OMIM Entry – # 194190-WOLF-HIRSCHHORN szindróma; WHS

TEXT

számos jel ( # ) használható ezzel a bejegyzéssel, mivel a Wolf-Hirschhorn szindróma (WHS)egy összefüggő gén deléciós szindróma, amely a 4p16.3 kromoszóma hemizigous törlésével jár.,

Wolf-Hirschhorn szindróma, veleszületett rendellenesség szindróma jellemző a pre -, illetve a szülés utáni növekedés hiánya, fejlődési rendellenesség, változó mértékben jellemző craniofacial funkciók (“görög harcos sisak” megjelenése, az orr, magas homlok, kiemelkedő glabella, hypertelorism, magas-ívelt szemöldök, kiálló szem, epicanthal redők, rövid philtrum, különböző száját lefelé fordult sarkok, pedig micrognathia), valamint a lefoglalás zavar (Battaglia et al., 2008).,

A Wolf-Hirschhorn szindróma jellemző a súlyos növekedési retardáció és mentális rendellenesség, kisfejűség, “görög sisak” mimika hiánya, amiről szó, illetve bezárása hibák (ajakhasadék vagy a szájpadhasadék, coloboma, a szem, a szív septum hibák) (Hirschhorn et al., 1965; Wolf et al., 1965).

2 értelmi fogyatékos nővér és 2 egyéb független beteg (1 férfi, 1 nő), Pitt et al. (1984) egy látszólag jellegzetes szindrómáról számolt be: intrauterin növekedési retardáció a későbbi törpeséggel, szokatlan, jellegzetes arcokkal., Rövid felső ajak, kiemelkedő és ferde szemek, telecanthus, széles száj és microcephaly voltak leírva. Donnai (1986) és Oorthuys és Bleeker-Wagemakers (1989) egyetlen hasonló esetet írtak le. Lizcano-Gil et al. (1995) hasonló esetet írt le, amelyet akkoriban “Pitt-Rogers-Danks-szindrómának (PRDS)” vagy “Pitt-szindrómának” neveztek, az optikai atrófia további jellemzőjével. Az apa 37 éves volt, felszólítva Lizcano-Gil et al. (1995), hogy új domináns mutációt javasoljon apai korhatárral. Clemens et al., (1995, 1996) leírta a Pitt-szindrómával rendelkező beteget, akinek fluoreszcencia in situ hibridizációs analízise a WHS-régióra specifikus D4S96 szonda segítségével a 4P16.3 20 vizsgált metafázsejtből 20-ban mikrodeletionot mutatott. Donnai (1996) és Lindeman-Kusse et al. (1996) 4p16.3 mikrodeleteket is talált 4 olyan betegben, akiknél korábban Pitt-szindrómát diagnosztizáltak. Sőt, 2 nővérek eredetileg jelentett Pitt et al. (1984) megmutatta 46,XX,-4 +der 4 t(4;8) (p16.3;p23.1) pat. Bár Donnai (1996) és Zollino et al., (1996) megjegyezte, hogy a Pitt-szindróma minden esetben nem igazolták a 4p törléseket, továbbra is fennáll annak a lehetősége, hogy ezekben az esetekben a kritikus WHS-régióban kis törlések vannak.

