A vérlemezkék kicsi (2-3 µm átmérőjű) anukleált, magasan specializált sejtek, amelyek a legjobban ismertek a hemosztázisban és a trombózisban betöltött szerepükről. Különböző patofiziológiai folyamatokban vesznek részt, beleértve az angiogenezist, a tumor növekedését és metasztázisát, a veleszületett és adaptív immunválaszt, valamint a krónikus gyulladáshoz kapcsolódó patológiákat, például az ateroszklerózis1. A vérlemezkék fontos szerepet játszanak az ateroszklerotikus lézió kialakulásának minden szakaszában: az iniciáció, a progresszió és a stabilitás2., Nevezetesen, ezek a sejtek döntő szerepet játszanak az atherothrombosisban, valamint a plakktörés vagy erózió által kiváltott akut kardiovaszkuláris eseményekben. A thrombocyta reaktivitás szabályozását az akut cardiovascularis események megelőzésének kulcsfontosságú célpontjának tekintik, és jelenleg a thrombocyta aktiváció, aggregáció vagy both2,3 gátlása révén érik el.,
a vérlemezkéket egy egyedülálló és rendkívül szokatlan eljárással állítják elő, amelyben a nagyon nagy (legfeljebb 50-60 µm átmérőjű) poliploid prekurzor sejt, a megakariocita, az istállók (vagy egy alternatív hipotézis szerint szétesik) vérlemezkék. Ez a folyamat elsősorban a csontvelőben fordul elő,ahol a megakariociták hosszú citoplazmatikus folyamatokat terjesztenek ki vaszkuláris szinuszokká4. Normális esetben a megakariociták a csontvelő sejtek nagyon alacsony százalékát teszik ki. A vérlemezkék iránti megnövekedett kereslet serkenti a megakariocita termelést a csontvelőben, ami fokozott vérlemezke-generációhoz vezet., A megakariocita termelés diszregulációjához vezető mutációk a vérlemezkék túltermeléséhez vezethetnek, mint az esszenciális thrombocytosisban, vagy súlyos thrombocytopenia olyan körülmények között, mint a veleszületett amegakariocitikus thrombocytopenia5. Mindkét állapot életveszélyes lehet: a thrombocytopenia halálhoz vezethet a vérzés fokozott kockázata miatt, a trombocitémia pedig halált okozhat a myocardialis infarktus és az okklúziós stroke fokozott kockázata miatt. Transzlációs potenciálja miatt a megakariocita termelés szabályozása nagyon aktív kutatási terület., A megakariocita termelést több növekedési faktor szabályozza, amelyek közül a C-MPL receptoron keresztül jelző trombopoetin a legismertebb, valószínűleg a legfontosabb.
míg a trombocitémia a trombózis kevésbé ismert kockázati tényezője, a lipoprotein és a koleszterin metabolizmus zavara az ateroszklerózissal összefüggő trombózis egyik fő kockázati tényezője. A koleszterin a sejtmembrán kulcsfontosságú összetevője, koncentrációja mély hatással van a jelző fehérje komplexek membránszerkezetére, következésképpen a sejtfunkcióra., Ennek megfelelően az emlőssejtek komplex visszacsatolási mechanizmusokat fejlesztettek ki a koleszterin megfelelő ellátásának biztosítása érdekében, de megakadályozzák annak túlzott felhalmozódását. Diszlipidémia és / vagy krónikus gyulladás esetén ezek a homeosztatikus mechanizmusok nem működnek olyan sejtekben, mint az ateroszklerotikus léziók makrofágjai. Ez makrofágok felhalmozódásához vezethet az artéria falában, valamint ateroszklerotikus lézió progressziójához, későbbi esetleges szakadáshoz vagy erózióhoz—ezáltal atherothrombosis kialakulásához., Érdekes módon azt is kimutatták, hogy a diszlipidémia növeli a halálos trombotikus események kockázatát azáltal, hogy több mechanizmuson keresztül növeli a vérlemezke reaktivitását2.
