos de Estadio de la ERC. (Hb) se correlacionó directamente con la vida útil de los glóbulos rojos (r = 0.372, p = 0.002) y Ret (r = 0.308, p = 0.011), pero no se correlacionó con los niveles séricos de EPO, ferritina, ácido fólico o vitamina B12., Conclusiones: la reducción de la esperanza de vida de los glóbulos rojos en la ERC en estadio temprano, demostrada en este estudio, sugiere que el aumento de la destrucción de los glóbulos rojos puede desempeñar un papel etiológico más importante en la anemia renal que otros indicadores en pacientes con ERC.

© 2019 el autor (es) publicado por S. Karger AG, Basel

Introducción

La Anemia es una complicación común de la enfermedad renal crónica (ERC) que tiende a empeorar con la progresión de la ERC ., El desarrollo de anemia renal se ha atribuido a múltiples procesos, incluyendo deficiencia de eritropoyetina (EPO), supresión de la función de la médula ósea por toxinas urémicas, deficiencia de hierro y otros déficits nutricionales, sangrado, infección, enfermedad hematológica subyacente, hiperparatiroidismo, déficits nutricionales y una vida útil anormalmente corta de glóbulos rojos (RBC). La producción inadecuada de EPO para mantener la eritropoyesis se ha considerado un factor etiológico primario de la anemia renal. La terapia recombinante humana de la EPO (rhuEPO) ha sido muy eficaz en la mejora de la anemia renal desde 1989., Sin embargo, la resistencia a la EPO puede evitar que los niveles de hemoglobina (Hb) de los pacientes alcancen los valores objetivo incluso después de recibir un régimen de rhuEPO de dosis altas durante 4-6 meses. Además, la dosis alta de rhuEPO aumenta el riesgo de enfermedad cardiovascular y mortalidad , e incluso puede promover la progresión del cáncer .

se ha demostrado que la vida útil de los glóbulos rojos es anormalmente corta en pacientes con insuficiencia renal . La esperanza de vida de los glóbulos rojos se refiere a la duración del tiempo que los glóbulos rojos sobreviven en la circulación después de que se liberan de la médula ósea., La esperanza de vida normal de unos 120 días de los glóbulos rojos en adultos humanos comúnmente referenciada se derivó del tiempo de supervivencia alogénica de los glóbulos rojos transfundidos. Sin embargo, el monitoreo de la vida útil de los glóbulos rojos se ha complicado por el hecho de que los métodos establecidos de medición de la vida útil de los glóbulos rojos con el etiquetado de isótopos radiactivos son engorrosos y consumen mucho tiempo. Por otra parte, los estudios previos de la vida útil de los glóbulos rojos con tales técnicas tenían tamaños de muestra pequeños y los datos de la vida útil de los glóbulos rojos de pacientes con ERC en estadio temprano son limitados. Por lo tanto, el acortamiento de la vida de los glóbulos rojos en asociación con la anemia renal puede ser subestimado.,

Con base en el descubrimiento de que el CO endógeno se origina principalmente de la oxidación del heme asociada con la degradación de Hb después de la ruptura de los glóbulos rojos, Strocchi et al. and Furne et al. desarrolló una metodología simple, rápida y precisa, conocida como prueba de CO aliento, para la determinación de la vida útil de los glóbulos rojos. Un instrumento automatizado recientemente desarrollado basado en la prueba de CO aliento de Levitt permite que las mediciones de glóbulos rojos se tomen con facilidad en entornos clínicos ., El objetivo del presente estudio fue, por lo tanto, utilizar esta nueva prueba automática de CO en el aliento para examinar la vida de los glóbulos rojos a través de las etapas de la ERC y evaluar la utilidad de esta evaluación en relación con otros indicadores de anemia renal, Como los niveles de EPO.

materiales y métodos

sujetos del estudio

se reclutó una cohorte de 74 pacientes no fumadores diagnosticados con ERC del Departamento de Nefrología del Hospital Shenzhen Nanshan, Escuela de Medicina de Guangdong, Shenzhen, China. La cohorte estaba compuesta por 50 varones (media de edad ± de 48 ± 15 años) y 24 mujeres (media de edad ± de 45 ± 16 años)., Se dividieron en los siguientes 5 grupos de estadios de ERC según las directrices de KDIGO: estadio 1, n = 15; estadio 2, n = 18; estadio 3, n = 15; estadio 4, n = 15; y Estadio 5, n = 11. La condición subyacente a la ERC fue nefropatía por IGA en 19 individuos, diabetes mellitus en 17, glomerulonefritis crónica en 9, otros factores en 29 individuos. Los criterios de exclusión incluyeron recibir tratamientos con rhuEPO, ácido fólico, chalibeato y/o vitamina B12; signos claros de infección aguda; y diagnóstico de comorbilidad con un trastorno hemorrágico, enfermedad pulmonar crónica o cáncer., Todos los pacientes dieron su consentimiento informado por escrito para participar en el estudio. El protocolo del estudio fue aprobado por la Junta de Revisión Institucional del Hospital Nanshan.