Wittwer et al. (1996) számolt be egy család, amelyben 3 hímek kapcsolódó első unokatestvérek keresztül fuvarozó nővérek azt hitték, hogy egy új X-kapcsolt mentális retardációs szindróma., Tipikus jellemzők tartalmazza a szülés előtti, illetve súlyos szülés utáni növekedési retardáció, vakság miatt microphthalmia vagy látóideg-sorvadás, közepesen súlyos vagy súlyos halláskárosodás, nála ezt a hibát funkciók, epilepszia, valamint a súlyos mentális retardáció a hiánya beszéd. Urogenitális anomáliákat, a bél rendellenességeit, valamint a tüdő rendellenes szegmentációját is megfigyelték. Wieland et al. (2003) újragondolta ezt a családot, és arra a következtetésre jutott, hogy vannak tipikus csontvázváltozások is. 1 beteg esetében a röntgenvizsgálat diszplasztikus elváltozásokat mutatott a proximális combcsontokban és a csigolyákban., Ezek a léziók progresszívek voltak, és azt feltételezték, hogy egy másik betegnél jelen vannak, mivel az osteochondroma-szerű változásokat klinikai jelentések említik. A betegek soha nem értek el gyaloglást. A korai gyermekkorban fehér hajuk is volt, ami ellentétben állt rokonaik hajszínével. A mikroszatellittel és EST markerekkel végzett haplotípus-analízis és vizsgálat arra utalt, hogy az xp22 egyik régiójában a betegség lokusza van, de nem találtak olyan bizonyítékot, amely egy összefüggő gén deléciós szindrómára utalna., Egy klinikai és genetikai újraértékelése a 2 élő érintett sib ebben a családban, Wieland et al. (2014) arra a következtetésre jutott, hogy a korábban Wittwer-szindrómának nevezett rendellenesség a Wolf-Hirschhorn szindróma egyik változata (lásd a CITOGENETIKÁT).

Kant et al. (1997) tanulmányozta a betegek Pitt szindróma által jelentett Lindeman-Kusse et al. (1996) és Oorthuys és Bleeker-Wagemakers (1989), valamint egy további beteg. Bebizonyították, hogy minden esetben létezik egy 4p16-os törlés, amely mindkét irányban átfedésben van és túlnyúlik a WHS kritikus régióján., A minimális törölt régió e 4 betegek kiterjesztette D4S126 a telomer, a legnagyobb törlés hogy a D4S394 a telomer. Tanulmányuk eredményeként Kant et al. (1997) valószínűnek tartotta, hogy a Pitt és a Wolf-Hirschhorn szindrómák a 4p16 ugyanazon régiójának törléséből származnak.

Wright et al. (1998) hasonló következtetésre jutott egy WHS-ben szenvedő beteg és 2 PRDS-ben szenvedő beteg elemzése alapján. Molekuláris szinten elemezték a betegeket, egy sor kozmid segítségével egy 4, 5 Mb-os 4p16, 3 régióban., Megállapították, hogy a 2 szindrómához kapcsolódó molekuláris hibák jelentős átfedést mutatnak. Arra a következtetésre jutottak, hogy a 2 feltétel a hasonló, ha nem azonos genetikai szegmensek hiányából ered, és azt javasolták, hogy a köztük megfigyelt klinikai különbségek valószínűleg a fennmaradó homolog allélikus változásának következményei. Battaglia and Carey (1998) azt is állította, hogy a Pitt-Rogers-Danks szindróma lényegében megegyezik a Wolf-Hirschhorn szindrómával, azaz egy 4P deléciós szindrómával. Wright et al., (1999) továbbá megvédte azt a következtetést, hogy a WHS és a PRDS egyetlen rendellenesség klinikai variációját képviseli. Arra a következtetésre jutottak, hogy a WHS-t és a PRDS-t már nem külön kell figyelembe venni, hanem inkább WHS-nek (eredeti név) kell nevezni. A betegek prognózisát az egyes esetekben előforduló tünetek tartománya és súlyossága határozza meg.

Battaglia et al. (1999) 15 4P – szindrómás (12 nő, 3 férfi) beteget vizsgáltak 3 központban. A 16 éves nyomon követést 4 esetben sikerült elérni., Tizenhárom esetet detektáltak citogenetikával (rendszeres g-sávozás 10-ben; nagy felbontású sávozás 3-ban), míg a fennmaradó 2 fluoreszcenciát igényelt in situ hibridizációban. A 15 betegek, 5 (33.3%) volt a szív elváltozásai; 7 (47%) a megkezdett clefts; 13 (87%) volt egy roham-rendellenesség, hogy inkább eltűnik a kor; s mind a 15 volt súlyos/mély fejlődési visszamaradottság. Az egyik olasz betegnek szenzorineurális süketsége volt, az 1 Utah-ban szenvedő betegnek pedig jobb oldali osztott kézhibája volt., Megjegyzendő, hogy 2 Utah-i beteg (4, illetve 12 éves korban) tudott járni, míg 3 olasz, illetve 1 Utah-i beteg (4, 5, 5 év 9 hónap, illetve 7 éves korban) nem tudott járni. A 3 olasz beteg közül kettő is napi sphincter kontrollt ért el. Nyolc, soros elektroencefalogram-vizsgálatot kapó beteg meglehetősen megkülönböztető rendellenességeket mutatott, általában rohamokat. A fejlődés lassú, de állandó előrehaladását minden esetben megfigyelték a nyomon követési időszak alatt.