ebben a számban a Nature Medicine, Murphy et al.Az 6 most két látszólag különálló kutatási területet, a vérlemezke-termelést és a koleszterin-anyagcserét köti össze, és felfedi egy korábban ismeretlen mechanizmust, amellyel a megakariopoiesist szabályozzák., Ezek azt mutatják, hogy zavart koleszterin anyagcsere megakaryocyta prekurzor sejtek ahhoz vezethet, hogy a megerősített elterjedése, a terjeszkedés, a megakaryocyta medence thrombocythemia körülmények között, amikor a koncentráció alacsony sűrűségű lipoprotein (LDL, a fuvarozó, a “rossz” koleszterin) forgalomban jelentősen megnövekedett. Ez a trombózis fokozott kockázatát és az ateroszklerózis felgyorsult fejlődését eredményezi a betegség egérmodelljében.
Murphy et al.,Az 6 az elmúlt két évtized tanulmányain alapul, amelyek a reverz koleszterin transzport és a sejtkoleszterin efflux mechanizmusainak, így a sejtek koleszterin túlterhelésének, különösen a makrofágok mechanizmusainak egyértelműbb megértését eredményezték7. Ezek a vizsgálatok különösen a sejtes lipid-kereskedelem folyamataiban erősen konzervált sejt transzmembrán fehérjék, ATP-kötő kazetta (ABC) transzporterek családjának több tagját érintették8, 9., Például e család két fehérjéje, az ABCA1 és az ABCG1 felelős a makrofág koleszterin efflux nagy részéért olyan fehérje-akceptorokhoz, mint az apoA-i és az apoE vagy a nagy sűrűségű lipoprotein (HDL, a ” jó ” koleszterin hordozója). Az ABC transzporterek döntő szerepe a sejtek működésében és fiziológiájában nyilvánvaló a család tagjait kódoló gének mutációival kapcsolatos kórképekből.,
a család egy másik tagja, az ABCG4 elősegítheti a sejtkoleszterin efflux-ját HDL-re, de a közelmúltig senki sem bizonyította meggyőzően az ABCG4 biológiai szerepét. Murphy et al.Az 6 Most új betekintést nyújt az ABCG4 funkciójába, és ezek az eredmények egy újabb érdekes felfedezésből származnak. Fél évszázadon keresztül ismert volt, hogy erős klinikai kapcsolat áll fenn a magas vér leukocitaszám és a kardiovaszkuláris események negatív kimenetele között10., Bár ez a kapcsolat elméletileg azzal magyarázható, leukocytosis, hogy egyszerűen egy marker, a gyulladás, az állatokon végzett vizsgálatok arra utalnak, hogy a fehérvérsejtszám lehet által kiváltott dyslipidemia majd közvetlenül hozzájárulnak az érelmeszesedés, illetve trombózis. Néhány évvel ezelőtt Alan Tall és kollégái elkezdték feltárni a kapcsolatot a hiperkoleszterinémia, a celluláris koleszterin efflux és a leukocytosis között., Egy sor elegáns tanulmányban kimutatták,hogy az ABCA1 és ABCG1 expressziójának hiánya által okozott hiányos koleszterin efflux a csontmarrow11, 12 őssejtpopulációjának drámai kiterjedése miatt kifejezett leukocitózishoz vezet. Ezek a vizsgálatok arra a következtetésre jutottak, hogy a HDL és az ABC transzporterek hagyományos szerepe a koleszterin effluxban mechanikusan kapcsolódik a HDL ismert gyulladáscsökkentő és immunszuppresszív funkcióihoz.