indicadores de Anemia

el mismo día en que se realizó el muestreo de aire alveolar, se recolectaron muestras de sangre de venas periféricas para la detección de indicadores de anemia, incluidos el tiempo de vida de los glóbulos rojos (Hb), el recuento de reticulocitos (Ret), los niveles de EPO, los niveles de ferritina, los niveles de ácido fólico y los niveles de vitamina B12.,

vida útil de los glóbulos rojos

de acuerdo con la prueba de aliento de co de Levitt, la vida media de los glóbulos rojos se midió como la capacidad total de CO de la degradación de Hb dividida por la cantidad de CO liberado por día. Las muestras de aire Alveolar fueron recolectadas por la mañana sin necesidad de ayuno. Brevemente, después de una inspiración profunda, cada sujeto contuvo su respiración durante 10 s, y luego exhaló en el sistema de recolección a través de una boquilla.,

el sistema de recolección descartó los primeros 300 mL de volumen, que se consideró que contenían gas espacial muerto, y luego dirigió el aire alveolar posterior automáticamente a una bolsa de recolección de lámina. Si era necesario, el procedimiento se repitió hasta que la muestra de aire recolectada alcanzó la capacidad de 1.000 mL de la bolsa de recolección. La bolsa llena fue separada y sellada inmediatamente. Las muestras atmosféricas se recogieron justo después del muestreo de aliento. El aire Alveolar y las muestras atmosféricas se almacenaron a temperatura ambiente y se analizaron en 5 días., El instrumento utilizado para determinar la vida útil de los glóbulos rojos fue el Els Tester (Seekya Biotec Co., Ltd., Shenzhen, China), que mide el CO endógeno mediante la comparación infrarroja no dispersiva del contenido de CO dentro de una muestra de aire alveolar versus la de la muestra de aire atmosférico acompañante utilizando la fórmula de Levitt . La operación de este instrumento implicó un protocolo simple de 3 pasos: (1) adición de muestras alveolares y ambientales; (2) Introducción de información (Hb); y (3) presionar un botón de medición de inicio. Las mediciones y cálculos para cada evaluación se completaron en 15 min.,

función renal

La tasa de filtración glomerular estimada (eGFR) se calculó de acuerdo con la fórmula simplificada de MDRD corregida por el IDMS según la cual MDRD-eGFR = 175 × creatinina sérica (mg / dL)-1,154 × edad (años)-0,203. La creatinina sérica se obtuvo de los archivos de laboratorio que se midieron dentro de los 2 días de la medición de la vida útil de los glóbulos rojos.

análisis estadístico

los datos distribuidos normalmente, incluyendo la vida útil de los glóbulos rojos, (Hb), el nivel de EPO y los datos de eGFR, se dieron como medias con SDs., Los datos anormalmente distribuidos, incluyendo los niveles de Ret, ferritina, ácido fólico y vitamina B12, se dieron como medianas con rangos intercuartílicos. Los análisis de Pearson y Spearman se utilizaron para analizar correlaciones entre conjuntos de datos distribuidos normalmente y no normalmente, respectivamente. Se utilizó el análisis de correlación parcial para detectar correlaciones independientes entre variables. Se realizaron pruebas t pareadas y pruebas no paramétricas para comparar los datos entre los grupos de estadios de ERC para datos distribuidos normalmente y no normalmente, respectivamente. Los análisis estadísticos se realizaron en el programa SPSS 22.,0 (SPSS para Windows, Versión 22, SPSS, Chicago, IL, USA). p < 0,05 fue considerado significativo.