Shannon et al., (2001) számolt be egy tanulmány 159 esetben WHS. A 146 eset közül, amelyekben lehetséges volt az állapot összegyűjtése, 96 életben volt, 37 meghalt, 13 pedig prenatális diagnosztikai teszteken volt kimutatható. A szerzők becslése szerint a minimális születési incidencia 1-ből 95 896. A nyers csecsemőhalandósági arány 23 volt a 132-ből (17%), Az élet első 2 évében a halálozási arány 28 volt a 132-ből (21%). A nagy de novo törlésekkel (proximális és beleértve a P15.2-t is) járó esetek nagyobb valószínűséggel haltak meg, mint a kisebb törlésekkel (odds ratio = 5,7; 95% konfidencia intervallum 1,7-19,9)., A De novo törlések és transzlokációk túlélési görbéinek összehasonlítása nem mutatott statisztikailag szignifikáns különbséget. Shannon et al. (2001) arra a következtetésre jutott, hogy a WHS halálozási aránya alacsonyabb volt, mint korábban, és statisztikailag szignifikáns összefüggés volt a deléciós méret és a halálozás teljes kockázata között a De novo deléciós esetekben.

27, 17 és 40 év közötti WHS-ben szenvedő felnőtt és szüleik, Worthington et al. (2008) megállapította, hogy a legtöbb beteg gyermekkorban abbahagyta a görcsrohamokat., 3 év alatt 18 betegben (66%) nem fordult elő roham, az utolsó roham átlagos életkora pedig 11,3 év volt azoknál, akik rohammentesek voltak. Ezenkívül sok szülő megjegyezte, hogy a rohamokat láz okozta. Worthington et al. (2008) megjegyezte, hogy ezek az eredmények relevánsak lehetnek a genetikai tanácsadásban.

Verbrugge et al. (2009) 2 független, géntechnológiával igazolt WHS-ben szenvedő betegről számoltak be, akik növekedési retardációval, craniofacialis rendellenességekkel, szívhibákkal és egyéb anomáliákkal kapcsolatosak. Az MRI mindkét betegnél rögzített gerincvelőt mutatott., Egy irodalmi áttekintés 22 jelentések neuroimaging megállapítások a WHS jelezte, hogy a leggyakoribb a megállapításokat a corpus callosum rendellenességek (71%), fokális fehér anyag jel rendellenességek (46%), oldalsó, illetve a harmadik kamra megnagyobbodása (42%), fehér anyag mennyiség csökkentése (42%), valamint periventrikuláris ciszták (29%). A periventricularis ciszták az élet első évéhez kapcsolódtak, de úgy tűnt, hogy a frontális szarvakkal összeolvadnak a késő csecsemőkorban, az elülső szarvak megnagyobbodásával.

prenatális diagnózis

Tachdjian et al., (1992) leírt prenatális diagnózis 5 esetben WHS vizsgálták, mert a súlyos méhen belüli növekedési retardáció kimutatható rutin ultrahang. A boncoláskor a magzatok tipikus craniofacialis dysmorphiát mutattak mikrocefália nélkül. A fő vese hypoplasia volt az egyetlen állandó zsigeri anomália. Középvonal fúziós hibák találtak minden, kezdve kisebb rendellenességek, mint a fejbőr defektus, hypertelorism, tüdő izomerizmus, közös mesentery, hypospadias, szakrális gödröcske, hasadék szájpad, corpus callosum agenesis, kamrai septalis defektus,és rekeszsérv., A késleltetett csontkor mindenben jelen volt.