Murphy et al.,6 most azt mutatják, hogy a hiba a koleszterin efflux által okozott ABCG4 hiány a csontvelőben vezet thrombocytosis, protrombotikus fenotípus és gyorsított atherosclerosis atherosclerosis atherosclerosis hajlamos hiperlipidémiás LDL receptor-hiányos egerek. Meglepő módon az ABCG4 nem volt jelen a vérlemezkékben és az ateroszklerotikus elváltozásokban. Ehelyett a szerzők azt találták, hogy az ABCG4 nagymértékben kifejeződött a csontvelő megakaryocita progenitorokban., ABCG4 hiányában ezek a sejtek hibás koleszterin efflux-HDL-t mutattak, megnövelték a thrombopoetin receptor (C-MPL) sejtfelszíni expresszióját, fokozták a proliferációt és megakarypoesist (ábra). 1). Mechanikusan a szerzők kimutatták, hogy ezek a hatások a koleszterin – érzékeny Src család kináz Lyn csökkent aktivitásával és a negatív visszacsatolási hurok megszakításával magyarázhatók, amely abcg4 hiányában elnyomja a c-MPL expresszióját. A klinikai érdeklődés, Murphy et al.,6 kimutatta, hogy a HDL-infúziók, csökkent vérlemezkeszám az LDL-receptor–hiányos egereket, egér modellben a myeloproliferative daganat egy ABCG4-függő divat, erősen arra utal, hogy a HDL-infúziók is kínál egy új megközelítés, hogy kontrolling thrombocytosis, valamint megakadályozza a trombotikus események kapcsolódó fokozott thrombocyta termelés.
ABCG4 a megakaryocita prekurzor sejtekben a koleszterin efflux közvetítésével szabályozza a sejtek proliferációját. Murphy et al.,6 most azt mutatják, hogy ABCG4 elősegíti a koleszterin efflux HDL megakariocita prekurzor sejtek (MPC-k), csökkenti a koleszterin koncentrációját a membránok és megakadályozza trombopoetin (TPO)–c-MPL jelző elősegítésével c-MPL lebomlás. ABCG4 hiányában a thrombopoetin expresszió és az MPC proliferáció fokozódik, ami megakariociták és vérlemezkék túltermeléséhez vezet. Ez viszont elősegíti az atherosclerosis és a gyorsított trombózis.
Ez a vizsgálat új megközelítést is javasolhat a thrombocyta okozta cardiovascularis események kezelésére., A jelenlegi stratégiák többnyire a vérlemezke-funkció közvetlen gátlásán alapulnak, és magukban foglalják a vérlemezke-ciklooxigenáz-1 inhibitort, a thrombocyta ADP receptor antagonistákat és a vérlemezke fibrinogén receptor integrin aiibß3 antagonistáit. Azonban továbbra is szükség van olyan alternatív megközelítésekre, amelyek inkább a vérlemezke-termelés és a fiziológia változásainak indukcióján alapulnak, amelyek fontos események a koszorúér elzáródásához2, 3. A Murphy et al munkája által javasolt megközelítés hátránya.,6 az, hogy rekombináns HDL vagy lipidmentes apoA-I intravénás infúzióját igényli, amely gyorsan átalakul a forgalomban lévő HDL-be. Azonban az új kísérleti orális gyógyszereket, amelyek stimulálják az apoA-I termelést vagy az apoA-I mimetikákat, már tesztelik az emberi vizsgálatokban, és leküzdhetik ezt a korlátozást. Egy másik érdekes lehetőség a tolimidon, egy orálisan biológiailag hozzáférhető alloszterikus Lyn kináz aktivátor hatásának felmérése a betegek thrombocytosisára., Mint ABCG4 van egy korlátozott minta a szövet kifejezés, ez is érdekes lehet megvizsgálni, hogy a fordított megközelítés, azaz a gátlása ABCG4 funkció által adott blokkoló antitestek, elősegítheti megakaryopoiesis növelni vérlemezkeszám a betegek thrombocytopenia, akiknél a kezelést a rekombináns humán thrombopoietin nem mutatott előnyt. Még nem látni kell, hogy ez a “jó koleszterin” kezelés alkalmazható – e az ateroszklerózis regresszióban játszott potenciális szerepén túl.