Anti-mitokondriális autoantitestek (AMA) aláírása autoantibody a primer biliaris cholangitis (PBC), hivatalosan ismert, mint a primer biliaris cirrhosis (1), illetve kimutatható sera, hogy 95% a betegek PBC, miközben alig találtam a betegek más betegségek beleértve autoimmun betegségek (2,3). Ennek alapján a magas specificitása és érzékenysége AMA diagnózis PBC, klinikai gyakorlat iránymutatások az Egyesült Államok, Európa és Japán határozottan egyetértenek a diagnózis kritériumai PBC (4-6)., Nevezetesen, a diagnózis PBC lehet tenni, ha a beteg megfelel legalább két három tétel; krónikus emelkedése kolesztatikus enzimek, jelenléte AMA, szövettani eredmények összhangban PBC. Még azoknál a betegeknél, akiknél AMA nem találtam a sera a rutin módszer például indirekt immunofluoreszcens segítségével patkány máj -, vese -, illetve szövet gyomor szakaszok, AMA lehet kimutatni a más módszerekkel, magas érzékenység, például ELISA vagy immunoblotting a rekombináns mitokondriális fehérjék, mint antigének (7,8)., Így az AMA kimutatása a PBC robusztus jellemzője, ezért nem meglepő, hogy a kutatók hajlamosak arra, hogy úgy gondolják, hogy az AMA nem a PBC egyszerű biomarkerje, hanem szorosan kapcsolódik a betegség etiológiájához.
AMA ellen irányulnak mitokondriális fehérjék ismert 2-oxoacid dehidrogenáz komplex család található, a belső membrán, amely elsősorban a piruvát-dehidrogenáz komplex-E2 (PDC-E2), elágazó láncú 2-oxo sav-dehidrogenáz komplex-E2 (BCOADC-E2), valamint oxoglutarate dehidrogenáz-E2 (OGDC-E2) (9,10)., Az AMA előállítása egyértelműen jelzi a tolerancia lebontását ezekkel az autoantigénekkel szemben mind a B-sejt, mind a T-sejt szinten. PDC-E2 specifikus CD4 + T-sejtek halmozódnak fel a PBC-ben szenvedő betegek májában (11). Ezenkívül mitokondriális antigénspecifikus T-sejteket észlelnek AMA-negatív PBC-s betegekben, ami arra utal, hogy a mitokondriális autoantigénekkel szembeni tolerancia lebontása az AMA-státusztól függetlenül jelen van (12)., Másrészt a mitokondriális autoantigének mindenütt jelen vannak az egész testben, és el vannak rejtve a sejtmembránokban, miközben jól ismert, hogy a kis-vagy közepes méretű epe epithelialis sejteket (BECs) kizárólag a PBC autoimmun reakciói károsítják. Miért a B és T sejtek kifejezetten célzott mitokondriális antigének felelős epevezeték sérülés, nem kiváltó egyéb szöveti károsodás?
2009-ben Lleo et al. adott egy kulcsot, hogy megoldja ezt a rejtélyt kapcsolatos szöveti specificitás (13)., Megállapították, hogy immunológiailag aktív PDC-E2-t találtak a humán intrahepatikus BECs apoptotikus bleb-jein belül, de nem a különböző epitheliális sejtvonalak bleb-jein belül. Így az AMA hozzáférhető a mitokondriális autoantigének számára az apoptotikus blebs-en belül, anélkül, hogy behatolna a sejtbe. Később azt is kimutatták, hogy az AMA érintkezése a PDC-E2-vel az apoptotikus bleb-kben (apotópok) markánsan intenzív gyulladásos citokinek termelését eredményezte makrofágok segítségével (14)., Ezek a kifinomult kísérletek egyértelműen nyomot adtak az AMA jelenléte és a PBC etiológiája közötti hiányzó kapcsolat feltárására.
ezután a következő kérdés a következő lenne:minden olyan személy, aki AMA szeropozitív, később PBC-t fejleszt? Ismeretes, hogy az AMA alkalmanként kimutatható egészséges egyénekben (15,16), vagy más autoimmun vagy nem autoimmun betegségben szenvedő betegekben (17,18). Ha az AMA jelenléte szükséges és elegendő lenne a PBC kiváltásához, ezek az egészséges egyének vagy más betegségben szenvedő betegek hosszú távon elkerülhetetlenül PBC-t alakítanak ki., Az ezen egyénekre és betegekre vonatkozó nyomon követési vizsgálat eredményei ellentmondásosak voltak, valószínűleg a vizsgálatok megtervezése miatt; meglehetősen régi vizsgálat, retrospektív természet, kis populáció, korlátozott területen végzett.