A kritikus zóna a fejlesztés WHS található disztális, hogy a Huntington-kór-linked G8-ak (D4S10) jelölő. Bár Gusella et al. (1985) a D4S10 látszólagos törlését észlelték, amikor 7 független beteget teszteltek WHS-vel, McKeown et al. (1987) jelentett egy család, amelyben 2 gyermek WHS megtartotta a d4s10 locus a törölt kromoszóma., WHS a 2 sib volt az eredménye kiegyensúlyozatlan szegregáció kölcsönös 4; 12 transzlokáció az anya.

Altherr et al. (1991) a molekuláris deléciót 4P-ben írta le a 4-es és 19-es kromoszómák közötti finom, öröklött transzlokáció miatt, ami a Wolf-Hirschhorn-szindróma fenotípusához vezet.

Gandelman et al. (1992) A 4P finom törlését írta le WHS-ben szenvedő betegben. A 4p16.3 szondák használatával körülbelül 2, 5 Mb törlést mutattak, a töréspont körülbelül 80 kb disztálistól D4S43-ig terjed.

7 esetben WHS, Quarrell et al., (1991) megállapította, hogy a 4P de novo deléciója vagy átrendeződése történt; minden esetben a rendellenesség az apai kromoszómán merült fel. Apai korhatárt azonban nem figyeltek meg.

Anvret et al. (1991) 2 WHS-ben szenvedő betegen végzett molekuláris vizsgálatokról számoltak be, amelyek azt mutatták, hogy a kritikus régió a 4p16.3-on belül volt. A Törlés anyai eredetű volt az egyik betegben, a másikban apai eredetű.

Goodship et al., (1992) leírt egy 2 éves lány, aki bemutatott fejlődési késleltetés és finom diszmorf jellemző arra utal, Wolf-Hirschhorn szindróma: hypertelorism, kiemelkedő glabella, rövid philtrum, és ponty alakú száj. Bár a nagy felbontású kromoszóma-elemzés normális volt a gyermekben és mindkét szülőben, a molekuláris elemzés azt mutatta, hogy a gyermek nem örökölte a szondák anyai allélját a 4p16-tól. A következő terhességben a prenatális diagnózis azt mutatta, hogy a magzatnak ismét nem volt anyai allélja a 4p16-hoz tartozó szondákhoz., A fluoreszcencia in situ hibridizáció (hal) az anyában szubmikroszkópos transzlokációt mutatott a 4-es és a 10-es kromoszómák között.

Estabrooks et al. (1992) jelentett 2 családok egy satellited kromoszóma 4 rövid kar. A műholdak és a szárak általában az akrocentrikus kromoszómák rövid karjain fordulnak elő. Bár satellited nonacrocentrikus kromoszómák, feltehetően eredményeként transzlokáció egy akrocentrikus kromoszóma, számoltak be, ez volt az első jelentés bevonása 4p., A Southern blot analysis és a FISH segítségével mintegy 150 kb-os anyagtérképezést fedeztek fel a 4pter-ből. Nevezetesen, a fenotípus normális volt, a WHS jelei nélkül. Estabrooks et al. (1992) azt feltételezte, hogy a 4P szubterminális ismétlődő szekvenciák és az acrocentrikus rövidkarok szekvenciái közötti homológia magyarázhatja az átrendeződés eredetét.

Thies et al. (1992) jelentett 3 látszólag de novo törlési esetek WHS. A molekuláris vizsgálatok azt mutatták, hogy a törölt szegmens apai eredetű volt 2-ben, a másikban anyai.

Partington et al., (1997) 3 családból származó olyan személyekről számoltak be, amelyekben a 4p16.3 transzlokáció történt. Kilenc egyénnek volt a Pitt-szindróma klinikai jellemzője, és a 4p16.3 törlését fluoreszcencia in situ hibridizációs analízissel mutatták ki mind a 8 vizsgált betegnél. Tizenegy betegnél “új” szindróma alakult ki, amely súlyos arcvonásokkal járó túlnövekedésből és enyhe vagy közepesen súlyos mentális retardációból állt. A 4 vizsgált alanyban 4p16.3 duplikációt találtak. Partington et al., (1997) azt javasolta, hogy a növekedési rendellenességek ebben a 2 családban az FGFR3 gén (134934) dózishatásával magyarázhatók, egyetlen adaggal, amely növekedési kudarchoz vezet, háromszoros adaggal pedig fizikai túlnövekedéshez vezet.