resultados

diferencias variables entre los grupos de estadios de ERC

No se observaron efectos de edad o sexo. La esperanza de vida media de los glóbulos rojos y los datos de otros 6 indicadores de anemia fueron relatados para cada grupo en estadio de ERC en la tabla 1. (Hb) disminuyó al aumentar el estadio de la ERC (Tabla 1). Mientras tanto, se observó una reducción gradual de la vida de los glóbulos rojos con el avance del estadio de la ERC, como se muestra en la tabla 1 y en la Figura 1., El promedio de vida de los glóbulos rojos obtenido para el grupo con ERC en estadio 1 estuvo dentro del rango normal, mientras que el obtenido para el grupo con ERC en estadio 2 estuvo ligeramente por debajo del rango normal, aunque los dos no difieren significativamente entre sí. La esperanza de vida media de los glóbulos rojos obtenida para los grupos con ERC en estadios 3, 4 y 5 fue significativamente menor que los valores obtenidos para los grupos con ERC en estadios 1 y 2 (p < 0,05). Cabe destacar que la esperanza de vida media de los glóbulos rojos obtenida para el grupo con ERC en estadio 5 fue la mitad de la magnitud de la esperanza de vida media de los glóbulos rojos obtenida para el grupo con ERC en estadio 1.

Ret no difirió significativamente entre los grupos en etapa 1-4 de ERC, pero fue significativamente más corto en el grupo en etapa 5 de ERC que en el grupo en etapa 1 de ERC (p < 0,05). Los niveles medios de ferritina, ácido fólico y vitamina B12 en sangre no difirieron significativamente entre ninguno de los grupos en etapa de ERC. Asimismo, la EPO no difirió significativamente entre ninguno de los grupos (Fig. 2).

correlaciones variables con (Hb)

discusión

en este estudio, encontramos que el acortamiento de la vida útil de los glóbulos rojos, que refleja la velocidad de ruptura de los glóbulos rojos y se ha asociado previamente con la ERC solo en estadios avanzados de ERC, ya era evidente en pacientes con ERC en estadio temprano., La Ret, que refleja la función hematopoyética de la médula ósea, no disminuyó significativamente hasta el estadio 5 de la ERC. No se encontraron relaciones del estadio de la ERC con los niveles de EPO, ferritina, ácido fólico o vitamina B12. En particular, nuestro uso de un instrumento de medición de la vida útil de los glóbulos rojos altamente eficiente y automatizado proporcionó el beneficio de permitir que se analizara un tamaño de muestra más grande de participantes en relación con estudios previos de la vida útil de los glóbulos rojos.

fundamentalmente, la anemia ocurre cuando hay un desequilibrio entre la eritropoyesis y la degradación de los glóbulos rojos., En la presente cohorte de 74 pacientes con ERC, el acortamiento de la vida de los glóbulos rojos surgió como una correlación primaria de la anemia renal, con otros factores implicados, especialmente los niveles de EPO, que parecen ser menos importantes o poco importantes. Estos datos indican que la contribución de la ruptura de los glóbulos rojos a la etiología de la anemia renal debe ser examinada más a fondo.

la correlación entre la esperanza de vida de los glóbulos rojos y el eGFR sugiere que existen factores patógenos desconocidos en el trabajo durante la ERC en estadio temprano que se asocian con la disminución del eGFR. En la década de 1960, Loge et al., Desforges y Dawson observaron que cuando la sangre de pacientes urémicos se transfundía a receptores con niveles normales de urea en sangre, los receptores mantenían una vida útil normal de glóbulos rojos, mientras que cuando la sangre de donantes normales se transfundía a pacientes urémicos, se observaron reducciones en la vida útil de glóbulos rojos . Por lo tanto, parecía que el suero de los pacientes urémicos contenía algún factor o factores que aceleraban la eriptosis o la ruptura de los glóbulos rojos., Aunque las toxinas micromoléculas en la sangre de los pacientes urémicos se pueden lixiviar en la hemodiálisis tradicional, la vida útil de los glóbulos rojos de los pacientes urémicos no mejora con la hemodiálisis . Por el contrario, se redujeron los requisitos de dosificación del agente EPO-estimulante y la anemia se corrigió de manera más efectiva mediante la filtración por hemodiálisis en línea, que elimina las toxinas moleculares y macromoleculares de tamaño mediano, que mediante la hemodiálisis tradicional . Tales hallazgos sugieren que los factores patógenos que conducen al acortamiento de la vida útil de los glóbulos rojos se esperarían que sean moléculas de tamaño mediano a macro.,

los posibles candidatos de interés incluyen acroleína, indoxil sulfato y varias moléculas estimulantes de la eriptosis . Deberían realizarse más estudios para examinar estas posibilidades.