egy friss számában a Hepatology, Dahlqvist et al. közzétett egy nagyszabású, prospektív tanulmányt az AMA-pozitív egyének hosszanti eredményeinek tisztázására, a PBC (19) megalapozott diagnózisa nélkül., Ebben a munkában a szerzők országszerte 63 immunológiai laboratóriumot vezettek be Franciaország egész területén, 1318 pozitív AMA-tesztet azonosítottak 1318 betegben 1 év alatt. Azt kérték, hogy a felíró orvosok küldeni klinikai adatokat ezek a betegek végül nyert 720 betegek egy kihasználható orvosi adatsorok. A 720 beteg közül 216-nál (30%) diagnosztizáltak már PBC-t, 275-nél (38%) újonnan diagnosztizálták PBC-t, 229-nél (32%) pedig olyan betegeknél, akiknél nem állapították meg a PBC diagnózisát., Fő figyelmet fordítottak erre a 229 betegre, AMA-pozitív, de PBC nélkül, és további nyomon követési adatokat kaptak a 229 beteg közül 92-től (40%). Nagyon érdekes, hogy a PBC kialakulását 92 beteg közül csak 9-Ben (10%) jelentették, a PBC kialakulásának 5 éves előfordulási aránya pedig 16% volt. Mindazonáltal, mivel egyetlen beteg sem halt meg a PBC-ben, az 5 éves teljes túlélési arány 75% volt, szignifikánsan rosszabb, mint egy kor/nem egyező francia kontroll 90% – a (P<0, 05).
természetesen számos kritika van ezzel a tanulmánygal kapcsolatban., Először is, a PBC diagnózis nélküli 229 AMA-pozitív beteg közül csak 28 betegnél (19%) végeztek májbiopsziát. Mint már említettük, a diagnózis PBC igényel legalább két három tételből; krónikus emelkedése cholestatic enzimek, AMA pozitivitás, szövettani eredmények. Ha az AMA kimutatható egy adott betegnél, de a szérum kolesztatikus májenzimek a normál határértéken belül vannak, a máj szövettani megállapításai elkerülhetetlenül szükségesek a PBC diagnosztizálásához vagy kizárásához., 221 olyan beteg közül, akik ama szeropozitívak voltak, de nem rendelkeztek szövettani diagnózissal, a PBC-ben szenvedő betegek jelen lehetnek. Másodszor, ez a tanulmány prospektív, de a nyomon követési arány (40%) nagyon alacsony volt. A különböző előítéletek mehet vegyes-néhány beteg lehet konzultálni tercier központok létrehozása után PBC diagnózis, vagy meghalhat miatt származó szövődmények PBC. Harmadszor, ahogy a szerzők megfelelően kijelentették,az AMA időbeli fennmaradását nem értékelték., A klinikai gyakorlatban egyes betegeknél, különösen a fertőző betegségek klinikai lefolyása során, alkalmanként megfigyelhető a magas titerekkel történő kimutatás, amelyet az AMA eltűnése követ. Teljesen ésszerű azt feltételezni, hogy egyes betegek, akik belépéskor ama szeropozitívak voltak, a nyomon követés során szeronegatívvá váltak. A PBC krónikus és alattomos betegség, hosszú progressziós idővel, ezért ebben a vizsgálatban a megfigyelési időszak (átlagosan 4 év) nem elegendő., Ezen populációk magasabb mortalitása, ami arra utal, hogy összefüggés van az AMA jelenléte és a halálozáshoz vezető nem májbetegségek között, egy másik rejtély.
Mindazonáltal ez a nagyszabású prospektív tanulmány fontos információkat nyújt nekünk a PBC etiológiája szempontjából. A PBC viszonylag alacsony, 16%-os aránya az 5 éves korban egyértelműen azt jelzi, hogy az AMA jelenléte feltétlenül szükséges, de nem elegendő a PBC kifejlesztéséhez. Igaz, hogy az AMA döntő szerepet játszik a PBC etiológiájában, mégis úgy tűnik, hogy hiányzik a kapcsolat az AMA és a PBC között., Ennek a kapcsolatnak a tisztázásához prospektív, multicentrikus, nagyszabású klinikai vizsgálatokra van szükség, amelyek folyamatosan ama szeropozitív betegeket vesznek fel, akiknek hiányzik a májbiopsziával igazolt PBC. Ez azért is fontos, hogy megoldja azt a kérdést, hogy az AMA jelenléte valóban összefügg-e a nem májpusztulással, amit a dahlqvist et al tanulmánya felvetett. a hepatológiában.