Wright et al. (1997) bemutatta a WHS critical region (WHSCR1) átirat térképét, egy körülbelül 165 kb-os régiót (körülbelül 2 Mb a telomere-től, amelyet a D4S166 és D4S3327 határoz meg), azaz gén sűrű.

Zollino et al. (2003) új Kritikus régiót javasolt a WHS számára, a D4S3327 és a D4S98 – D4S168 (WHSCR2; at 1) közötti 300-600 kb-os intervallumot a 4P16.3-on.,9 Mb a telomere), szomszédos disztálisan a WHSCR1 által meghatározott Wright et al. (1997).

Wieland et al. (2014)újraértékelte a Wittwer et al. (1996) és Wieland et al. (2003), amelyben 3 hímek kapcsolódó első unokatestvérek keresztül fuvarozó nővérek azt hitték, hogy egy új X-kapcsolt mentális retardációs szindróma. Tömb-alapú molekuláris karyotyping kiderült, egy rejtélyes genomikai átrendeződés, mind betegek bevonásával törlését mintegy 8,4 Mb a 4p16.3p16.1 párhuzamos arról, 3.9 Mb a 17q25.3., A FISH megerősítette a tömb eredményeit, és azonosította a Der(4)T(4;17) származékos kromoszómát a betegekben, valamint a kiegyensúlyozott transzlokációt mindkét női hordozóban. Wieland et al. (2014) megjegyezte, hogy a betegek legfontosabb jellemzői teljesítették a WHS leírását, beleértve a változó további megnyilvánulásokat is, amelyek részben a 4p16.3 deléció méretével magyarázhatók. Arra a következtetésre jutottak, hogy a betegség ebben a családban, amelyet korábban Wittwer-szindrómának neveztek, a WHS fenotípusos és genotípusos spektrumába tartozik.

Zollino et al., (2000) 16 WHS-ben szenvedő betegnél jelentették az eredményeket. 11 betegben a 4p16.3 hemizigozitását hagyományos prometafáz kromoszóma-analízissel detektálták; 4 betegnél molekuláris szondákkal mutatták ki a látszólag normális kromoszómákon. Az egyik betegnek normális kromoszómái voltak, anélkül, hogy kimutatható molekuláris deléció lenne a WHS kritikus régiójában. Minden delécióval rendelkező betegnél a deléciót a hal terminálisnak bizonyult. Az átrendeződés proximális töréspontját prometafáz kromoszóma analízissel állapították meg látható deléció esetén. A töréspont a 4p16-on belül volt.,1 sáv 6 betegből, nyilvánvalóan egybeesik a zenekar disztális felével 5 betegben. A szerzők egy sor átfedő kozmid klónt használtak a 4p16.3 régióra, hogy megállapítsák a 4 szubmikroszkópos törlés mértékét. Mind a törlések méretében, mind a töréspontok helyzetében eltérések voltak. A citogenetikai hiba pontos meghatározása lehetővé tette a genotípus/fenotípus összefüggések elemzését a WHS-ben, ami minimális diagnosztikai kritériumok halmazának javaslatához vezetett. Törlés kevesebb, mint 3.,5 Mb enyhe fenotípust eredményezett, amelyben a rendellenességek hiányoztak. A kimutatható molekuláris deléció hiánya továbbra is összhangban volt a WHS diagnózisával. Ezen megfigyelések alapján egy” minimális ” WHS fenotípusra következtettek, amelynek klinikai megnyilvánulásai a tipikus arc megjelenésre, az enyhe mentális és növekedési retardációra, valamint a veleszületett hipotóniára korlátozódnak.