La Ret de sangre periférica es un indicador de la función hematopoyética de la médula ósea que se correlaciona con la tasa de eritropoyesis. Normalmente, los pacientes con hipoxia o anemia tendrán una hematopoyesis eritroide aumentada de la médula ósea, lo que resulta en un aumento de la Ret, para aliviar la anemia y estabilizar la hemoglobina periférica (Hb)., En el presente estudio, no observamos elevación compensatoria significativa de Ret en pacientes con ERC, incluso entre aquellos pacientes cuya enfermedad se encontraba en estadio avanzado. De hecho, la Ret disminuyó significativamente en el grupo con ERC en estadio 5 en comparación con el grupo con ERC en estadio 1.

Por lo tanto, la capacidad compensatoria de la médula ósea parece estar debilitada en pacientes con ERC anémica, tal vez debido a la inhibición de la proliferación de células eritroides en la médula ósea. Se ha sospechado que las toxinas de poliamina circulantes y/o citocinas en pacientes urémicos inhiben la proliferación de glóbulos rojos ., De las citocinas, el factor de crecimiento de fibroblastos 23 es el más atractivo. Recientemente, Shima et al. se confirmó que el oxihidróxido sucroférrico disminuye el nivel de fósforo sérico y el factor de crecimiento de fibroblastos 23 y mejora la anemia renal en pacientes en hemodiálisis. Por lo tanto, la supresión de la función de la médula ósea puede conducir a la anemia renal y puede ser la base de la ineficacia de la terapia con agentes EPO-estimulantes.

aunque se ha postulado que la producción inadecuada de EPO es un factor primario en la anemia renal , no encontramos diferencias significativas en la EPO entre las etapas de la ERC ni una falta de EPO per se en nuestros pacientes con ERC., Estudios previos han descrito una elevación de la EPO durante la ERC en estadio temprano seguida de una disminución . Aunque no hubo hallazgos significativos en este sentido en este estudio, la forma de la curva de concentración de EPO en relación con el avance de la etapa de ERC, mostrada en la Figura 2, fue consistente con dicho patrón. Dado que la síntesis y la secreción de EPO se regulan en respuesta a la hipoxia y la anemia, es razonable suponer que la elevación de EPO en los sueros de los pacientes con ERC refleja un intento de satisfacer las crecientes demandas de nueva generación de glóbulos rojos creadas por el aumento de la destrucción de glóbulos rojos y la disminución (Hb)., Sin embargo, este mecanismo compensatorio es limitado y, en última instancia, insuficiente en pacientes con insuficiencia renal. Sin embargo, los presentes hallazgos indican que la deficiencia de EPO no es un factor esencial de la anemia renal en la ERC en estadio temprano.

la anemia Renal se ha asociado con anomalías del complejo proteico secuestrador de hierro ferritina y anomalías de las vitaminas B ácido fólico y vitamina B12 . La falta de asociación de estos factores con el estadio de la ERC en los presentes resultados sugiere que las deficiencias de estos factores no causan anemia renal en la ERC.,

conclusión

En conclusión, el presente estudio mostró que la esperanza de vida de los GR tendía a deteriorarse con la progresión de la ERC, con deterioro significativo ya aparente incluso en las primeras etapas de la ERC. Mientras tanto, aunque puede haber una tendencia hacia un aumento compensatorio temporal en la EPO, no encontramos evidencia que relacione la deficiencia de EPO con la progresión de la ERC. Los presentes hallazgos sugieren que el aumento de la destrucción de glóbulos rojos puede ser más importante que otros indicadores en la etiología de la anemia renal.

agradecimientos

agradecemos a Seekya Biotechnology Ltd.,, (Shenzhen, China) por prestarnos un dispositivo de prueba de aliento ELS Tester CO y agradecer al personal del Departamento de Nefrología del Hospital Nanshan (Shenzhen, China) por ayudar con la recolección de muestras de aire alveolar. Agradecemos a Ann Power Smith, PhD, de Write Science Right (www.writescienceright.com) para proporcionar la edición científica profesional del manuscrito final.

Declaración de Ética

el protocolo para el proyecto de investigación fue aprobado por el Comité de Ética del Hospital Nanshan y se confirmó que se ajustaba a las disposiciones de la Declaración de Helsinki (revisada en Tokio 2004).,

Declaración de divulgación

los autores declaran no tener conflictos de intereses.

contribución del autor

todos los autores contribuyeron significativamente a este trabajo y están de acuerdo con el contenido del manuscrito.

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