a T(4;8)(p16;p23) transzlokációt kiegyensúlyozott vagy kiegyensúlyozatlan formában többször jelentették (Wieczorek et al., 2000). Giglio et al., (2002) úgy vélte, hogy a T(4;8) (p16;p23) transzlokáció a rutin citogenetikában nem észlelhető, és azt javasolta, hogy ez lehet a leggyakoribb transzlokáció a T(11Q;22Q) után, amely az emberekben a leggyakoribb kölcsönös transzlokáció (Kurahashi et al., 2000; lásd 609029). Giglio et al. (2002) kimutatta, hogy a der(4) alany WHS-vel rendelkezik, míg a der (8) alany a diszmorf tulajdonságok enyhébb spektrumát mutatta. A sok szaglóreceptor (vagy) géncsoport két párja egymáshoz közel helyezkedik el, mind a 4p16, mind a 8p23 oldalon. Giglio et al., (2001) bebizonyította, hogy az OR régió inverziós polimorfizmusa a 8p23-nál döntő szerepet játszik a kromoszóma egyensúlyhiányok kialakulásában szokatlan meiotikus cserék révén. Megállapításaik arra késztették Giglio et al. (2002) annak vizsgálata, hogy a 4p16-os és a 8p23-as inverziós polimorfizmusok is szerepet játszhatnak-e a t(4;8)(p16;p23) transzlokáció eredetében. 7 alanyban (akik közül 5 képviselte a De novo eseteket és anyai származásúak voltak), köztük kiegyensúlyozatlan és kiegyensúlyozott transzlokációval rendelkező egyénekben, Giglio et al., (2002) bebizonyította, hogy a töréspontok a 4P és 8P vagy géncsoportokba esnek. A bakteriális mesterséges kromoszóma (Bac) szondákkal végzett HALKÍSÉRLETEK mind a 4P, mind a 8P régiók heterozigóta szubmikroszkópos inverzióit mutatták ki a De novo alanyok mind az 5 anyájában. A 4p16-os és 8p23-as heterozigóta inverziókat a kontroll alanyok 12,5% – ában, illetve 26% – ában észlelték, míg 2,5% – UK kettős heterozigóta volt.

a jellegzetes WHS-fenotípus meghatározása, valamint specifikus klinikai megnyilvánulásainak feltérképezése, Zollino et al. (2003) összesen 8, 4p16-ot hordozó beteget vizsgáltak.,3 mikrodeletion. Az egyes deléciók mértékét a halak állapították meg, az MSX1 (142983) teljes genomikus régióját lefedő kozmid contig a 4p16.1 disztális felében a d4s3359 szubtelomerikus locusig. A Törlés 1,9-3,5 Mb volt, és mindegyik terminál volt. Az összes beteg enyhe fenotípusú volt, amelyben a súlyos rendellenességek általában hiányoztak. A fej kerülete a legkisebb (1,9 és 2,2 Mb) delécióval rendelkező 2 beteg esetében normális volt a magasság szempontjából. A korábbi elfogadott WHS kritikus régió, egy 165 kb-os intervallum 4p16. 3 által meghatározott loci D4S166 és D4S3327 (Wright et al.,, 1997) a tipikus WHS fenotípus ellenére teljes mértékben megmaradt az 1,9 Mb delécióval rendelkező betegben. A deléció ebben a betegben a kromoszóma régiót a d4s3327-től a telomere-ig terjedt. Klinikailag a jellegzetes WHS fenotípust az arc jellegzetes megjelenése, a mentális retardáció, a növekedési késleltetés, a veleszületett hypotonia és a rohamok jelenléte határozta meg. Ezek a jelek a WHS minimális diagnosztikai kritériumait képviselik. Ezt az alapvető fenotípust a Zollino et al. (2003) az akkoriban elfogadott kritikus régió disztális feltérképezése. Zollino et al., (2003) új Kritikus régiót javasolt a WHS számára, amelyet a WHSCR2 – t 300-600 kb-os intervallumként jelöltek meg a 4p16.3-on a D4s3327 és a D4S98-D4S168 között, a Wright et al által meghatározott WHSCR-rel. (1997). A WHS-re már leírt jelölt gének közül a szerzők úgy vélték, hogy a LETM1 (604407) valószínűleg patogenetikai szerepet játszik a rohamokban. A genotípus-fenotípus korrelációs elemzés alapján azt javasolták, hogy a WHS fenotípust 2 különálló klinikai entitásra, egy “klasszikus” és egy “enyhe” formára osztsák.

Nieminen et al., (2003) 8 Finn betegnél vizsgálta az MSX1 (HOX7) gén (142983) fogazatát és jelenlétét, akiknek 4P-es rendellenességei voltak, köztük 7 WHS-vel. Öt WHS betegek bemutatott agenesis több foga, ami arra utal, hogy oligodontia lehet egy gyakori, bár korábban nem jól dokumentált, jellemzője WHS. HALELEMZÉSSEL az 5 oligodontia-ban szenvedő betegnek hiányzott az MSX1 1 példánya, míg a másik 3-nak mindkét példánya volt. Az utóbbi csoport egyik betege volt az egyetlen, akinek szájpadlása volt. Nieminen et al., (2003) arra a következtetésre jutott, hogy az MSX1 haploinsufficiency olyan mechanizmusként szolgál, amely szelektív fog agenesist okoz, de önmagában nem elegendő az orális clefts kialakulásához.

Van Buggenhout et al. (2004) számolt be 6 betegek kisebb törléseket a kromoszóma 4p amely vagy kísérő a WHS kritikus régió, 5, akit bemutatott enyhe fenotípusos jellemzők a WHS. Két kis interstitialis törléssel rendelkező beteg lehetővé tette a régió fenotípusos térképének további finomítását. Ezek az elemzések rámutattak a WHSC1 (602952) gén hemizygositására, mint a tipikus WHS arc megjelenésére., Az eredmények azt mutatták, hogy a többi kulcsfontosságú tulajdonság (mikrocefália, szájpadhasadék és mentális retardáció) valószínűleg a régió több mint 1 génjének haploinsufficienciájából ered, így igaz összefüggő génszindróma fenotípusok. Az ebben a vizsgálatban azonosított 3 terminális deléció töréspontjai egybeestek az emberi genom vázlatos szekvenciájának hiányosságaival. Van Buggenhout et al., (2004) kimutatta, hogy ezen hiányosságok közül 1 tartalmaz szagló receptor gén klasztert, ami arra utal, hogy az alacsony példány ismétlés nemcsak az ektopiás meiotikus rekombinációkat közvetíti, hanem a terminális törlések érzékenységi helyei is.

Rodriguez et al. (2005) számolt be egy 4 éves lány egy subtelomeric törlés 4p16.3, aki egy tipikus WHS arc megjelenése, növekedés és pszichomotoros késés, és 2 Epizód lázas rohamok. FISH kiderült, hogy az 1.,9 Mb törlés ebben a betegben volt marker D4S3327 a telomere, így támogatja a disztálisabb WHS kritikus régió (WHSCR2) által javasolt Zollino et al. (2003).

Maas et al. (2008) nagy felbontású array összehasonlító genomikus hibridizációt használt a tiszta 4P delécióval rendelkező 21 WHS beteg DNS-ének elemzésére, köztük 8 citogenetikailag látható delécióval, 13 pedig szubmikroszkópos delécióval. Korábban nyolc beteget jelentettek. A Six-nek klasszikus 4P terminális törlései voltak, amelyek mérete 1, 9-től 30 Mb-ig terjedt, de 1 enyhe klinikai jellemzőkkel rendelkező betegnek 1 volt.,4 Mb Törlés, a legkisebb valaha jelentett. Az interstitialis deleticiókat 4 betegnél azonosították. A fenotípusok és törlések összehasonlítása, Maas et al. (2008) a 4pter régióban 0,3-1,4 Mb között helyezték el a mikrocefáliát és növekedési retardációt okozó géneket.

Kerzendorfer et al. (2012) 3 WHS betegsejtvonalat tanulmányozott a 4p16 kromoszóma különböző törlésével., A sejtvonalak az SLBP (602422) és/vagy NELFA (606026) gének változó delécióját mutatták, a deléció méretétől függően, amint azt a protein expressziós vizsgálatok is bizonyítják. Mindkét gén részt vesz a hiszton biogenezisében. Minden beteg sejtvonala késleltetett progressziót mutatott a sejtciklus s-fázisáról M-fázisára, valamint a DNS-replikáció után csökkent kromatinnal összefüggő hisztonok szintjét a wildtype sejtekhez képest, ami összhangban van az SLBP és NELFA gének alulexpressziójával. Ez összefüggésbe hozható a nem kromatinnal összefüggő hiszton H3 Chaperon fokozott expressziójával (lásd pl.,, HIST1H3A, 602810). A beteg sejtjei hibás DNS-replikációt és fokozott érzékenységet mutattak a camptothecinnel szemben, ami kettős szálú DNS-töréseket idéz elő. Az eredmények a megváltozott sejtciklus-progresszió és a károsodott DNS-replikáció mechanizmusát biztosították, amely hozzájárulhat a WHS klinikai jellemzőihez, mint például a növekedési retardáció és a mikrocefália.

egerekben a WHS map-ban részt vevő gének homológjai az 5.kromoszómához egy olyan régióban, ahol a konzervált synteny humán 4p16.3. Naf et al., (2001) a WHSCR syntenic régióra kiterjedő, sugárzás által indukált törléseket hordozó 5 egérvonalat generált és jellemzett. A WHS-s betegekhez hasonlóan ezek az állatok növekedésképtelenek voltak, görcsrohamokra fogékonyak, és középvonalbeli (szájpadlezárás, farokgörcs), craniofacialis és ocularis anomáliákat (colobomák, szaruhártya opacitások) mutattak. Más fenotípusok közé tartozott a cerebelláris hypoplasia és a rövidített agykéreg. A WHS-szerű vonások kifejeződése változó volt, és a törzs háttere és a Törlés mérete befolyásolta.

Nimura et al., (2009) kimutatta, hogy a H3k36me3-specifikus hiszton-metiltranszferáz Whsc1 (602952) transzkripciós szabályozásban működik, valamint olyan fejlődési transzkripciós tényezőkkel, amelyek hibái átfedik a WHS humán betegséget. Nimura et al. (2009) megállapította, hogy az egér Whsc1, 1 az 5 putatív Set2 homologs, szabályozott H3K36me3 mentén euchromatin társítva a sejttípus-specifikus transzkripciós faktorok Sall1 (602218), Sall4 (607343), és Nanog (607937) embrionális őssejtekben, és Nkx2-5 (600584) embrionális szívekben, szabályozza a kifejezés a cél gének., A Whsc1-hiányos egerek növekedési retardációt és különböző WHS-szerű középvonalbeli defektusokat mutattak, beleértve a veleszületett cardiovascularis anomáliákat is. A Whsc1 haploinsufficiency hatásait az Nkx2-5 heterozigóta mutáns szívekben növelték, jelezve funkcionális kapcsolatukat. Nimura et al. (2009) azt javasolta, hogy a WHSC1 a fejlődési transzkripciós tényezőkkel együtt működjön, hogy megakadályozza a nem megfelelő transzkripciót, amely különböző patofiziológiákhoz vezethet.

McQuibban et al., (2010) a Drosophila gén cg4589-et a LETM1 (604407) ortologjaként azonosították, amelyet a WHS-ben látott rohamok jelölt génjének tekintettek. A szerzők megvizsgálták a Cg4589 gén, amelyet DmLETM1-nek neveztek el, in vivo és in vitro mitokondriális funkcióra gyakorolt hatását. A DmLETM1 funkció specifikus szövetekben történő feltételes inaktiválása a felnőtt szem érdesedését, a mitokondriális duzzanatot és a fejlődési letalitást eredményezte a harmadik instar lárvákban, valószínűleg a deregulált mitofágia eredménye., A DmLETM1 neuronális-specifikus downregulációja a mozgásszervi viselkedés károsodását eredményezte a légyben, és csökkentette a szinaptikus neurotranszmitter felszabadulását. A DmLETM1 kiegészítette a növekedést és a mitokondriális K+/H+ exchange (KHE) aktivitást a LETM1-ben hiányos élesztőben. A szerzők azt javasolták, hogy a DmLETM1 mitokondriális ozmoregulátorként működjön a mitokondriális K + / H + exchange aktivitásán keresztül, és magyarázhatja a patofiziológiai WHS fenotípus egy részét.,

de Die-Smulders and Engelen (1996) egy 50 éves, kyphoscoliosisban szenvedő nőt és a Pitt-szindróma tipikus klinikai megnyilvánulásait írta le, akikről megállapították, hogy a 11q22-q23 szegmens duplikációja van. Más családtagok nem voltak kariotipizálva.